Uitgangsvraag

Wat is de rol van klinisch neurologisch onderzoek bij de prognosebepaling van patiënten met een postanoxisch coma?

Aanbeveling

Beoordeel voorafgaand aan het klinisch neurologisch onderzoek of er sprake kan zijn van verstorende factoren bijvoorbeeld (rest)sedatie. Stel in dat geval het klinisch neurologisch onderzoek uit totdat alle factoren die de beoordeling beïnvloeden zijn verdwenen.

 

Maak geen gebruik van de motorische score van de GCS ter bepaling van de prognose van patiënten met een postanoxisch coma.

De motorische score van de GCS is onvoldoende betrouwbaar om een prognose vast te stellen, maar kan wel dienen om patiënten bij wie aanvullend onderzoek geïndiceerd is te identificeren.

 

Gebruik de pupilreacties ter bepaling van de prognose van patiënten met een postanoxisch coma.

Wijde pupillen met bilateraal afwezige pupilreacties, ≥ 24 uur na de reanimatie, wijzen op een slechte uitkomst.

 

Gebruik de corneareflexen ter bepaling van de prognose van patiënten met een postanoxisch coma.

Bilateraal afwezige corneareflexen wijzen op een slechte uitkomst. Deze parameter is echter onvoldoende betrouwbaar om de prognose met voldoende zekerheid vast te kunnen stellen.

 

Een status myoclonus in de eerste 48 uur na de reanimatie is sterk geassocieerd met een slechte uitkomst. Deze parameter is echter op zichzelf onvoldoende betrouwbaar om de prognose met voldoende zekerheid vast te kunnen stellen.

Inleiding

Bij het vaststellen van de prognose van patiënten met een postanoxisch coma wordt gebruik gemaakt van de motorische respons van de Glasgow Coma Scale score (GSC- of EMV-score), de hersenstamreflexen en de aanwezigheid van myoclonieën en/ of een status myoclonus.

Het merendeel van de patiënten met postanoxisch coma wordt behandeld met TTM en sedatie, wat van invloed kan zijn op de prognostische waarde van het klinisch neurologisch onderzoek. De betrouwbaarheid van klinische neurologische parameters is afhankelijk van het tijdstip na reanimatie en aanwezigheid van verstorende factoren.

Voor deze uitgangsvraag heeft de werkgroep gekeken naar de prognostische waarde van de verschillende onderdelen van het klinisch neurologische onderzoek voor het voorspellen van een slechte neurologische uitkomst. Daarbij is rekening gehouden met het meetmoment en eventuele factoren die het klinisch neurologisch onderzoek kunnen beïnvloeden.

 

Literatuur en aanbeveling ERC/ESICM (2014)

De aanbeveling van de ERC/ESICM uit 2014 was gebaseerd op drie systematische literatuurstudies (Sandroni 2013, Sandroni 2013, Kamps, 2013) waarin de waarde van prognostische tests bij patiënten met een postanoxisch coma behandeld met of zonder TTM werden samengevat. Drieënzeventig studies werden beschreven in deze literatuurstudies, met een lage tot zeer lage kwaliteit van bewijs.

 

Met betrekking tot het gebruik van klinische neurologisch onderzoek voor het voorspellen van een slechte neurologische uitkomst komt de aanbeveling van de ESICM/ERC (Sandroni et al. 2014) tot de volgende aanbevelingen:

  • Bilaterale afwezigheid van de pupilreflex direct na reanimatie heeft een zeer beperkte waarde voor het voorspellen van een slecht neurologische uitkomst (FPR = 8% (95% betrouwbaarheids interval (BI) = 1% tot 25%).
  • Bilaterale afwezigheid van de pupilreflex 72 uur na reanimatie voorspelt een slechte neurologische uitkomst met een FPR van 0%, zowel voor patiënten die behandeld zijn met TTM (95% BI = 0% tot 2%) als voor patiënten die niet behandeld zijn met TTM (95% BI = 0% tot 8%), maar met een lage sensitiviteit (respectievelijk 24% en 18%).
  • Bilaterale afwezigheid van de corneareflex 72 uur na reanimatie voorspelt een slechte neurologische uitkomst met een FPR van 4% (95% BI = 1% tot 7%) voor patiënten die behandeld zijn met TTM (7 studies) en met 5% (95% BI = 0% tot 25%) voor patiënten die niet behandeld zijn met TTM (1 studie) en met een lage sensitiviteit (respectievelijk 34% en 29%). De lagere specificiteit ten opzichte van de pupilreflex wordt mogelijk verklaard door de invloed van sedativa of neuromusculaire blokkers.
  • Een afwezige spierreactie of een extensie reactie op een pijnprikkel (motorische score 1 of 2 op de Glasgow Coma Scale) 72 uur na reanimatie voorspelt een slechte neurologische uitkomst bij patiënten die niet behandeld zijn met TTM met een sensitiviteit van 74% (95% BI = 68% tot 79%), maar tevens met een hoge FPR van 27% (95% BI = 12% tot 48%). De resultaten bij patiënten die wel behandeld zijn met TTM zijn vergelijkbaar. Sedativa of neuromusculaire blokkers zorgen mogelijk voor een lagere specificiteit.

De mogelijke invloed van sedativa en neuromusculaire blokkers, de matige inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid en de onmogelijkheid om het behandelteam voor de uitkomsten te blinderen veroorzaken een risico.

Conclusies

Zeer laag

Er zijn zeer beperkte aanwijzingen dat de motorische respons van de Glasgow Coma Scale (≤ 2, afwezig spierreactie of extensie reactie op pijnprikkel) een slechte neurologische uitkomst (CPC 3-5) voorspelt. De FPR varieerde van 0% (95% BI = 0% tot 22%) tot 26% (95% BI = 15% tot 40%).

 

Bronnen: Dragancea, 2015; Maia, 2013; Solari, 2017; Zellner, 2013

 

Zeer laag

Er zijn zeer beperkte aanwijzingen dat de afwezige pupilreflex een slechte neurologische uitkomst (CPC 3-5) voorspelt. De FPR varieerde van 0% (95% BI = 0% tot 8%) tot 8% (95% BI = 1% tot 25%).

 

Bronnen: Dragancea, 2015; Maia, 2013; Sandroni, 2014; Solari, 2017

 

Matig

Er zijn aanwijzingen dat de pupillometrie, kwantitatieve pupilreflex (amplitude <7% of <13%) een slechte neurologische uitkomst (CPC 3-5) voorspelt. De FPR was 0% (95% BI = 0% tot 15%)

 

Bronnen: Solari, 2017, Heimburger, 2016; Dragancea, 2015; Maia, 2013

 

Zeer laag

Er zijn zeer beperkte aanwijzingen dat de afwezigheid van corneareflex een slechte neurologische uitkomst (CPC 3-5) voorspelt. De FPR varieerde van 0% (95% BI = 0% tot 8%) tot 10% (95% BI = 0% tot 32%)

 

Bronnen: Dragancea, 2015; Solari 2017; Tsetson, 2017; Maia, 2013

 

Laag

Er zijn beperkte aanwijzingen dat de afwezige oculocefaal reflex een slechte neurologische uitkomst (CPC 3-5) voorspelt. De FPR was 0% (95% BI = 0% tot 8%)

 

Bron: Maia, 2013

 

Laag

Er zijn beperkte aanwijzingen dat aanwezigheid van myoclonus een slechte neurologische uitkomst (CPC 3-5) voorspelt. De FPR varieerde van 0 tot 15%

 

Bron: Maia, 2013; Kim, 2015; Lybeck, 2016; Elmer, 2016

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De studiekarakteristieken en resultaten van de studies die zijn samengevat in de ‘evidence tabellen’. De beoordeling van de individuele studieopzet (Risk of Bias) is opgenomen in de ‘Risk of Bias tabellen’.

 

Zeven studies (Dragancea, 2015; Heimburger, 2016; Roger, 2015; Solari, 2017; Suys, 2014; Tsetsou, 2017; Zellner, 2013) werden uitgevoerd op een intensive care unit van een academisch ziekenhuis, en drie studies (Leao, 2015; Maia, 2013; Ruknuddeen, 2015) op een intensive care unit van een algemeen ziekenhuis. De resultaten van drie studies (Solari, 2017; Suys, 2014; Tsetsou, 2017) zijn gebaseerd op analyses van een database afkomstig van één intensive care unit. De periode van inclusie in deze studies overlapt deels, waardoor het mogelijk is dat een aantal patiënten in meerdere analyses zijn meegenomen.

