Prostaatcarcinoom - Eerstelijnsbehandeling mCRPC

Laatst beoordeeld: 15-09-2016

Uitgangsvraag

Wat is de aanbevolen eerstelijns behandeling bij patiënten met een gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom (mCRPC)?

Aanbeveling

Indien er sprake is van een progressief mCRPC bij een patiënt die ‘chemo-fit’ is, dan is docetaxel 75 mg/m2 plus prednison 5 mg bid iedere 3 weken maximaal 10 kuren een behandeloptie. Daarnaast dienen ook - voor behandeling van asymptomatisch of licht symptomatisch mCRPC -  abiraterone 1000 mg plus prednison 5 mg bid en enzalutamide 160 mg of - bij symptomatische skeletmetastasering zonder bekende viscerale metastasen - radium-223 (6 injecties gegeven met intervallen van 4 weken) overwogen te worden. De patiënt dient in een MDO te worden besproken. De beste timing van het starten van de therapie dient met patiënt besproken te worden. Datzelfde geldt voor de uiteindelijke keuze van de therapie.

Bij patiënten met een progressief mCRPC die niet ‘chemo-fit’ zijn of om andere redenen niet aan chemotherapie toekomen, zijn alleen abiraterone 1000 mg plus prednison 5 mg bid en enzalutamide 160 mg of (indien geen viscerale metastasen) radium-223 (6 injecties gegeven met intervallen van 4 weken) een behandeloptie, afhankelijk van de symptomatologie en beeldvorming. De patiënt dient in een MDO te worden besproken. De beste timing van het starten van de therapie dient met patiënt besproken te worden. Datzelfde geldt voor de uiteindelijke keuze van de therapie.

Bij patiënten met een biochemische progressie zonder symptomen onder hormonale therapie kan een klassieke androgeen receptor blokker worden toegevoegd onder nauwgezette controle.

Overwegingen

Indien er sprake is van een biochemische progressie onder hormonale therapie, dan dient aangetoond te worden of er sprake is van een CRPC naar de geldende criteria. Een belangrijk discussiepunt is de beste timing voor de start van een volgende palliatieve behandeling en de keuze van de meest aangewezen therapie. Bespreking binnen het multidisciplinaire team is nu een vereiste. Een behandeling met een klassieke androgeen receptor blokker zoals bicalutamide heeft een geringe overlevingswinst aangetoond, en kan een biochemische respons geven. Het is dan wel noodzakelijk om patiënt nauwgezet te controleren, aangezien een tweedelijnstherapie met andere middelen die  een algehele overlevingswinst hebben getoond op het juiste moment gestart dient te worden.

Bij patiënten met een  mCRPC kan er feitelijk voor drie verschillende behandelingsmethoden (vijf verschillende geregistreerde middelen) gekozen worden, namelijk een behandeling met chemotherapie (docetaxel), een behandeling met hormonale middelen (abiraterone, enzalutamide, klassieke androgeen receptor blokker), of een behandeling met radionucliden (radium-223). Al deze behandelingen worden vergoed, zijn beschikbaar en er is een wisselende hoeveelheid ervaring mee.
Bij patiënten met een symptomatisch mCRPC is er geen plaats voor behandeling met een klassieke androgeen receptor blokker. Abiraterone en enzalutamide zijn geregistreerd voor behandeling van patiënten met een asymptomatisch of licht symptomatisch mCRPC. Er zijn geen gegevens wat de optimale keuze is. Ook radium-223 kan gegeven worden in eerstelijns behandeling, aangezien latere behandeling met chemotherapie nog steeds mogelijk is, omdat invloed op beenmergfunctie minimaal is.
Verschillen in bijwerkingen, geneesmiddeleninteracties en comorbiditeiten kunnen een rol spelen bij de keuze tussen de vijf middelen. Het lijkt voor de hand te liggen bij een fitte patiënt en een agressief beloop bij uitgebreide ziekte primair te kiezen voor chemotherapie. Daarbij moet meegewogen worden dat het niet zeker is of in een latere fase van het ziekte beloop patiënten nog fit genoeg zijn voor chemotherapie.
De voorkeur van de patiënt moet bij het vaststellen van het behandelbeleid zeker gewicht in de schaal leggen. Het is vaak behulpzaam om met een patiënt niet alleen de verschillende behandelingsmethoden te bespreken, maar ook uit te leggen dat de beste resultaten bereikt worden als een patiënt uiteindelijk met middelen uit alle drie deze methoden behandeld wordt. Een eerste keuze voor een methode sluit latere behandeling met andere middelen niet uit en er zijn ook geen harde aanwijzingen dat een eerste keuze automatisch latere keuzen onmogelijk maakt.
Op dit moment worden ook veel patiënten al heel vroeg in  hun ziekteproces met chemotherapie behandeld, direct na het starten van een primaire hormonale behandeling (volgens de gegevens van de CHAARTED en Stampede studies). Er zijn geen gegevens over de optimale behandelkeuze indien er in deze situatie progressie optreedt, tijdens of na chemotherapie. Het lijkt het beste deze vragen bij een langdurig therapievrij interval te benaderen alsof er een eerstelijns keuze gemaakt moet worden, terwijl er bij progressie onder therapie of een heel kort therapievrij interval een “tweedelijns keuze” gemaakt moet worden.

