Conservatieve behandeling

Beoordeeld: 17-07-2015

Uitgangsvraag

Wat is de beste conservatieve behandeling van chronische fissura ani?

Aanbeveling

Behandel een chronische fissura ani bij voorkeur met Diltiazem 2% indien dit nog niet eerder heeft plaats gevonden (zoals beschreven bij acute fissura ani).

Als eerder gestart is met lokaal nitraat behandeling, kan deze bij falen van therapie worden omgezet naar Diltiazem 2%.

Botuline toxine kan worden overwogen als alternatieve stap binnen de behandeling, of als step-up indien lokale therapie faalt, alvorens wordt over gegaan tot chirurgische interventie.

Zie ook het stroomdiagram bij de aanverwante producten van deze module.

Overwegingen

Op grond van de huidige literatuur ten aanzien van de conservatieve behandeling van fissura ani is het niet goed mogelijk een eenduidig advies te geven. Wel komen wij tot een aanbeveling, op grond van interpretatie van de diverse studies. De beschikbare data uit verschillende studies die de conservatieve behandeling van anale fissuren bestuderen zijn zeer heterogeen met een grote variatie in ratio’s van genezing voor dezelfde behandelmodaliteit en ook een grote overlap tussen de genezingskans na verschillende behandelingen. Deze heterogeniteit zou veroorzaakt kunnen worden door de inclusie van acute fissuren, inclusie van patiënten die reeds andere behandelingen hebben ondergaan en daardoor een hoger risico hebben op niet-genezende fissuren en de verschillen tussen de studies in het bepalen van het eindpunt (genezing). Verder werd in veel studies additionele behandeling bij de onderzochte behandelmethode toegestaan, waardoor de vergelijking tussen studies erg lastig is. De resultaten op de langere termijn zijn incompleet door slechte follow-up en doordat patiënten tijdens follow-up zoeken naar andere een behandeling.

Gezien de afwezigheid van risico op blijvende incontinentie, verdient starten met een conservatieve behandeling bij de chronische fissura ani de voorkeur. Hierbij is opvallend dat de bijwerkingen van lokaal nitraat vaker voorkomen, met name hoofdpijn tot wel 30% bij de behandelde patiënten, met daardoor een lagere therapietrouw. Derhalve verdient in onze optiek Diltiazem, tweemaal daags in een dosering van 2% als gel, de voorkeur bij de primaire behandeling. Bij ongeveer 45-70% van de patiënten zal deze behandeling leiden tot verdwijnen van de fissuur. Indien een patiënt verwezen wordt na eerdere behandeling met lokaal nitraat, kan overwogen worden te switchen naar Diltiazem 2%.

Indien de lokale medicamenteuze behandeling faalt, zijn reële opties; botuline toxine, fissurectomie wel of niet gecombineerd met botulinetoxine of laterale interne sfincterotomie. Mede gezien het feit dat botuline toxine een reversibel effect heeft op het sfincterapparaat en derhalve geen risico op blijvende incontinentie, is dit zeer goed verdedigbaar. In de studie van Berkel, (2014) concluderen de auteurs zelfs dat het voordeel van botuline toxine op de kans van genezing van de fissuur opweegt tegen de kans op tijdelijke incontinentie en voeren zij aan dat botuline toxine mogelijke ook een plaats als eerste lijns behandeling heeft. Een totale hoeveelheid van 20 tot 25 EH botulinetoxinewordt links en rechts van de fissuur (eventueel anterolateraal) in de intersfincterische groeve geïnjecteerd (Maria 2000), De behandeling met botulinetoxine kan na 8 tot 12 weken herhaald.

In de studie van Samim werden de kosten van de behandeling met Diltiazem 2% en botuline toxine met elkaar vergeleken. De kosten per patiënt van de behandeling met Diltiazem waren €63,85, in vergelijking met €73,89 voor behandeling met botuline toxine. In deze vergelijking worden alleen de directe kosten van de behandeling meegenomen (en bijvoorbeeld niet de kosten van additionele behandeling die nodig was voor patiënten die niet genazen na de eerste behandeling).

De aanbevelingen bij deze uitgangsvraag zijn gezamenlijk met de aanbevelingen bij de uitgangsvraag over chiurgische behandeling van fissura ani in die module samengevat.

Duur en dosering van de diverse conservatieve behandelingen

Dosering en duur van de behandeling met lokaal nitraat

In de Cochrane review worden vier studies beschreven, die gekeken hebben naar de dosering en het effect op genezing van de fissuur (Scholefield 2003; Bailey 2002; Carapeti, 1999; Gagliardi 2010). Op grond van deze studies lijkt 0,2% GTN even werkzaam als 0,4%. Ook lijkt dosis-escalatie niet zinvol en is een behandelingsduur van zes weken voldoende.