 

De studies varieerden in grootte van 26 (Maia, 2013) tot 168 patiënten (Dragancea, 2015). Het aantal mannen varieerde van 35% (Ruknuddeen, 2015) tot 85% (Maia, 2013). De mediane leeftijd van de deelnemers varieerde van 54 jaar (Maja 2013) tot 66 jaar (Dragancea, 2015). In alle studies werden de patiënten behandeld met TTM.

 

Resultaten nieuwe literatuur

Tabel 1. vat de proporties fout positief geclassificeerde patiënten samen; dit is het percentage patiënten dat een slechte prognose kreeg op basis van de klinische test maar na zes maanden toch een gunstige neurologische uitkomst had. Naast de resultaten uit de systematische literatuurstudie (Sandroni, 2014), presenteerden vier studies (Dragancea, 2015; Maia, 2013; Solari, 2017; Zellner, 2013) proporties van fout positief geclassificeerde patiënten. Indien mogelijk is het aantal fout-positieve berekend uit de gegevens van de andere studies.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur werd beoordeeld op basis van de onderzoeksopzet (Risk of Bias), tegenstrijdige resultaten (inconsistentie), indirectheid en imprecisie. Zoals in de systematische literatuurstudie (Sandroni, 2014) hebben we de bewijskracht afgewaardeerd als het behandelend team niet geblindeerd was voor de uitslag van de prognostische factor. We gebruikten de bovengrens van het 95% BI voor de beoordeling van imprecisie: we verlaagden de bewijskracht van de literatuur met één niveau als de bovengrens van het 95% BI groter was dan 5% fout positief geclassificeerde patiënten, en twee niveaus als de bovengrens van het 95% BI groter was dan 10% fout positief geclassificeerde patiënten (Sandroni, 2014).

 

Motorische respons van de Glasgow Coma Scale score (≤2, afwezig spierreactie of extensie reactie op pijnprikkel)

De FPR van de GCS motorische respons is hoog en heeft een breed BI. Alhoewel de FPR daalt na verloop van tijd, blijft ook ≥72 uur de kans op een foutpositieve uitslag te hoog om op zichzelf gebruikt te kunnen worden voor het bepalen van de prognose. De bewijskracht voor de GCS-M score is zeer laag. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat het behandelend team niet geblindeerd was voor de uitslag van de prognostische factor. We hebben de bewijskracht met twee niveaus verlaagd omdat de bovengrens van het 95% BI hoger is dan 10% fout positief geclassificeerde patiënten.

 

Afwezigheid pupilreflex

Bilateraal afwezige pupilreacties hebben een lage FPR na reanimatie. De 2 patiënten uit de studie van Solari met een bilateraal afwezige pupilreactie bij kwalitatief onderzoek hadden aanwezige pupilreacties bij kwantitatief onderzoek. Mogelijk is de kwantitatieve analyse van de pupilreacties betrouwbaarder dan de kwalitatieve testen door neurologen. De relatief hoge FPR van 8% bij Dragancea berust op 1 patiënt met afwezige pupilreacties maar een goede neurologische uitkomst.

De bewijskracht voor de pupilreacties is laag. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat het behandelend team niet geblindeerd was voor de uitslag van de prognostische factor. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat de bovengrens van het 95% BI hoger is dan 5% fout positief geclassificeerde patiënten.

 

Pupillometrie, kwantitatieve pupilreflex

Bij kwantitatieve pupillometrie worden verschillende afkapwaardes en verschillende kwantitatieve parameters gebruikt. Een FPR van 0% wordt door Solari gevonden bij een amplitude <13% en door Heimsberger bij een amplitude <7%.

De bewijskracht kwantitatieve pupillometrie is laag. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat de bovengrens van het 95% BI hoger is dan 5% fout positief geclassificeerde patiënten.

 

Afwezigheid corneareflex

De FPR van afwezige corneareflexen voor het voorspellen van een slechte uitkomst is laag. Er is echter een aantal patiënten beschreven die ondanks afwezige corneareacties toch een goede uitkomst hadden. Het is onduidelijk uit de studies in hoeverre (resteffecten van) sedatie bij deze patiënten een verstorende factor geweest kan zijn.

De bewijskracht voor de afwezige corneareflex is zeer laag. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat het behandelend team niet geblindeerd was voor de uitslag van de prognostische factor. We hebben de bewijskracht met twee niveaus verlaagd omdat de bovengrens van het 95% BI hoger is dan 10% fout positief geclassificeerde patiënten.

 

Afwezigheid oculocefaal reflex

De FPR van afwezige oculocefaal reflex is laag, maar werd slechts onderzocht in 1 kleine studie van 26 patiënten, waarbij 8 patiënten een goede neurologische uitkomst hadden. Bij geen van deze 8 patiënten met een goede neurologische uitkomst was de oculocefaal reflex gestoord. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat het behandeld team niet geblindeerd was voor de uitslag van de prognostische factor. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat de bovengrens van het 95% BI hoger is dan 5% fout positief geclassificeerde patiënten.

 

Aanwezigheid (status) myoclonus

De FPR van een status myoclonus is laag. Het aantal nieuwe studies is gering en de groepen in deze studies zijn beperkt van omvang. Bovendien is de definitie die werd gebruikt voor het fenomeen “status myoclonus” niet overal hetzelfde. Dit maakt vergelijken van de studies lastig.

We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat het behandeld team niet geblindeerd was voor de uitslag van de prognostische factor. We hebben de bewijskracht met één niveau verlaagd omdat de bovengrens van het 95% BI hoger is dan 5% fout positief geclassificeerde patiënten.

 

Tabel 1. Foutpositief (%) voor predictie van een slechte neurologische uitkomst (ernstige neurologische restverschijnselen, persisterende vegetatieve toestand, dood) na zes maanden

Prognostische factor

Fout positief % (95% BI)

 

Glasgow Coma Score

Motorische response

(≤ 2, afwezig spierreactie of extensie reactie op pijnprikkel)

25% (12% tot 41%) (Maia, 2013)

26% (15% tot 40%) (Solari, 2017)

11% (4% tot 23%) (Zellner, 2013)

19% (10% tot 32%) (Dragancea, 2015)

 

Afwezigheid corneareflex

 

0% (0% tot 8%) (Maia, 2013)

4% (1% tot 17% (Solari, 2017)

10% (0% tot 32%) (Tsetson, 2017)

2% (0% tot 11%) (Dragancea, 2015)

 

Afwezigheid oculocefaal reflex

0% (0% tot 8%) (Maia, 2013)

 

Afwezigheid pupilreflex

4% (0% tot 14%) (Solari, 2017)

0% (0% tot 8%) (Maia, 2013)

4% (0% tot 22%) (Suys, 2014)

5% (0% tot 26%) (Tsetson, 2017)

2% (0.3–11.2) (Dragancea, 2015)

 

Pupillometrie, kwantitatieve pupilreflex (amplitude <13% (solari, suys of 7% heimburger))

0% (0% tot 7%) (Solari, 2017)

0% (0% to 14%) (Heimburger, 2016)

0% (0% tot 15% (Suys, 2014)

 

Aanwezigheid myoclonus

0% (0% tot 8%) (Maia, 2013)

4% (3% tot 7%) (Lybeck, 2016)

15% (Kim, 2015)

6% (Elmer, 2016)

 

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

Wat is de prognostische waarde van klinisch neurologisch onderzoek voor het voorspellen van een slechte neurologische uitkomst bij patiënten met postanoxisch coma?

 

P: Volwassen patiënten (≥18 jaar) die na een reanimatie en cardiopulmonale resuscitatie in een postanoxisch coma zijn

I: Klinisch neurologisch onderzoek (EMV score, hersenstamreflexen, myoclonieën en/ of status myoclonus).