Inleiding

Patiëntengroep: Chemotherapie-naïeve patiënten met mCRPC
Intervention:      Pre-chemotherapie (abiraterone of enzalutamide, klassieke androgeen receptor

                           blocker, radium-223)
Comparison:       Placebo of prednison
Outcome:            Progressie-vrije overleving, totale overleving, kwaliteit van leven, toxiciteit

Conclusies

Behandeling pre-chemotherapie


Abiraterone en prednison versus placebo en prednison

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat abiraterone plus prednison leidt tot een betere progressie-vrije overleving dan een placebo plus prednison behandeling bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC.
COU-AA-302 studie, Morris 2015(8)

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat abiraterone plus prednison leidt tot een betere totale overleving dan een placebo plus prednison behandeling bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC.

COU-AA-302 studie, Ryan 2015(15)

 

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat er geen verschil is in kwaliteit van leven tussen een abiraterone plus prednison of placebo plus prednison behandeling bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC.
COU-AA-302 studie, Basch 2013(3)

 

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat abiraterone plus prednison leidt tot hogere toxiciteit dan een prednison behandeling bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC.
COU-AA-302 studie, Ryan 2015(15)

Enzalutamide versus placebo
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC enzalutamide leidt tot langere progressie-vrije overleving dan placebo.
Beer 2014(4)

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC enzalutamide leidt tot langere totale overleving dan placebo.
Beer 2014(4)

Er is bewijs van  hoge kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC enzalutamide leidt tot een betere kwaliteit van leven dan placebo.
Loriot 2015(7)

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC enzalutamide leidt tot meer toxiciteit dan placebo.
Beer 2014(4)

Klassieke androgeen receptor blokker (bicalutamide) versus placebo
Er is bewijs van matige kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC bicalutamide leidt tot een langere algehele overleving dan placebo.
Akaza 2009(1)

Er is bewijs van lage kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC er geen verschil is in kwaliteit van leven gemeten als verschil tussen 24 weken en baseline tussen bicalutamide en placebo.
Arai 2008(2)

223Radium- versus placebo
Er is bewijs van matige tot hoge kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC de totale overleving langer is in 223radium groep dan bij placebo.
Hoskin 2014(6), Nilsson 2007(10)

Er is bewijs van lage tot matige kwaliteit dat bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC de toxiciteit niet statistisch significant verschillend is tussen  223radium behandeling  en placebo.
Hoskin 2014(6), Nilsson 2007(10)

Behandeling chemotherapie (niet-hormonale systemische therapie)

Het is aangetoond dat indien er sprake is van een progressief mCRPC met een behandelindicatie docetaxel 75 mg/m2 plus prednison 5 mg bid iedere 3 weken leidt tot een overlevingswinst en toegenomen kwaliteit van leven. Het beste moment om deze therapie te starten moet met patiënt besproken worden.
Niveau 1: Tannock 2004(19), Petrylak 2004(18), Berthold 2008(5)

 

 

 

Samenvatting literatuur

Behandeling pre-chemotherapie

RCTs
De search identificeerde 5 studies waarvan de resultaten gepubliceerd zijn in 15 artikelen [Akara 2009(1), Arai 2008(2), Basch 2013(3), Beer 2014(4), Hoskin 2014(6), Loriot 2015(7), Morris 2015(8), Nilsson 2013(9), Nilsson 2007(10), Nome 2015(11), Parker 2013(12), Rathkopf 2014(13), Ryan 2013(14), Ryan 2015(15), Sartor 2014(15)].

De COU-AA-302 studie (met vijf artikelen) includeerde 1088 patiënten en vergeleek abiraterone plus prednison versus prednison bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC [Basch 2013(3), Morris 2015(8), Rathkopf 2014(13), Ryan 2013(14), Ryan 2015(15)]. De PREVAIL trial (met twee artikelen) met 1717 patiënten vergeleek enzalutamide met placebo [Beer 2014(4), Loriot 2015(7)]. De derde RCT, de ALSYMPCA trial (met vier artikelen) heeft radium-223 en placebo vergeleken bij zowel chemotherapie-naïeve patiënten (n=395) met mCRPC en na de chemotherapie [Hoskin 2014(6), Nome 2015(11), Parker 2013(12), Sartor 2014(16)]. Alleen de resultaten voor totale overleving en toxiciteit zijn gesplitst voor deze 3 groepen. Ook de studie van Nilsson vergeleek radium-223 versus placebo bij chemotherapie-naïeve patiënten met een mCRPC (n=64) [Nilsson 2013(9), Nilsson 2007(10)]. In de vijfde studie [Akaza 2009(1), Arai 2008(2)] werd bicalutamide en placebo met gosereline en leuprorelin vergeleken (n=205).