Calciumantagonisten lokaal versus oraal

In een kleine gerandomiseerde studie van Jonas, (2001) is bij 50 patiënten gekeken naar de effecten op genezing tussen patiënten die gedurende acht weken 60 mg Diltiazem tweemaal daags namen versus tweemaal daags Diltiazem 2% lokaal aanbrengen. Van de patiënten die oraal waren behandeld was 38% na acht weken genezen versus 65% na lokale behandeling. Tevens waren er ook significant meer patiënten uit de oralegroep met hoofdpijnklachten.

Er zijn geen studies die hebben onderzocht wat de optimum dosering en/of duur is van calciumantagonisten lokaal.

Calciumantagonist na eerdere GTN behandeling

Er is één prospectieve studie waarin is onderzocht of omzetten van ISDN lokaal en falen van therapie naar lokale calciumantagonisten zinvol is. Hierbij bleek omzetten van ISDN in Diltiazem 2% tweemaal daags gedurende acht weken 70% van de patiënten na acht weken klachtenvrij (22/46 genezen (48%); 10/46 (22%) niet genezen maar wel klachtenvrij). Hoofdpijn werd niet gerapporteerd bij het gebruik van Diltiazem (Griffin, 2002).

Dosering en lokatie van botuline injecties

Op grond van de huidige literatuur kan niet duidelijk gesteld worden wat de optimale dosering of lokatie van injectie is. De meeste studies hebben 20 tot 25 EH botuline toxine gebruikt. In een kleine prospectieve in vivo studie (n=50) van Maria, (2000) worden aanwijzingen gevonden dat het contralateraal plaatsten van twee injecties met botuline toxine een betere genezing geeft (net rechts en links anterieur bij posterieure chronische fissura ani). Als pathofysiologisch mechanisme voeren de auteurs fibrose en ischemie met als gevolg destructie van zenuwuiteinden en modificatie van receptoren ter plaatste van de fissuur aan (Maria).

Botuline toxine of ISDN als 1e lijns therapie

In de studie van Berkel wordt gerandomiseerd gekeken naar het effect op herstel en bijwerkingen bij patiënten met een chronische fissura ani die of als eerste lijns therapie worden behandeld met ISDN 1% viermaal daags (n=33) versus botuline toxine A (60EH Dysport; n=27) als eerste-lijnstherapie. Na negen weken blijkt 33% van de ISDN groep genezen terwijl dat 67% van de Dysport groep betreft (p=0.010). Na één jaar follow-up is er een niet-significant verschil voor het aantal recidieven tussen beide groepen (50% vs. 28%; p=0.286). Ruim 45% van de patiënten die werden behandeld met ISDN gaven aan hoofdpijn te hebben, waarbij bijna 19% (5/27) van de patiënten na Dysport enige mate van tijdelijke incontinentie aangaf (vier soiling; één voor faeces). Gezien het aanvankelijke beter herstel concluderen de auteurs dat Dysport superieur is als eerste-lijnstherapie.

Onderbouwing

Achtergrond

Vanwege het risico op incontinentie ten gevolge van chirurgische interventies worden er in de behandeling van chronische fissura ani wereldwijd allerlei conservatieve behandelingen toegepast, variërend van oliën, vasodilatoire middelen (nitroglycerine, isosorbide mono- en dinitraat, calciumantagonisten) tot injecties met botuline toxinen. Effectpercentages zijn echter vele malen lager dan na de LIS, waarbij sommige conservatieve middelen niet veel hogere succespercentages laten zien dan de kans op natuurlijk herstel van een fissura ani, die op 35% wordt geschat (Nelson, 2012).

In deze module wordt getracht te beschrijven welke vorm van conservatieve therapie de voorkeur heeft bij de behandeling van chronische anale fissuren.

Conclusies

Lokaal nitraat vs. Placebo

Matig

GRADE

De kans op falen van de behandeling met lokaal GTN lijkt lager dan bij placebo.

Bronnen (Nelson, 2012)

Matig

GRADE

Hoofdpijn komt waarschijnlijk vaker voor bij GTN dan bij placebo.

Bronnen (Nelson, 2012; Berry, 2013)

Laag

GRADE

Mogelijk zijn patiënten even tevreden bij GTN als bij placebo behandeling van anale fissuren.

Bronnen (Berry, 2013)

Lokaal nitraat versus calciumantagonist

Matig

GRADE

De kans op een falen van therapie lijkt gelijk na behandeling met lokale nitraten en lokale calciumantagonisten (nifedipine en DTZ).