C: -

O: Prognostische waarde voor het voorspellen van een slechte neurologische uitkomst.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de prognostische waarden, zoals de false positive rate (FPR; 1 – specificiteit), sensitiviteit, positief voorspellende waarde (PVW), negatief voorspellende waarde (NVW) voor het voorspellen van een slechte neurologische uitkomst voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

De indeling voor goede en slechte uitkomst zoals beschreven in de inleiding is toegepast. Als studies andere schaal dan de CPC of de Glasgow Coma Scale (GOS) gebruikten dan werden de uitkomsten “vertaald” naar de CPC indeling.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en studies die de prognostische waarde van klinisch neurologische testen onderzochten bij patiënten in een postanoxisch coma. We hebben de zoekactie beperkt tot studies gepubliceerd na een systematische literatuurstudie over dit onderwerp (Sandroni et al., 2014). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. We selecteerden primair onderzoek, of systematische literatuurstudies naar de prognostische waarde van klinisch neurologische testen bij patiënten die na een reanimatie en cardiopulmonale resuscitatie in een postanoxisch coma zijn. De zoekactie leverde 240 treffers op. Op basis van titel en abstract screening werden er 35 studies geselecteerd. Na het lezen van de volledige tekst werden er 23 studies uitgesloten (Braksick, 2017; Freund, 2016; Friberg, 2013; Golan, 2014; Gold, 2014; Greer, 2013; Hlfumi, 2015; Kamps, 2013; Karapetkova, 2016; Koutroumandis, 2015; Merrill, 2016; Milani, 2014; Oddo, 2014; Paul, 2016; Sanna, 2016; Roger, 2015; Sahutoglo, 2016; Santamarina, 2015; Seder, 2015; Thomke, 2013; Tsai, 2013; Zanyk-McLean, 2016). De redenen voor exclusie zijn samengevat in de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording.

 

We selecteerden 12 studies (Dragancea, 2015; Elmer, 2016; Heimburger, 2016; Kim, 2015; Leao, 2015; Lybeck, 2016; Maia, 2013; Ruknuddeen, 2015; Solari, 2017; Suys, 2014; Tsetsou, 2017; Zellner, 2013) voor de literatuursamenvatting.

Referenties

  1. Braksick SA, Rabinstein AA, Wijdicks EF, Fugate JE, Hocker S. Post-ischemic Myoclonic Status Following Cardiac Arrest in Young Drug Users. Neurocrit Care. 2017 Apr;26(2):280-283. doi: 10.1007/s12028-016-0317-z.
  2. Dragancea I, Horn J, Kuiper M, et al. TTM Trial Investigators. Neurological prognostication after cardiac arrest and targeted temperature management 33°C versus 36°C: Results from a randomised controlled clinical trial. Resuscitation. 2015;93:164-70. doi: 10.1016/j.resuscitation.2015.04.013. Epub 2015 Apr 25. PubMed PMID: 25921544.
  3. Elmer J, Rittenberger JC, Faro J, Molyneaux BJ, Popescu A, et al. Clinically distinct electroencephalographic phenotypes of early myoclonus after cardiac arrest. Ann Neurol. 2016 Aug;80(2):175-84. doi: 10.1002/ana.24697.
  4. Freund B, Sutter R, Kaplan PW. Lance-Adams Syndrome in the Pretargeted Temperature Management Era. Clin EEG Neurosci. 201748(2):130-138. doi: 10.1177/1550059416643193. Epub 2016 Jul 10. PubMed PMID: 27118765.
  5. Friberg H, Rundgren M, Westhall E, et al. Continuous evaluation of neurological prognosis after cardiac arrest. Acta Anaesthesiol Scand. 201357(1):6-15. doi: 10.1111/j.1399-6576.2012.02736.x. Epub 2012 Jul 26. Review. PubMed PMID: 22834632.
  6. Golan E, Barrett K, Alali AS, et al., Scales DC. Predicting neurologic outcome after targeted temperature management for cardiac arrest: systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2014;42(8):1919-30. doi: 10.1097/CCM.0000000000000335. Review. PubMed PMID: 24717465.
  7. Gold B, Puertas L, Davis SP, et al. Awakening after cardiac arrest and post resuscitation hypothermia: are we pulling the plug too early? Resuscitation. 2014;85(2):211-4. doi: 10.1016/j.resuscitation.2013.10.030. Epub 2013 Nov 11. PubMed PMID: 24231569.
  8. Greer DM, Yang J, Scripko PD, et al. Clinical examination for prognostication in comatose cardiac arrest patients. Resuscitation. 201384(11):1546-51. doi:10.1016/j.resuscitation.2013.07.028. Epub 2013 Aug 15. PubMed PMID: 23954666; PubMed Central PMCID: PMC4041075.
  9. Heimburger D, Durand M, Gaide-Chevronnay L, et al. Quantitative pupillometry and transcranial Doppler measurements in patients treated with hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2016103:88-93. doi: 10.1016/j.resuscitation.2016.02.026. Epub 2016 Mar 9. PubMed PMID: 26970030.
  10. Hifumi T, Kuroda Y, Kawakita K, et al. J-PULSE-Hypo Investigators. Effect of Admission Glasgow Coma Scale Motor Score on Neurological Outcome in Out-of-Hospital Cardiac Arrest Patients Receiving Therapeutic Hypothermia. Circ J. 2015;79(10):2201-8. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0308. Epub 2015 Jul 23. PubMed PMID: 26212234.
  11. Kamps MJ, Horn J, Oddo M, et al. Prognostication of neurologic outcome in cardiac arrest patients after mild therapeutic hypothermia: a meta-analysis of the current literature. Intensive Care Med. 2013 Oct;39(10):1671-82. doi: 10.1007/s00134-013-3004-y. Epub 2013 Jun 26. Review. PubMed PMID: 23801384.
  12. Karapetkova M, Koenig MA, Jia X. Early prognostication markers in cardiac arrest patients treated with hypothermia. Eur J Neurol. 2016;23(3):476-88. doi: 10.1111/ene.12803. Epub 2015 Jul 31. Review. PubMed PMID: 26228521; PubMed Central PMCID: PMC4733576.
  13. Kim YM, Youn CS, Kim SH, et al.; Korean Hypothermia Network Investigators. Adverse events associated with poor neurological outcome during targeted temperature management and advanced critical care after out-of-hospital cardiac arrest. Crit Care. 2015 Jul 22;19:283. doi: 10.1186/s13054-015-0991-9. PubMed PMID: 26202789; PubMed Central PMCID: PMC4511983.
  14. Koutroumanidis M, Sakellariou D. Low frequency nonevolving generalized periodic epileptiform discharges and the borderland of hypoxic nonconvulsive status epilepticus in comatose patients after cardiac arrest. Epilepsy Behav. 2015 Aug;49:255-62. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.04.060.
  15. Leão RN, Ávila P, Cavaco R, et al. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: outcome predictors. Rev Bras Ter Intensiva. 2015 Oct;27(4):322-32. doi: 10.5935/0103-507X.20150056. English, Portuguese. PubMed PMID: 26761469; PubMed Central PMCID: PMC4738817.
  16. Lybeck A, Friberg H, Aneman A, Hassager C, Horn J, et al.; TTM-trial Investigators. Prognostic significance of clinical seizures after cardiac arrest and target temperature management. Resuscitation. 2017 May;114:146-151. doi: 10.1016/j.resuscitation.2017.01.017.
  17. Maia B, Roque R, Amaral-Silva A, et al. Predicting outcome after cardiopulmonary arrest in therapeutic hypothermia patients: clinical, electrophysiological and imaging prognosticators. Acta Med Port. 2013 Mar-Apr;26(2):93-7. Epub 2013 May 31. PubMed PMID: 23809738.
  18. Merrill MS, Wares CM, Heffner AC, et al. Early neurologic examination is not reliable for prognostication in post-cardiac arrest patients who undergo therapeutic hypothermia. Am J Emerg Med. 2016;34(6):975-9. doi: 10.1016/j.ajem.2016.02.002. Epub 2016 Feb 21. PubMed PMID: 26994681.
  19. Milani P, Malissin I, Tran-Dinh YR, Deye N, Baud F, et al.; Prognostic EEG patterns in patients resuscitated from cardiac arrest with particular focus on Generalized Periodic Epileptiform Discharges (GPEDs). Neurophysiol Clin. 2014 Apr;44(2):153-64. doi: 10.1016/j.neucli.2013.11.002.
  20. Oddo M, Rossetti AO. Early multimodal outcome prediction after cardiac arrest in patients treated with hypothermia. Crit Care Med. 2014;42(6):1340-7. doi: 10.1097/CCM.0000000000000211. PubMed PMID: 24463859.
  21. Paul M, Bougouin W, Geri G, et al. Delayed awakening after cardiac arrest: prevalence and risk factors in the Parisian registry. Intensive Care Med. 2016;42(7):1128-36. doi: 10.1007/s00134-016-4349-9. Epub 2016 Apr 20. PubMed PMID: 27098348.
  22. Roger C, Palmier L, Louart B, et al. Neuron specific enolase and Glasgow motor score remain useful tools for assessing neurological prognosis after out-of-hospital cardiac arrest treated with therapeutic hypothermia. Anaesth Crit Care Pain Med. 2015;34(4):231-7. doi: 10.1016/j.accpm.2015.05.004. Epub 2015 Aug 29. PubMed PMID: 26324761.
  23. Ruknuddeen MI, Ramadoss R, Rajajee V, et al. Early clinical prediction of neurological outcome following out of hospital cardiac arrest managed with therapeutic hypothermia. Indian J Crit Care Med. 2015;19(6):304-10. doi: 10.4103/0972-5229.158256. PubMed PMID: 26195855; PubMed Central PMCID: PMC4478670.
  24. Sahutoglu C, Uyar M, Demirag K, et al. Predictive Value of Brain Arrest Neurological Outcome Scale (BrANOS) on Mortality and Morbidity After Cardiac Arrest. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2016;44(6):295-300. doi:10.5152/TJAR.2016.38802. Epub 2016 Dec 1. PubMed PMID: 28058140; PubMed Central PMCID: PMC5207417.
  25. Santamarina E, Sueiras M, Lidón RM, et al. Use of perampanel in one case of super-refractory hypoxic myoclonic status: Case report. Epilepsy Behav Case Rep. 2015 Aug 8;4:56-9. doi: 10.1016/j.ebcr.2015.06.007. eCollection 2015. PubMed PMID: 26286206; PubMed Central PMCID: PMC4536289.
  26. Solari D, Rossetti AO, Carteron L, et al. Early prediction of coma recovery after cardiac arrest with blinded pupillometry. Ann Neurol;81(6):804-810. doi: 10.1002/ana.24943. Epub 2017 Jun 2. PubMed PMID: 28470675.
  27. Sandroni C, Cavallaro F, Callaway CW, et al. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 1: patients not treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation 2013;84:1310–23.
  28. Sandroni C, Cavallaro F, Callaway CW, et al. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 2: Patients treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation 2013;84:1324–38.
  29. Sanna GD, Demurtas A, Cossa S, Murgia F, Murgia P, Ara A. A peculiar case of Lance-Adams syndrome. Am J Emerg Med. 2016 Feb;34(2):342.e5-7. doi: 10.1016/j.ajem.2015.06.033
  30. Seder DB, Sunde K, Rubertsson S, Mooney M, Stammet P, Riker RR, et al.; International Cardiac Arrest Registry. Neurologic outcomes and postresuscitation care of patients with myoclonus following cardiac arrest. Crit Care Med. 2015 May;43(5):965-72.
  31. Suys T, Bouzat P, Marques-Vidal P, et al. Automated quantitative pupillometry for the prognostication of coma after cardiac arrest. Neurocrit Care. 2014 Oct;21(2):300-8. doi: 10.1007/s12028-014-9981-z. PubMed PMID: 24760270.
  32. Thömke F. Assessing prognosis following cardiopulmonary resuscitation and therapeutic hypothermia-a critical discussion of recent studies. Dtsch Arztebl Int. 2013;110(9):137-43. doi: 10.3238/arztebl.2013.0137. Epub 2013 Mar 1. Review. PubMed PMID: 23533554; PubMed Central PMCID: PMC3601284.
  33. Tsai MS, Chen JY, Chen WJ, et al. Do we need to wait longer for cardiac arrest survivor to wake up in hypothermia era? Am J Emerg Med. 2013;31(5):888.e5-6. doi: 10.1016/j.ajem.2012.12.023. Epub 2013 Jan 26. PubMed PMID: 23357346.
  34. Tsetsou S, Novy J, Pfeiffer C, et al. Multimodal Outcome Prognostication After Cardiac Arrest and Targeted Temperature Management: Analysis at 36 °C. Neurocrit Care. 2018;28(1):104-109. doi:10.1007/s12028-017-0393-8. PubMed PMID: 28337603.
  35. Winia V.L., et al., Loss of brainstem reflexes: not always an ominous sign. Neth J Crit Care 2018. 26(6): p 221-224
  36. Zanyk-McLean K, Sawyer KN, Paternoster R, et al. Time to Awakening Is Often Delayed in Patients Who Receive Targeted Temperature Management After Cardiac Arrest. Ther Hypothermia Temp Manag. 2017;7(2):95-100. doi: 10.1089/ther.2016.0030. Epub 2016 Nov 18. PubMed PMID:27860555.
  37. Zellner T, Gärtner R, Schopohl J, et al. NSE and S-100B are not sufficiently predictive of neurologic outcome after therapeutic hypothermia for cardiac arrest. Resuscitation. 2013 Oct;84(10):1382-6. doi:10.1016/j.resuscitation.2013.03.021. Epub 2013 Mar 22. PubMed PMID: 23528678.