 

Kwaliteit van bewijs

In de COU-AA-302, PREVAIL en ALSYMPCA zijn geen aspecten gevonden die risico op bias hebben .

Bij de studie van Akaza et al waren de methodes voor “allocation concealment”, blindering en randomisatie niet beschreven, wat kan leiden tot bias [Akaza 2009(1), Arai 2008(2)]. In de studie van Nilsson waren de patiënten vanaf 12 maanden niet meer geblindeerd wat een risico op bias kan zijn [Nilsson 2013(9), Nilsson 2007(10)].

A.    Abiraterone en prednison versus placebo en prednison
Gewenste effecten
Effect op progressie-vrije overleving

De COU-AA-302 heeft een mediane radiografische progressie-vrije overleving gerapporteerd van 16.5 maanden voor de abiraterone en 8.3 maanden voor de prednison groep met een HR: 0.52 (95%BI: 0.45-0.61) [Morris 2015(8)].

Effect op totale overleving
De COU-AA-302 studie rapporteerde een statistisch significant verschil in mediane totale overleving tussen de groepen met en zonder abiraterone, namelijk 34.7 maanden (95%BI: 32.7-36.8) en 30.3 maanden (95%BI: 28.7-33.3) met een HR: 0.81 (95%BI: 0.70-0.93) [Ryan 2015(15)].

Effect op kwaliteit van leven
De COU-AA-302 rapporteerde een lager percentage personen  met deterioration na 1 jaar (gemeten met FACT-P (Functional Asssement of Cancer therapy-Prostate)) in de abiraterone groep (64,8%) dan in de prednison groep (79.5%) (p<0.001) [Basch 2013(3)].

Ongewenste effecten
Effect op toxiciteit
In de COU-AA-302 studie zijn er bij 542 patiënten in de abiraterone groep 290 (54%) bijwerkingen graad 3 of 4 gerapporteerd en in de prednison groep was dit 236 bij 540 personen (44%) [Ryan 2015(15)].

B.    Enzalutamide versus placebo 
Gewenste effecten
Effect op progressie-vrije overleving
In de PREVAIL studie was de radiografische progressie-vrije overleving na 12 maanden in de enzalutamide groep 65% en voor de placebo groep was het 14% met een HR van 0.19 (95%BI: 0.15-0.23) [Beer 2014(4)].

Effect op totale overleving
De PREVAIL studie vond een statistisch significant verschil in totale overleving ten voordele van enzalutamide (HR: 0.71 (95%BI: 0.60-0.84) [Beer 2014(4)].

Effect op kwaliteit van leven
De PREVAIL studie vond een statistisch significant verschil in verbetering van kwaliteit van leven gemeten met FACT-P en EQ-5D ten voordele van enzalutamide [Loriot 2015(7)].

Ongewenste effecten
Effect op toxiciteit
In de PREVAIL studie hebben 43% van de patiënten in de enzalutamide groep bijwerkingen van graad 3 of 4 gerapporteerd, en in de placebo 37% met een RR van 1.16 (95%BI 1.03-1.30) [Beer 2014(4)]. De behandelduur en dus de adverse event rapportagetijd voor patiënten in de enzalutamide groep was meer dan drie keer zo lang dan die van de patiënten in de placebo groep.

C.    Klassieke androgeen receptor blokker (bicalutamide) versus placebo 

Gewenste effecten
Effect op progressie-vrije overleving
Er zijn geen studies gevonden die het effect op progressie-vrije overleving hebben onderzocht van bicalutamide vs placebo.

Effect op totale overleving
Akaza et al rapporteerden dat  in de bicalutamide groep 75.3% en in de placebo groep 63.4% van de patiënten nog in leven was na 5 jaar. Dit resulteert in een HR: 0.78 (95%BI: 0.60–0.99) [Akaza 2009(1)].  

Effect op kwaliteit van leven
Akaza et al rapporteerden het verschil tussen baseline en follow-up wat betreft de FACT-P totale score. Dit verschil was niet statistisch significant verschillend tussen de bicalutamide en placebo groep [Arai 2009(2)].

Ongewenste effecten
Effect op toxiciteit
Er zijn geen studies gevonden die het effect op toxiciteit hebben onderzocht van bicalutamide vs placebo.

D.    223Radium- versus placebo
Gewenste effecten
Effect op progressie-vrije overleving
Er zijn geen studies gevonden die het effect op progressie-vrije overleving hebben onderzocht van 223radium vs placebo.

Effect op totale overleving
Twee studies rapporteerden over de totale overleving, namelijk de ALSYMPCA studie en de studie van Nilsson et al [2007(10), 2013(9)]. Het is echter niet mogelijk om deze te poolen, omdat in de studie van Nilsson et al. geen standaarddeviatie of 95%BI werden gerapporteerd. De ALSYMPCA studie rapporteert een statistisch significant verschil in totale overleving tussen de 223radium groep en placebo arm (HR 0.69 (95%BI 0.52-0.92) [Hoskin 2014(6)]. 
De studie van Nilsson et al heeft een overleving na 24 maanden van 30% (10/33) in de 223radium groep en 13% (4/31) in de placebo groep (HR 0,48 (95% BI 0,26-0,88) [Nilsson 2013(9)].

Effect op kwaliteit van leven
Er zijn geen studies gevonden die het effect op kwaliteit van leven van 223radium vs placebo hebben onderzocht.

Ongewenste effecten
Effect op toxiciteit
In de ALSYMPCA studie rapporteerde 38.3%  van de patiënten in de 223radium groep een bewerking graad 3 of 4 en in de placebo groep was dat 36,9% [Hoskin 2014(6)]. In de studie van Nilsson et al werden bij 8 patiënten in de 223radium groep (8/33 (24.2%) ) en bij 14 van 31 (45.2%)  patiënten in de placebo groep serieuze bijwerkingen genoteerd [Nilsson 2007(10)].

Behandeling chemotherapie (niet-hormonale systemische therapie)
Er zijn verschillende chemotherapeutische opties beschikbaar voor patiënten met mCRPC.

In 2004 bleek uit studies met docetaxel, al dan niet in combinatie met prednison of estramustine een gunstig effect op de overleving. In de studie beschreven door Tannock et al [Tannock 2004(19)] werden 1006 mannen met mCRPC gerandomiseerd tussen behandeling met docetaxel in een wekelijks schema met 30 mg/m2, dan wel een driewekelijks schema met 75 mg/m2, of mitoxantrone, alle studie-armen in combinatie met prednison 5 mg bid per os. De overlevingswinst van docetaxel elke 3 weken bedroeg 2.9 maanden (19.2 versus 16.3) ten opzichte van mitoxantrone/prednison [Berthold 2008(5)] en vertaalde zich naar een risico-reductie in de kans op overlijden van 24% (p=0.009). Wanneer de overleving in beide docetaxel armen werd vergeleken met mitoxantrone dan kwamen de docetaxel armen er beter uit (risico-reductie 17%, p=0.03). De wekelijkse docetaxel arm vertoonde weliswaar een trend naar betere overleving maar deze was niet significant (risico-reductie 9%, p=0.3). Het driewekelijks schema docetaxel werd over het geheel goed verdragen met slechts 2.7% febriele neutropenie en <5% graad 3-4 niet-hematologische toxiciteit. De pijnrespons, gemeten door middel van een individuele pijnscore en analgeticagebruik, en PSA-respons waren significant hoger bij behandeling met docetaxel elke drie weken (respectievelijk 35% versus 22%, p=0.01 en 45% versus 32%, p=0.0005) ten opzichte van mitoxantrone. Belangrijk was tevens dat de kwaliteit van leven, gemeten middels de FACT-P score, significant vaker verbeterde bij de patiënten die met docetaxel werden behandeld.
In de studie van Petrylak et al [Petrylak 2004(18)] werd docetaxel (60 mg/m2) in combinatie met estramustine (280 mg tid, dag 1-5) vergeleken met mitoxantrone/prednison, in 770 mannen met mCRPC. Ook in deze studie was de mediane overleving in de met docetaxel behandelde groep significant 2 maanden langer (18 versus 16 maanden), hetgeen zich vertaalde naar een risico-reductie op overlijden van 20% (p=0.01). Daartegenover stond dat meer ernstige bijwerkingen werden gezien in de docetaxel/estramustine behandelde patiënten: graad 3-4 cardiovasculair en diepe veneuze trombose 15 versus 7% (ondanks gebruik van coumarine) en graad 3-4 gastro-intestinale bijwerkingen 20 versus 5%.

Timing van chemotherapie in mCRPC
De timing van start van de chemotherapie bij patiënten met een mCRPC kan variëren. Het is te adviseren om start te overwegen op het moment dat er sprake is van symptomatische ziekte. Met het driewekelijkse schema is in Nederland de meeste ervaring. Bij a-symptomatische mCRPC patiënten is timing minder duidelijk en moet start van chemotherapie individueel worden besproken.
Er zijn verschillende ongunstige prognostische factoren beschreven zoals een PSA spiegel >114 ng/mL, PSAdt <55 dagen of de aanwezigheid van viscerale metastasen.