Evidence tabellen

Evidence-table for prognostic studies

Research question: What is the prognostic value of clinical examination for predicting outcome of patients in post anoxic coma?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Dragancea 2015

Type of study:

RCT (post-hoc analysis of prospective data).

 

Setting:

Multicenter.

 

Country:

Sweden, Denmark, The Netherlands.

 

Source of funding: Funded by independent research grants from non-profit or governmental agencies.

Two authors report personal fees from Natus Inc and Bard Medical.

Inclusion criteria:

Out-of-hospital cardiac arrest.

 

Exclusion criteria:

Regained consciousness or prognostic assessment not performed (due to death, transfer to another hospital and ongoing sedation).

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes (33 vs 36 degrees Celsius).

 

33 degrees Celsius

N = 168

Median age (IQR):

65 (58-72)

Sex:

144 Male (86%)

 

36 degrees Celsius

N = 145

Median age (IQR):

66 (60-73)

Sex:

114 Male (79%)

Prognostic factor:

GCS M ≤ 2,

No pupillary light response bilaterally,

No corneal reflexes bilaterally.

 

Timing of measurement:

<72 hours after cardiac arrest,

72 to 107 hours after cardiac arrest,

108 to 144 hours after cardiac arrest,

≥145 hours after cardiac arrest,

All time points combined.

 

 

 

Endpoint of follow-up:

6 Months.

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not clearly reported.

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Not clearly reported.

 

Poor neurological outcome was defined as a Cerebral Performance Category (CPC) of 3 to 5 (severe neurological disability, persistent vegetative state or death) as opposed to CPC 1–2 (absent, mild or moderate neurological disability.

 

Sensitivity (<72 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 93.9, 95% CI (80.3 to 98.4)

No pupillary light response bilaterally = 48.4, 95% CI (31.9 to 65.2)

No corneal reflexes bilaterally = 62.1, 95% CI (44.0 to 77.4).

 

Falls positive rate (<72 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 40.0, 95% CI (11.7 to 77.0),

No pupillary light response bilaterally = 0.0, 95% CI (0.0 to 43.5),

No corneal reflexes bilaterally = 0.0, 95% CI (0.0 to 49.0).

 

Sensitivity (72-107 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 89.4, 95% CI (79.6 to 94.8)

No pupillary light response bilaterally = 29.2, 95% CI (19.5 to 41.2)

No corneal reflexes bilaterally = 40.6, 95% CI (29.4 to 52.9).

 

Falls positive rate (72-107 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 23.1, 95% CI (8.1 to 50.3),

No pupillary light response bilaterally = 7.7, 95% CI 1.3 to 33.4),

No corneal reflexes bilaterally = 7.7, 95% CI (1.3 to 33.4).