In het geval van patiënten die een niet-gemetastaseerde CRPC ziekte hebben, zonder prognostische ongunstige factoren, is er geen indicatie voor chemotherapie of systemische therapie buiten studie verband.

Referenties

  1. 1 - Akaza H, Hinotsu S, Usami M, Arai Y, Kanetake H, Naito S, et al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind, randomized study for survival. Cancer 2009; 115: 3437-45. [link]
  2. 2 - Arai Y, Akaza H, Deguchi T, Fujisawa M, Hayashi M, Hirao Y, et al. Evaluation of quality of life in patients with previously untreated advanced prostate cancer receiving maximum androgen blockade therapy or LHRHa monotherapy: a multicenter, randomized, double-blind, comparative study. Journal of cancer research and clinical oncology. 2008; 134: 1385-96. [link]
  3. 3 - Basch E, Autio K, Ryan CJ, Mulders P, Shore N, Kheoh T, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus prednisone alone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer: Patient-reported outcome results of a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2013; 14: 1193-99. [link]
  4. 4 - Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. The New England journal of medicine 2014:424-33.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+New+England+journal+of+medicine+2014%3A424-33
  5. 5 - Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival of the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242-245. [link]
  6. 6 - Hoskin P, Sartor O, O'Sullivan JM, Johannessen DC, Helle SI, Logue J, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: A prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. The Lancet Oncology. 2014; 15: 1397-406. [link]
  7. 7 - Loriot Y, Miller K, Sternberg CN, Fizazi K, De Bono JS, Chowdhury S, et al. Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2015; 16: 509-21. [link]
  8. 8 - Morris MJ, Molina A, Small EJ, De Bono JS, Logothetis CJ, Fizazi K, et al. Radiographic progression-free survival as a response biomarker in metastatic castration-resistant prostate cancer: COU-AA-302 results. Journal of Clinical Oncology. 2015; 33: 1356-63. [link]
  9. 9 - Nilsson S, Franzen L, Parker C, Tyrrell C, Blom R, Tennvall J, et al. Two-year survival follow-up of the randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of radium-223 chloride in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases. Clinical genitourinary cancer. 2013; 11: 20-26. [link]
  10. 10 - Nilsson S, Franzen L, Parker C, Tyrrell C, Blom R, Tennvall J, et al. Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study. The Lancet Oncology. 2007; 8: 587-94. [link]
  11. 11 - Nome R, Hernes E, Bogsrud TV, Bjoro T, Fossa SD. Changes in prostate-specific antigen, markers of bone metabolism and bone scans after treatment with radium-223. Scandinavian journal of urology. 2015; 49: 211-7. [link]
  12. 12 - Parker C, Nilsson DHS, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, Chodacki A, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine. 2013; 369: 213-23. [link]
  13. 13 - Rathkopf DE, Smith MR, Bono JS, Logothetis CJ, Shore ND, Souza P, et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). European urology 2014:815-25.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=European+urology+2014%3A815-25.
  14. 14 - Ryan CJ, Smith MR, Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, Souza P, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. The New England journal of medicine 2013:138-48.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+New+England+journal+of+medicine+2013%3A138-48
  15. 15 - Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, Saad F, Mulders PF, Sternberg CN, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet Oncology 2015:152-60.#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+Lancet+Oncology+2015%3A152-60
  16. 16 - Sartor O, Coleman R, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, et al. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases: Results from a phase 3, double-blind, randomised trial. The Lancet Oncology. 2014; 15: 738-46. [link]
  17. 17 - Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival of the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242-245. [link]
  18. 18 - Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20. [link]
  19. 19 - Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12. [link]

Evidence tabellen

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 15-09-2016

Laatst geautoriseerd : 15-09-2016

De ontwikkelingen op het gebied diagnostiek, behandeling en begeleiding van (mannen met) prostaatcarcinoom volgen elkaar in steeds sneller tempo op. Het schrijven van een (concept) richtlijn is nog niet klaar, of er verschijnen alweer nieuwe mogelijk relevante artikelen. Een deel van de tijdens de consultatiefase ontvangen commentaren op de concept richtlijn bevestigen dit beeld opnieuw. Het slechts eenmaal per vier of vijf jaar (volledig) reviseren van een richtlijn past hier niet meer bij. Snellere tussentijdse ‘modulaire’ revisies van specifieke onderdelen van een richtlijn hebben de toekomst.