 

Sensitivity (108-144 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤ 2 = 81.5, 95% CI (73.1 to 87.7)

No pupillary light response bilaterally = 23.1, 95% CI (16.1 to 32.0)

No corneal reflexes bilaterally = 30.5, 95% CI (22.4 to 39.8).

 

Falls positive rate (108-144 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 13.6, 95% CI (4.7 to 33.4),

No pupillary light response bilaterally = 0.0, 95% CI 0.0 to 14.9),

No corneal reflexes bilaterally = 0.0, 95% CI 0.0 to 14.9).

 

Sensitivity (≥145 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 69.0, 95% CI (56.1 to 79.4)

No pupillary light response bilaterally = 7.0, 95% CI (2.7 to 16.8)

No corneal reflexes bilaterally = 21.1, 95% CI (12.4 to 33.3).

 

Falls positive rate (≥145 hours after cardiac arrest):

GCS M ≤2 = 14.3, 95% CI (2.5 to 51.4),

No pupillary light response bilaterally = 0.0, 95% CI 0.0 to 35.5),

No corneal reflexes bilaterally = 0.0, 95% CI 0.0 to 35.5).

 

Sensitivity (only data for all time points summarized):

GCS M ≤2 = 82.3, 95% CI (77.2 to 86.4)

No pupillary light response bilaterally = 24.1, 95% CI (19.3 to 29.7)

No corneal reflexes bilaterally = 34.5, 95% CI (28.9 to 40.6).

 

Falls positive rate (only data for all time points summarized):

(only data for all time points summarized)

GCS M ≤2 = 19.1, 95% CI (10.4 to 32.6),

No pupillary light response bilaterally = 2.1, 95% CI (0.3 to 11.2),

No corneal reflexes bilaterally = 2.2, 95% CI (0.3 to 11.4).

 

 

Heimburger 2016

Type of study:

Prospective cohort.

 

Setting:

Cardiovascular ICU.

 

Country:

France.

 

Source of funding:

Not reported.

Inclusion criteria:

Patients were included if they were18 years or older and had ROSC after in-hospital or out-of-hospital CA.

 

Exclusion criteria:

Patients were excluded if they had a known neurological disorder prior to CA, imminent death within the first 12 h, a known ocular pathology, or an opposition to participate to the study from relatives.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes.

 

N = 82

 

Median age (IQR):

61 (51-71)

 

Sex:

67 Male (82%)

Prognostic factor:

Pupillometry: PLR amplitude.

 

Timing of measurement:

Day 1 after cardiac arrest,

Day 2 after cardiac arrest.

 

 

Endpoint of follow-up:

3 Months after cardiac arrest.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

 

Patients were classified as having a good outcome (CPC 1: full recovery, CPC2: moderate disability) or a poor outcome (CPC 3: severe disability, CPC 4: persistent vegetative state, CPC 5: death).

 

The AUC-ROC curve of quantitative PLR at day 1 was 0.76 (95% CI0.65–0.86) and at day 2 was 0.82 (95% CI 0.73–0.92) (Fig. 2). At day1, the best cut-off value to predict a poor outcome at 3 months was a PLR amplitude of <9%, with a sensitivity of 63% (95% CI 49–76) and specificity of 78% (95% CI 58–91).

 

At day 2, the best cut-off value was a PLR amplitude of <11% with a sensitivity of 70% (95% CI55–83), and specificity of 83% (95% CI 63–95). A PLR amplitude of<7% at day 2 predicted a 3-month poor outcome with a specificity of 100% (95% CI 86–100) and sensitivity of 42% (95% CI 28–58).

 

Leao 2015

Type of study: Prospective cohort

 

Setting: intensive care unit, general hospital

 

Country: Portugal

 

Source of funding: Not reported. No conflicts of interest

Inclusion criteria: All patients with maintained systolic blood pressure superior to 80mmHg after return of spontaneous circulation and Glasgow coma score lower (GCS) than 9 were included.

 

Exclusion criteria: Patients with a core temperature lower than 30°C, coagulopathy, cryoglobulinemia, severe bleeding, intracerebral hemorrhage and known terminal illness were excluded.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes.

 

N = 67

 

Mean age ± SD:

62.6 ± 13

 

Sex:

49 Male (73%)

Prognostic factor:

Motor responses, Pupillary,

Responses,

Corneal reflexes,

GCS.

 

Timing of measurement:

72 hr after arrest.

 

 

Endpoint of follow-up:

6 Months after arrest.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

 

A CPC score of 1-2 was considered a good prognosis and 3-5 as a poor prognosis.

 

Absent motor reflexes or extensor posturing did not predict poor outcomes.

 

Six patients had absent pupillary response to light and absent corneal reflexes, and none regained consciousness.

 

The presence of motor responses, pupillary responses and corneal reflexes did not correlate with neurologic prognosis at 6 months.

 

The GCSs ranged between 3 and

15 and had no statistically significant association with prognosis (p = 0.13).

 

Maia 2013

Type of study: Retrospective cohort study.

 

Setting:

Medical intensive care unit, regional hospital.

 

Country:

Portugal.

 

Source of funding:

No funding sources stated. No conflicts of interest reported.

Inclusion criteria:

Consecutive patients treated with TH after in and out-of-hospital CA, during the years 2010 and 2011.

 

Exclusion criteria:

None.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes.

 

N = 26

 

Median age (range): 54 (24 to 89)

 

Sex:

22 Male (85%)

 

 

Prognostic factor:

Absent pupillary light reflexes,

Absent corneal reflexes,

Absent oculocephalic reflexes,

Absent or extensor motor responses,

Myoclonus

 

Timing of measurement: <72 hr after admittance.

 

 

 

 

Endpoint of follow-up:

Discharge from ICU,

6 Months after cardiac arrest.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

4 (13%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

TH for elevated intracranial hypertension due to brain trauma (N = 2), died <24 hr (N = 2).

Glasgow Outcome Scale (1 - death; 2 - vegetative state; 3 - severe disability; 4 - moderate disability;

5). Outcome was dichotomized: poor outcome (corresponding to grades 1 and 2) and good outcome (corresponding to grades 3, 4 and 5).

 

False positive rates (95% CI) for predicting of bad outcome (GOS 1-2):

Absent pupillary light reflexes = 0.00 (0.00 to 0.08)

Absent corneal reflexes = 0.00 (0.00 to 0.08)

Absent oculocephalic reflexes = 0.00 (0.00 to 0.08)

Absent or extensor motor responses = 0.25 (0.12 to 0.41)

Myoclonus = 0.00 (0.00 to 0.08)   

 

Roger 2015

Type of study: Retrospective cohort study.

 

Setting:

University hospital.

 

Country:

France.

 

Source of funding:

Not reported. No conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients successfully resuscitated following out-of-hospital cardiac arrest and admitted to ICU.

 

Exclusion criteria:

Died before admission.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes.

 

N = 130

 

Mean age ± SD:

63.9 ± 13.7

 

Sex:

90 Male (70%)

Prognostic factor: 

Convulsions,

GCS-M score,

Pupillary reflex.

 

Timing of measurement:

At day 3 after cardiac arrest.

 

Endpoint of follow-up:

6 month

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

50 (38%) (died in the first 3 days.

 

CPC of 1 or 2 was defined as good neurological outcome and a CPC of 3 to 5 was defined as poor neurological outcome.

 

The study presents mean scores for each test for the CPC 1-2 and CPC 3-5 groups. No data for prognostic accuracy presented.

 

In the multivariate analysis, there was no independent predictor of poor prognosis.

 

GCS-M <3 

Sensitivity = 94, 95% CI (88–99)

Specificity = 95, 95% CI (95-100)

PPV = 98, (95-100)

NPV = 87, 95% CI (80-95)

 

Absent pupillary reflex

Sensitivity 51 , 95% CI (39–64)

Specificity = 100

PPV = 100

NPV = 60, 95% CI (48-73)

 

 

 

 

Ruknuddeen 2015

Type of study:

Retrospective cohort.

 

Setting:

Urban hospital.

 

Country:

India.

 

Source of funding:

None.

Inclusion criteria:

Adult patients (age ≥16 years) with

Out of hospital cardiac arrest and return of spontaneous circulation who remained comatose with Glasgow Coma Scale <5 (E1 V1 M ≤2) and received therapeutic hypothermia.