 

De kerngroep richtlijn prostaatcarcinoom (bestaande uit aantal leden van de richtlijnwerkgroep en de procesbegeleider van IKNL) wil daarom ook na autorisatie van de richtlijn intact blijven. Deze kerngroep vergadert tenminste eenmaal per jaar (zo nodig vaker) om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van (onderdelen van) de richtlijn gewenst is. Als dat aan de orde is, zal de kerngroep de meest bij het desbetreffende onderwerp betrokken vereniging(en) verzoeken de revisie te financieren, bijvoorbeeld door middel van een hierop gericht beroep op SKMS gelden. 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)


Organisatie
Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)

 

Betrokken verenigingen

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)

ProstaatKankerStichting

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

Autoriserende verenigingen (autorisatie in aanvraag)

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

 

De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud

ProstaatKankerStichting.nl en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties stemmen in met de inhoud van de richtlijn met uitzondering van de conclusies in het hoofdstuk Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC).

 

Financiering

De revisie van de richtlijn vond plaats op basis van een door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) aan de NVU toegekende subsidie.

 

Houderschap

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

 

Juridische betekenis

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden.

De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Deze richtlijn bevat aanbevelingen gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg en kwaliteit van leven voor mannen met (verdenking op) prostaatcarcinoom. Ongeveer 1 op de 9 mannen in Nederland krijgt ooit in zijn leven de diagnose prostaatcarcinoom. Dit zijn meer dan 10.000 patiënten per jaar en dit aantal neemt naar verwachting toe tot meer dan 17.000 patiënten in 2020. Bijna de helft (48%) van alle patiënten is 70 jaar of ouder.

 

De aanbevelingen betreffen zowel diagnostiek (inclusief lokaal recidief), behandeling als begeleiding. Het onderwerp behandeling is opgesplitst in modules met betrekking tot de stadia T1-2 Nx-0 Mx-0, T3-4 Nx-1 M0, M1a-c, castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC), lokaal recidief.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van mannen met (verdenking op) prostaatcarcinoom, zoals urologen, radiologen, nucleair geneeskundigen, pathologen, radiotherapeuten, internist-oncologen, oncologieverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, huisartsen, maatschappelijk werkers en psychologen.

 

Deze richtlijn is primair geschreven voor bovenstaande (groepen) professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals onder het kopje ‘Inbreng patiëntenperspectief’  beschreven, is het patiëntenperspectief uiteraard wel meegenomen bij de revisie van deze richtlijn.

 

KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntenbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntenbrochure herzien wordt.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of namens patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is zo veel mogelijk rekening gehouden met landelijke spreiding en inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen.

 

Leden werkgroep richtlijn 2013:

 

Kernteam

  • Prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter
  • Prof. dr. R.J.A. van Moorselaar, uroloog, VU Medisch Centrum Amsterdam
  • Prof. dr. M. van Vulpen, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

 

Overige leden

  • Prof. dr. J.O. Barentsz, radioloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen
  • Drs. J.L.L.M. Coenen, medisch oncoloog, Isala klinieken, Zwolle
  • Prof. dr. J.A. Gietema, medisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum, Groningen
  • Mw. dr. C.A. Hulsbergen-van de Kaa, patholoog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud,
  • Nijmegen
  • Dr. L. Incrocci, radiotherapeut, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
  • Dr. I.J. de Jong, uroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • C. Laarakker, ProstaatKankerStichting
  • Mw. dr. I. van Oort, uroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen
  • Prof. dr. R.C.M. Pelger, uroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Mw. dr. E. Rociu, radioloog, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam
  • Mw. C. Tillier, verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
  • J. Vierdag, ProstaatKankerStichting
  • Drs. R. Vink, patholoog, Stichting Laboratorium voor Pathologie, Enschede
  • Dr. W.V. Vogel, nucleair geneeskundige, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam

 

Naast bovenstaande leden maakte dr. E. van Lin (radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen) in eerste instantie ook deel uit van de werkgroep.

 

Behalve bovenstaande leden van de werkgroep heeft ook een aantal niet leden (op onderdelen) een belangrijke bijdrage geleverd aan de totstandkoming van deze richtlijn. De werkgroep dankt in het bijzonder:

Prof. dr. C.H. Bangma en dr. M.J. Roobol (afdeling urologie Erasmus MC Rotterdam) voor hun bijdrage aan het hoofdstuk over screening en vroeg-detectie; Radiotherapeuten dr. J.L. Noteboom (UMC Utrecht), dr. F.J. Pos (NKI-AvL) en drs. H.A.M. Vanhauten (UMC Groningen) voor hun bijdragen aan de paragrafen over radiotherapie, Arts-onderzoeker/promovendus drs. M. de Rooij (afdeling radiologie UMC St. Radboud Nijmegen) voor zijn bijdrage aan de paragraaf over beeldvorming, onderdeel MRI.

 

Het literatuuronderzoek en het opstellen van de concept conclusies voor het evidence based gedeelte van de revisie werd uitgevoerd door dr. J. Vlayen (Medical Evaluation & Technology Assessment, ME-TA, België), mw. drs. Y. Smit (onafhankelijk epidemiologisch onderzoeker) en mw. drs. D. Stemkens (IKNL). Medewerkers van het IKNL waren verantwoordelijk voor de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning.

 

Ondersteuning

  • Drs. J. de Groot, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland
  • Drs. T. van Vegchel, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland
  • Mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse, Integraal Kankercentrum Nederland

 

Onderzoekers patiëntenparticipatie

  • T. Brouwer, onderzoeker/GZ psycholoog, Brouwer Bruggenbouwer in de zorg (tot oktober 2012)
  • T. de Lange MSc, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (vanaf oktober 2012)
  • J. van de Meijden, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (vanaf oktober 2012)
  • C.A.C.M. Pittens MSc, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (tot oktober 2012)

 

Revisie 2016

Werkgroepleden
Prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter

Drs. J.L.L.M. Coenen, medisch oncoloog, Isala klinieken, Zwolle

Prof. dr. J.A. Gietema, medisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum, Groningen

Prof. dr. R.J.A. van Moorselaar, uroloog, VU Medisch Centrum Amsterdam
Dr. W.V. Vogel, nucleair geneeskundige, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam


Ondersteuning
Drs. J. de Groot, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland

Mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse, Integraal Kankercentrum Nederland

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben een belangenverklaring ingevuld en daarbij aangegeven onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Twee vertegenwoordigers van de ProstaatKankerStichting maakten deel uit van de richtlijnwerkgroep en leverden een actieve bijdrage aan met name de inventarisatie van knelpunten (beginfase) en het becommentariëren van concept teksten (eindfase). Een van beide vertegenwoordigers was actief betrokken bij het schrijven van concept teksten voor het hoofdstuk informatie en nazorg.

 

Onderzoekers van het Athena Instituut (Vrije Universiteit Amsterdam) bezochten de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep in het kader van een project gericht op het optimaliseren van patiëntenparticipatie in richtlijnwerkgroepen.

Implementatie

Het bevorderen van het gebruik van de richtlijn begint met een brede verspreiding van de richtlijn. Er wordt een mailing verstuurd naar de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van IKNL. Ook is de richtlijn gepubliceerd op www.richtlijnendatabase.nl. Tevens is er een artikel of manuscript ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen is er een samenvattingskaart van de richtlijn gemaakt. Daarnaast beschikt IKNL over een toolbox ter ondersteuning van de IKNL adviseurs netwerken c.q. professionals in het veld voor de implementatie van de richtlijn. De toolbox bevat:

Een overzicht van de aanbevelingen. De kernboodschappen (belangrijkste inhoudelijke boodschappen). Een basis PowerPoint presentatie voor IKNL adviseurs netwerken en werkgroepleden van deze richtlijn. Een implementatieplan voor deze richtlijn (incl. indicatoren voor evaluatie van deze richtlijn). Dit plan bevat voor de belangrijkste aanbevelingen uit de richtlijn een overzicht van belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie. Op basis hiervan beschrijft het plan de belangrijkste doelgroepen en (adviezen voor) concrete acties om implementatie te bevorderen. Een training aan de IKNL adviseurs netwerken.

 

Evaluatie

Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn zijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld.  Met gegevens uit de NKR en eventuele andere bronnen (NVU registratie, het door KWF gesubsidieerde IKNL/UMC St. Radboud onderzoek naar de kwaliteit van prostaatkankerzorg in Nederland dat eind 2013 start) worden deze indicatoren geregistreerd. Hiermee wordt vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De resultaten van de evaluatie kunnen aanknopingspunten vormen voor de volgende revisie van de richtlijn en/of voor tussentijdse aanpassing van het implementatieplan.

Werkwijze

Werkwijze werkgroep 2013
Gebaseerd op de uitkomsten van een knelpunteninventarisatie in het veld, formuleerde de werkgroep een aantal uitgangsvragen voor evidence based revisie. Voor de desbetreffende onderdelen zorgde een externe methodoloog/onderzoeker (in overleg met een aantal direct betrokken werkgroepleden) voor de systematische literatuursearch, selectie, beoordeling en beschrijving van relevante literatuur en de daaruit voortvloeiende conclusies. De werkgroep formuleerde vervolgens de bijbehorende overige overwegingen en aanbevelingen.
De op bovenstaande wijze evidence based uitgewerkte onderdelen van deze richtlijn zijn:

  • In hoofdstuk Diagnostiek, Beeldvormend onderzoek, de onderdelen PET-CT (met name plaats PET-CT bij het bepalen van de initiële pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom) en MRI. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012.
  • In hoofdstuk Behandeling T1-2 Nx0 M0, paragraaf 1e jaar na behandeling. De literatuursearch is uitgevoerd in september 2012.
  • In hoofdstuk Behandeling T3-4 Nx1 M0, paragrafen Radicale prostatectomie en De rol van radiotherapie bij pN+M0 prostaatcarcinoom. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012.
  • In hoofdstuk Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom, paragraaf Bisfosfonaten. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012.
  • In hoofdstuk Nazorg en nacontrole, paragraaf Verpleegkundige zorg en nazorg bij hormonale therapie. De literatuursearch is uitgevoerd in september 2012.