 

Exclusion criteria:

Trauma related CAs, patients who did not receive therapeutic hypothermia due to signs of

awakening post-ROSC, death within 24 h, prolonged arrest time evidenced by the presence of rigor mortis, any disease with terminal illness and no hope for survival

due to futility of treatment.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

 

 

N = 121

 

Median age (IQR):

62 (51-69)

 

Sex:

44 Male (36%)

Prognostic factor: 

Presence of status myoclonus,

≥1 brain stem reflex absent,

Motor response worse than flexion.

 

Timing of measurement:

Presence of status myoclonus <24h.

Brain stem reflex and motor response at day 3.

Endpoint of follow-up:

Hospital discharge

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

CPC 1, 2 was considered as a favourable and CPC 3, 4, and 5 were considered as an unfavourable neurological outcome.

 

Outcomes for predicting an unfavourable (poor neurological) outcome.

 

Presence of status myoclonus <24h

OR = 21.79, 95% CI (2.89 to infinite)

Sens = 0.49, 95% CI (0.39 to 0.59)

Spec = 1.00, 95% CI (0.78 to 1.00)

PPV = 1.00, 95% CI (0.93-1.00)

NPV = 0.22, 95% CI (0.13-0.33)

LR+ Infinite

LR- 0.51, 95% CI (0.43-0.65)

 

≥ 1 Brain stem reflex absent.

OR = 50.09, 95% CI (6.56 to infinite)

Sens = 0.85, 95% CI (0.77 to 0.91)

Spec = 1.00, 95% CI (0.78 to 1.00)

PPV = 1.00, 95% CI (0.93-1.00)

NPV = 0.48, 95% CI (0.30 to 0.67)

LR+ = Infinite

LR- = 0.16, 95% CI (0.10 to 0.25)

 

Motor response worse than flexion.

OR = 99.41, 95% CI (12.21 to infinite)

Sens = 0.95, 95% CI (0.89 to 0.99)

Spec = 1.00, 95% CI (0.78 to 1.00)

PPV = 1.00, 95% CI (0.93 to 1.00)

NPV = 0.75, 95% CI (0.51 to 0.91)

LR+ = Infinite

LR- = 0.05, 95% CI (0.02 to 0.12)

 

Solari 2017

Type of study:

Prospective cohort.

 

Setting:

University hospital.

 

Country:

Switzerland.

 

Source of funding:

Swiss national science foundation.

Inclusion criteria:

Adult patients with coma after out-of-hospital cardiac arrest.

 

Exclusion criteria:

Died or awoke within 48 hours after intensive care unit admission.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

 

 

N = 103

 

Median age (IQR):

62 (52-73)

 

Sex:

71 Male (69%)

Prognostic factor: 

Pupillometry (quantitative PLR <13%),

Motor response (GCS-M ≤2),

Pupillary reflex (bilaterally absent),

Corneal reflex (bilaterally absent).

 

Timing of measurement:

<72 Hours.

 

Endpoint of follow-up:

One year.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

Glasgow–Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC), where CPC 1 indicates full recovery, CPC 2 moderate disability (enabling independency and return at home), CPC 3 severe disability (some degree of dependency requiring neurorehabilitation), CPC 4 vegetative/unresponsive wakefulness state, and CPC 5 death.

 

Outcome was dichotomized in non-survivor and survivor. No data presented for good versus poor neurological outcome.

 

Prognostic performance to predict mortality:

 

Pupillometry (quantitative PLR <13%)

Sens = 0.61, 95% CI (0.48 to 0.75)

Spec = 1.00, 95% CI (0.93 to 1.00)

PPV = 1.00

NPV = 0.71, 95% CI (0.64 to 0.78)

FP = 0

 

Motor response (GCS-M ≤2)

Sens = 0.84, 95% CI (0.71 to 0.93)

Spec = 0.74, 95% CI (0.60 to 0.85)

PPV = 0.77, 95% CI (0.67 to 0.84)

NPV = 0.82, 95% CI (0.71 to 0.90)

FP = 13

 

Pupillary reflex (bilaterally absent)

Sens = 0.43, 95% CI (0.29 to 0.58)

Spec = 0.96, 95% CI (0.86 to 0.995)

PPV = 0.92, 95% CI (0.73 to 0.98)

NPV = 0.62, 95% CI (0.56 to 0.68)

FP = 2

 

Corneal reflex (bilaterally absent)

Sens = 0.51, 95% CI (0.37 to 0.65)

Spec = 0.94, 95% CI (0.83 to 0.99)

PPV = 0.897, 95% CI (0.74 to 0.96)

NPV = 0.65, 95% CI (0.58 to 0.71)

FP = 3

Solari, Suys en Tsetsou zijn allenvan de groep Oddo. Kans groot dat er aanzienlijke overlap bestaat tussen de studies. Graag 1 studie liezen met grootste populatie.

Suys

Type of study:

Prospective cohort.

 

Setting:

University hospital.

 

Country:

Switzerland.

 

Source of funding:

Swiss national science foundation, The European Critical Care Research Network, and the Gueules Cassées Foundation.

Of we deze wel of niet moeten samenvatten

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

 

Prognostic factor: 

Pupillometry (quantitative PLR <13%),

Standard pupillometry (absent PLR)

 

Timing of measurement:

Day 1 after cardiac arrest,

Day 2 after cardiac arrest.

 

Endpoint of follow-up:

90 Days.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

CPC 1, 2 was considered as a favourable and CPC 3, 4, and 5 were considered as an unfavourable neurological outcome.

 

Prognostic performance to predict poor neurological outcome:

 

Pupillometry (quantitative PLR <13%), day 1

Sens = 0.667, 95% CI (0.46 to 0.835)

Spec = 0.913, 95% CI (0.72 to 0.989)

PPV = 0.90, 95% CI (0.683 to 0.988)

NPV = 0.70, 95% CI (0.506 to 0.853)

AUC = 0.79, 95% CI (0.68 to 0.90)

 

Standard pupillometry (absent), day 1

Sens = 0.333, 95% CI (0.165 to 0.54)

Spec = 0.783, 95% CI (0.563 to 0.925)

PPV = 0.643, 95% CI (0.351 to 0.872)

NPV = 0.50, 95% CI (0.329 to 0.671)

AUC = 0.56, 95% CI (0.43 to 0.68)

 

Pupillometry (quantitative PLR <13%), day 2

Sens = 0.63, 95% CI (0.424 to 0.806)

Spec = 1.00, 95% CI (0.852 to 1.00)

PPV = 1.00, 95% CI (0.805 to 1.00)

NPV = 0.697, 95% CI (0.513 to 0.844)

AUC = 0.81, 95% CI (0.72 to 0.91)

 

Standard pupillometry (absent), day 2

Sens = 0.333, 95% CI (0.165 to 0.54)

Spec = 0.957, 95% CI (0.781 to 0.999)

PPV = 0.90, 95% CI (0.555 to 0.997)

NPV = 0.55, 95% CI (0.385 to 0.707)

AUC = 0.64, 95% CI (0.54 to 0.74)

 

Tsetsou 2017

Type of study: Prognostic cohort.

 

Setting:

University hospital.

 

Country:

Switzerland.

 

Source of funding:

Not reported, authors declare no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult comatose patients after cardiac arrest.

 

Exclusion criteria:

Patients who died within 24h after cardiac arrest.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes (at 36 degrees).

 

N = 61

 

Mean age ± SD:

66 ±13.7

 

Sex:

39 Male (66%)

Prognostic factor:

Brainstem reflexes absent (pupillary, oculocephalic, corneal),

Absent motor reactivity to pain stimulation,

Early myoclonus.

 

Timing of measurement:

After interruption of targeted temperature management and weaning of pharmacological sedation (at least twice between 36 and 72 h after cardiac arrest, or more often if needed.

 

 

Endpoint of follow-up:

3 Months.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

Cerebral performance categories: CPC 1 indicates full recovery; CPC 2 moderate disability; CPC 3 severe disability; CPC 4 coma or persistent vegetative state; and CPC 5 death.

Poor neurological outcome was defined as CPC 3–5.

 

Only outcome data presented for pupillary and corneal reflexes.

 

Pupillary reflex (absent)

Sens = 0.27, 95% CI (0.15 to 0.44)

Spec = 0.95, 95% CI (0.74 to 0.99)

PPV = 0.90, 95% CI (0.59 to 0.99)

NPV = 0.40, 95% CI (0.27 to 0.55)

 

Corneal reflex (absent)

Sens = 0.43, 95% CI (0.27 to 0.59)

Spec = 0.90, 95% CI (0.68 to 0.98)

PPV = 0.89, 95% CI (0.65 to 0.98)

NPV = 0.45, 95% CI (0.30 to 0.61)

 

 

Zellner 2013

Type of study: Retrospective cohort study.

 

Setting:

University hospital.

 

Country:

Germany.

 

Source of funding:

No additional funding was received. No conflicts of interest declared.

Inclusion criteria:

Patients ≥18 years with coma after cardiac arrest with return of spontaneous circulation, treated by therapeutic hypothermia and survived the first night in ICU.

 

Exclusion criteria:

Patients with do-not-resuscitate/intubate orders after initial cardiopulmonary resuscitation and patients with in-hospital cardiac arrest in operating room, catheterization lab, on ICU or with telemetry.

 

Therapeutic hypothermia? (yes/no):

Yes.

 

N = 123

 

Mean age ± SD:

63 ± 14

 

Sex:

98 Male (80%)

Prognostic factor:

Motor response (absent)

 

Timing of measurement:

Day 3 after return of spontaneous circulation.

 

Endpoint of follow-up:

6 Months after discharge.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%):

18 (15%)

 

All patients were dichotomized in a good and poor outcome. A CPC score of 1–2 was considered a good neurological outcome and a CPC of 3–5 a poor outcome.

 

Motor response (absent)

Sens = 0.94, 95% CI (0.81 to 0.98)

Spec = 0.89, 95% CI (0.77 to 0.96)

 

 

Elmer 2016

Type of study:

Prospective single center cohort.

 

Setting:

Academic medical center Pittsburgh

 

Country:

USA.

 

Source of funding:

Not reported.

Inclusion criteria:

Patients were included after CA

 

Exclusion criteria:

Patients awake in the first 6 hours after ROSC; no EEG monitoring; CA due to trauma, exsanguination or primary neurological catastrophe; transferred to facility >48 hours after ROSC.

 

N = 401 patients

 

Mean age (±SD):

58 (± 17)

 

Sex:

231 Male (69%)

Prognostic factor:

Clinical myoclonus (no definition).

 

Timing of measurement:

During ICU admission

 

 

Endpoint of follow-up:

Hospital discharge.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

 

Primary outcome: survival to hospital discharge
Secondary outcome: functionally favorable survival, defined as discharge to home or acute rehabilitation

 

Myoclonus was described in 65 (16%) patients.
4 (6%) patients had a good outcome, 61 a poor outcome

Specificity if myoclonus for poor outcome: 0,95

  • FPR 5%

 

 

 

Lybeck 2016

Type of study:

RCT (33 vs 36).

 

Setting:

Multicentre international.

 

Country:

international.

 

Source of funding:

research grants from the non-profit or governmental agencies:Swedish Heart Lung Foundation (grant no. 20090275); Arbetsmark-nadens forsakringsaktiebolag AFA-Insurance Foundation (grant no.100001); The Swedish Research Council(grant no. 134281, 296161,286321); Regional research support, Region Skane; Governmen-tal funding of clinical research within the Swedish NHS (NationalHealth Services) (grant no. M2010/1837, M2010/1641, 353301);Skane University Hospital; Sweden and Tryg Foundation, Denmark

Inclusion criteria:

Patients, age > 18, were included after OHCA with cardiac cause.

 

Exclusion criteria:

Non-cardiac cause.

 

N = 939 patients

 

Median age (IQR):
No seizure group: 64 (56-72)

Seizure group: 66 (59-73)

 

Sex:

761 Male (81%)

P0.2rognostic factor:

Clinical seizures, classified as myoclonic or tonic-clonic, focal; or generalized. Status myoclonus was defined as generalised (face and extremities) myoclonic convulsions of >30 min duration and tonic-clonic status as generalised tonic-clonic seizures of >30 min duration.

 

Timing of measurement:

During ICU admission

 

 

Endpoint of follow-up:

180 days after CA.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

6 (0,6%)

 

Neurological out-come was scored according to the Cerebral Performance Category (CPC) scale. CPC 1–2 was considered good neurological outcome, CPC 3–5 was considered poor neurological outcome

 

Myoclonus (status & non-status) was reported in 197 pts with a reported FPR of 4.3 (95% CI 2.7-6.7). 

 

Status myoclonus was reported in 73 pts with a reported FPR of 0.2 (95% CI 0-1)

 

 

Kim 2015

Type of study:

Retrospective registry-based cohort.

 

Setting:

Multicenter Koeran Hypothermia Network

 

Country:

South Korea.

 

Source of funding:

National grant from ministry of health.

Inclusion criteria:

Patients were included in registry if they were18 years or older and admitted after out-of-hospital CA with and treated with hypothermia.

 

Exclusion criteria:

Traumatic CA.

 

N = 704 patients

 

Median age (IQR):

Good outcome group: 50 (40-60)
Poor outcome group: 59 (47-71)

 

Sex:

500 Male (71%)

Prognostic factor:

Myoclonus (no definition).

 

Timing of measurement:

During ICU admission

 

 

Endpoint of follow-up:

Hospital discharge.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N:

0 (0%)

 

Patients were classified as having a good outcome (CPC 1: full recovery, CPC2: moderate disability) or a poor outcome (CPC 3: severe disability, CPC 4: persistent vegetative state, CPC 5: death).

 

Myoclonus was described in 154 (22%) patients.
34 (22%) patients had a good outcome, 120 a poor outcome

Specificity if myoclonus for poor outcome: 0,85

  • FPR 15%

 

 

 

 

Table of quality assessment for systematic reviews

(Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS

Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097))

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

Yes/no/unclear/not applicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

Yes/no/unclear

Sandroni, 2014

yes

yes

yes

yes

Not applicable

yes

yes

yes

yes

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
  4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
  5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
  6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, Risk of Bias table etc.)
  7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
  8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
  9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Table of quality assessmen – prognostic studies

(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the treating team blinded to the results of prognostic factor?

 

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data  described and acceptable?

 

 

(yes/no/unclear)

Level of evidence

 

 

Dragancea 2015

Yes

Yes

Yes

Yes

No

No

B

Heimburger, 2016

Yes

Unclear

Yes

Yes

No

Unclear

B

Leao 2015

Yes

Yes

Yes

Yes

No

Yes

B

Maia 2013

Yes

Yes

Yes

Yes

No

Yes

B

Roger 2015

Yes

Yes

Yes

Yes

No

Yes

B

Ruknuddeen 2015

Yes

Yes

Yes

Yes

No                      

No

B

Solari 2017

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

B

Suys 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

 

Tsetsou 2017

Yes

Yes

Yes

Yes

No

No

B

Zellner 2013

Yes

yes

Yes

yes

No

Yes

B

A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2

A2: Prospective inception cohort* (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up

B: Prospective cohort* but not fulfilling all criteria for category-A2, retrospective cohort study or, case-control study, or cross-sectional study

C: non-comparative study

* untreated controls from a RCT can also be considered as a cohort.

Overwegingen

Essentieel voor een betrouwbare klinisch neurologische beoordeling van een patiënt na reanimatie is dat deze niet wordt beïnvloed door evidente hypothermie (<32 C), intoxicaties (waaronder sedatie en sederende analgetica), hypotensie, blokkade van de neuromusculaire overgang of een ernstige biochemische of metabole stoornis of een combinatie van bovenstaande factoren. Indien patiënten worden behandeld met therapeutische hypothermie dient rekening gehouden te worden met het gegeven dat de klaring en het metabolisme van een aantal sedativa en analgetica is afgenomen tov normothermie. Daarnaast kan er na reanimatie sprake zijn van verstoring van de normale functie van lever en nieren, hetgeen de farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen verder kan verstoren. Dit geldt ook voor het gebruik medicatie ter blokkade van de neuromusculaire overgang.