 

Van deze evidence based uitgewerkte onderdelen is de paragraaf over bisfosfonaten uitgewerkt op basis van GRADE, de overige onderdelen op basis van de EBRO systematiek.
Voor de overige (niet evidence based uitgewerkte) onderdelen vond een "consensus-based" revisie plaats, waarbij werkgroepleden zelf de literatuursearch uitvoerden, zorgden voor selectie, beoordeling en beschrijving van literatuur. Voor bepaalde onderdelen, bijvoorbeeld het nieuwe hoofdstuk ‘Screening en vroeg-detectie', werd daarbij een beroep gedaan op specifieke expertise van niet-werkgroepleden.
Eind mei 2013 nodigde de werkgroep diverse betrokkenen uit het veld uit om vóór medio augustus commentaar te geven op de concept versie van de richtlijn. Circa veertig respondenten (zowel individuen als groepen) maakten van deze mogelijkheid gebruik.

 

Verantwoording

Het Integraal Kankercentrum Nederland bevordert  dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod.

Het Integraal Kankercentrum Nederland is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg. 

 

Het Integraal Kankercentrum Nederland  werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert het Integraal Kankercentrum Nederland ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.

Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

Onderwerp en doelbetreft het doel van de richtlijn, de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.

Betrokkenheid van belanghebbendenricht zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.

Methodologiehangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.

Helderheid en presentatiegaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.

Toepassinghoudt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.

Onafhankelijkheid van de opstellersbetreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

 

Update: Modulaire revisie 2016
Al tijdens de consultatiefase van de vorige revisie benoemden urologen, medisch oncologen en nucleair geneeskundigen dat ontwikkelingen rondom (gemetastaseerd) castratie-resistent prostaatcarcinoom (mCRPC) elkaar dermate snel opvolgden, dat een nieuwe daaraan gewijde modulaire revisie slechts een kwestie van tijd was. Een daartoe door de betrokken verenigingen (NVU, NIV/NVMO, NVNG) opnieuw gemandateerde subgroep van de voormalige plenaire werkgroep ging dan ook in 2015 aan de slag om belangrijke nieuwe daaraan gewijde publicaties te verwerken.
De uitkomsten van deze werkzaamheden (concept versies van de gereviseerde modules) werden februari 2016 aangeboden aan het veld voor commentaar (consultatiefase). Na verwerking van de ontvangen reacties startte mei 2016 de autorisatiefase (goedkeuring door betrokken verenigingen).
De belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de vorige versie van de richtlijn betreffen:

  • Toevoeging van een submodule Gecombineerde hormonale- en chemotherapie aan de module Behandeling gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In deze submodule zijn de lang verwachte uitkomsten van de CHAARTED en STAMPEDE studies verwerkt.
  • Aanpassing van de definitie van castratie-resistent prostaatcarcinoom (module Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom), gebaseerd op de definitie van de Europese (EAU) richtlijn.
  • De eerdere submodule Chemotherapie en nieuwe hormonale therapieën (module Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom) is omgebouwd naar de submodule Behandeling na androgeen deprivatie therapie. De volgorde van bespreking van de verschillende behandelopties die onder deze noemer vallen is gewijzigd; er wordt nu uitdrukkelijk onderscheid gemaakt tussen pre- en postchemotherapie. Het onderdeel eerstelijnsbehandeling (met name behandeling pre-chemotherapie) is nagenoeg geheel vernieuwd, waarbij naast behandeling met hormonale middelen nu ook behandeling met radionucliden (radium- 223) als optie aan bod komt. Ook het onderdeel tweedelijnsbehandeling is vernieuwd; ook hier is radium-223 als behandeloptie toegevoegd.
  • De eerdere submodule Palliatieve therapeutische opties (module Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom) is omgebouwd naar de submodule Best supportive care. Beide onderdelen daarvan (radionucliden, radiotherapie) zijn vernieuwd, hetgeen overigens wat betreft de aanbevelingen tot slechts enkele redactionele aanpassingen leidde. Zie voor verdere toelichting ook de inleidingen aan het begin van de desbetreffende (sub)modules.