 

De motorische respons van de Glasgow Coma Scale (≤2, afwezig spierreactie of extensie reactie op pijnprikkel) heeft een hoge kans op een fout-positieve waarde, waardoor gebruik voor een vroege voorspelling van neurologische uitkomst na reanimatie moet worden ontraden. De motorische respons van de Glasgow Coma Scale (≤2, afwezig spierreactie of extensie reactie op pijnprikkel) kan mogelijk wel bijdragen bij de selectie van patiënten bij wie aanvullende diagnostiek naar een slechte neurologische prognose is geïndiceerd. Selectie obv deze motorische score zal leiden tot een populatie patiënten met een hogere kans op een slechte neurologische uitkomst en daarmee de betrouwbaarheid van de aanvullende neurologische testen verhogen.

Pupilreacties worden slechts in geringe mate verstoord door het gebruik van sedativa. Alleen bij het gebruik van zeer hoge doseringen is het verdwijnen van de lichtreaktie beschreven (Winia, 2018). Morfinomimetica geïnduceerde miosis kan het beoordelen van de pupilreacties echter bemoeilijken. Afwezige pupilreacties direct na de reanimatie hebben een lage voorspellende waarde. Vanaf 24 uur na de reanimatie zijn afwezige pupilreacties sterk geassocieerd met een slechte neurologische uitkomst. De sensitiviteit van afwezige pupilreacties na reanimatie is echter laag, waardoor deze parameter maar beperkt behulpzaam is bij het voorspellen van een slechte uitkomst.

Opgemerkt dient te worden dat de kwalitatieve beoordeling van de pupilreacties mogelijk minder betrouwbaar is dan de kwantitatieve pupilreacties. Verder onderzoek hiernaar dient plaats te vinden.

Corneareflexen en de motorische score van de GCS kunnen sterk worden beïnvloed door (rest)sedatie. De waarde van afwezige corneareflexen in het voorspellen van een slechte neurologische uitkomst is minder sterk minder dan die van afwezige pupilreacties.

De voorspellende waarde van afwezige oculocefaal reacties is in een klein aantal studies onderzoek met onvoldoende bewijskracht om de voorspellende waarde betrouwbaar te kunnen beoordelen. Indien bij een patiënt spraken is van een GCS van 3 in combinatie met uitval van alle hersenzenuwen dient de diagnose hersendood te worden overwogen.

 

Myoclonieën na een reanimatie zijn vaak een uiting van ernstige hersenschade en gaan dan gepaard met een slechte uitkomst. Dit geldt vooral voor een status myoclonus. In de recente literatuur wordt een status myoclonus gedefinieerd als continue gegeneraliseerde (in gehele lichaam) myoclonieën gedurende meer dan 30 minuten, in de eerste 48 uur na reanimatie. Dit beeld heeft een zeer slechte prognose. Er is echter sprake van interobserver variabiliteit voor het vaststellen van een status myoclonus.

Bij patiënten met myoclonieën in het algemeen (dus niet een status myoclonus) na een reanimatie is bij ongeveer 10% een goede uitkomst beschreven. Derhalve kan niet geadviseerd worden om op basis van myoclonieën alleen de prognose vast te stellen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-04-2019

Laatst geautoriseerd : 01-04-2019

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (http://www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Met de update van de richtlijn “prognose van postanoxisch coma” streeft de werkgroep ernaar om de betrokken artsen een leidraad voor de dagelijkse praktijk te geven over het gebruik van diagnostische tests. Het doel van deze richtlijn is allereerst om adviezen te geven voor het betrouwbaar identificeren van patiënten met postanoxisch coma die een slechte neurologische uitkomst hebben (voor definitie zie tabblad verantwoording). Op basis van deze prognose kunnen beslissingen omtrent het behandelbeleid genomen worden. Daarnaast geeft deze richtlijn ook advies over diagnostische methoden die behulpzaam kunnen zijn bij het identificeren van patiënten met een grote kans op een goede neurologische uitkomst.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met ernstige postanoxische hersenschade na een geslaagde reanimatie, zich uitend in coma. In de dagelijkse praktijk zijn dit intensivisten en neurologen.

Samenstelling werkgroep

  • Dr. J. Horn, intensivist-neuroloog, Amsterdam UMC, locatie AMC, NVN (voorzitter richtlijn);
  • Dr. C.W.E. Hoedemaekers, internist-intensivist, Radboud UMC, Nijmegen, NIV;
  • Dr. J. Hofmeijer, neuroloog, Rijnstate, Arnhem, NVN;
  • Drs. L.S.D. Jewbali, cardioloog-intensivist, Erasmus MC, Rotterdam, NVVC;
  • Dr. J.H.T.M. Koelman, neuroloog, Amsterdam UMC, NVN;
  • Dr. W. de Ruijter, anesthesioloog-internist, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVA.

 

Met ondersteuning van:

  • P.H. Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • K. Venhorst MSc, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • N. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Horn

Neuroloog-intensivist, afdeling Intensive Care Volwassenen, Amsterdam UMC, locatie AMC

Adviseur Bard Medical, spreken op congressen, kosten worden vergoed

Geen

N.v.t.

Jewbali

cardioloog-intensivist (50% aanstelling via vakgroep Cardiologie en 50% aanstelling via vakgroep Intensive Care). 100% dienstverband

Vertegenwoordiger vanuit de NVV in de Gemeenschappelijke Intensivisten Commissie

Geen

N.v.t.

Hoedemaekers

Internist-intensivist radboudUMC

Geen

1. Deelnemer aan expert panel postanoxische encephalopathie ESICM
Co-auteur eerdere postanoxisch coma richtlijn NVIC
Meerdere publicaties tav prognose bepaling na postanoxisch coma
Participatie in Telstar studie (gerandomiseerde trial naar het effect van wel of niet behandelen van postanoxische epilepsie)
Supervisor van lopend onderzoek naar prognose bepaling na reanimatie. 2. Participatie in Ghreline studie (hoofdonderzoeker J. Hofmeijer), gefinancierd door ZonMw en de Hersenstichting

Modules worden in duo’s uitgewerkt, indien sprake is van eigen publicaties in literatuuranalyse.

Hofmeijer

Neuroloog Ziekenhuis Rijnstate

Universitair docent Universiteit Twente (betaald)

Betrokken bij wetenschappelijk onderzoek naar waarde EEG bij prognose postanoxisch coma. Participatie in Ghreline studie (hoofdonderzoeker J. Hofmeijer), gefinancierd door ZonMw en de Hersenstichting

Modules worden in duo’s uitgewerkt, indien sprake is van eigen publicaties in literatuuranalyse.

Koelman

Klinisch neurofysioloog, afd Neurologie, Amsterdam UMC, locatie AMC

Geen

Geen

N.v.t.

Ruijter

Anesthesioloog- intensivist, Noord-West ziekenhuisgroep- Alkmaar

Anesthesioloog, Booerhaave Medisch Centrum- Amsterdam (betaald)
lid commissie Indicatoren en Complicaties NVIC (onbetaald)

Studie: Procalcitonin and proadrenomedullin: biomarkers for bacterial infection in patients after cardiopulmonary resuscitation? Van procalcitonine is ondertussen vast komen te staan dat dit een rol zou kunnen spelen bij vaststellen prognose van gereanimeerd patiënten. Dit was niet de opzet dat de studie. Er wordt op dit moment over een dergelijke rol zo nu en dan gepubliceerd. Over een dergelijke rol van pro-adrenomedulline is nog nooit gepubliceerd, en is door mij ook niet vastgesteld. De labbepalingen van procalcitonine zijn door de firma Brahms betaald. Verder is er niet betaald voor de studie.

Modules worden in duo’s uitgewerkt, indien sprake is van eigen publicaties in literatuuranalyse.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de richtlijn ter commentaar te sturen naar de Patiëntenfederatie Nederland en Hersenletsel.nl.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn en de verschenen internationale richtlijn van Sandroni et al. (2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.)

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, systematische reviews, en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. Aangezien herstel bij een postanoxische encefalopathie langzaam kan verlopen, is het moment van vaststellen van de uitkomst belangrijk. Idealiter is de follow-up van de studie minimaal 6 maanden, maar studies met kortere periode van follow-up werden niet geëxcludeerd. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft echter besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken, of omdat er al voldoende ondersteunende maatregelen actief zijn in de zorgpraktijk. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link:

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.