Bronnen (Nelson, 2012; Sanei, 2009; Ala, 2012)

Matig

GRADE

Hoofdpijn komt mogelijk vaker voor bij behandeling met GTN dan bij een lokale calciumantagonist.

Bronnen (Nelson, 2012; Sanei, 2009; Ala, 2012)

Lokaal nitraat versus botuline toxine

Laag

GRADE

Falen van de behandeling komt mogelijk vaker voor na behandeling met lokaal nitraat dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2010; Arslan, 2013)

Laag

GRADE

Er is mogelijk een kleine kans op milde incontinentie na botuline toxine op korte termijn.

Bronnen (Nelson, 2010)

Laag

GRADE

Patiënten hebben mogelijk minder vaak hoofdpijn na botuline toxine dan na behandeling met lokaal nitraat.

Bronnen (Nelson, 2010)

Calciumantagonist versus placebo

Laag

GRADE

Het aantal patiënten waarvoor therapie gefaald heeft lijkt lager na diltiazem dan na geen behandeling.

Bronnen (Nelson, 2012)

Calciumantagonisten versus botuline toxine

Laag

GRADE

Na vier weken en drie maanden lijkt het aantal patiënten waarvoor therapie gefaald heeft gelijk voor behandeling met calciumantagonisten en botuline toxine.

Bronnen (Nelson, 2012; Samim, 2012)

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat jeukklachten vaker voorkomen na behandeling met calciumantagonisten dan bij behandeling met botuline toxine.

Bronnen (Samim, 2012)

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat de kans op milde incontinentie gelijk is bij behandeling met calciumantagonisten en botuline toxine.

Bronnen (Samim, 2012)

Conservatieve versus chirurgische behandeling

Lokaal nitraat versus (partiële) laterale interne sfincterotomie (LIS)

Matig

GRADE

Falen van de behandeling komt waarschijnlijk vaker voor na behandeling met lokaal nitraat dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2010; Arslan, 2013)

Matig

GRADE

Milde incontinentie komt waarschijnlijk vaker voor na behandeling met LIS dan na lokale behandeling met nitraat bevattende cremes.

Fecale incontinentie werd niet gerapporteerd.

Bronnen (Nelson, 2010; Arslan, 2013)

Matig

GRADE

Hoofdpijn komt waarschijnlijk vaker voor bij het gebruik van lokale behandeling met nitraat bevattende cremes dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2010; Arslan, 2013)

Calciumantagonisten versus LIS

Laag

GRADE

Het risico op een persisterende fissuur is mogelijk hoger na behandeling met een calciumantagonist dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2012; Suvarna, 2012)

Matig

GRADE

Het risico op incontinentie is waarschijnlijk lager na behandeling met een calciumantagonist dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2012; Suvarna, 2012)

Botuline toxine versus LIS

Matig

GRADE

De kans op een het persisteren/recidiveren van een fissuur is waarschijnlijk groter na behandeling met botuline toxine dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2012; Valizadeh, 2012)

Matig

GRADE

De kans op milde incontinentie is waarschijnlijk lager na botuline toxine dan na LIS.

Bronnen (Nelson, 2012; Valizadeh, 2012)

Laag

GRADE

Het is onduidelijk of de kans op complicaties na botuline toxine en LIS verschillend is.

Bronnen (Valizadeh, 2012)

Samenvatting literatuur

In de Cochrane review van Nelson (2012) worden zeer veel verschillende vergelijkingen beschreven. In de onderstaande literatuuranalyse worden alleen die vergelijkingen beschreven die door de werkgroep als relevant voor de Nederlandse situatie werden benoemd bij het opstellen van de uitgangsvraag. In de Cochrane review werd gezocht van 1966 tot januari 2010. Studies die na deze datum zijn verschenen zijn aan de onderstaande literatuuranalyse toegevoegd. Voor de meta-analyses is gekozen voor een random effecten model (tenzij anders vermeld) en het rapporteren van een Relatief Risico (RR).

Lokaal nitraat vs. Placebo

In de Cochrane review van Nelson (2012) zijn 18 studies geïncludeerd (1315 patiënten), waarvan vier studies alleen kinderen includeren (165 kinderen), die lokaal glyceryltrinitraat (GTN) vergelijken met placebo. De vier studies die alleen een analyse naar kinderen verrichtten zijn in de onderstaande beschrijving van de literatuur geëxcludeerd (Kenny, 2001; Oglesby, 2001; Sonmez, 2002; Tander, 1999). Daarnaast is een recente studie van Berry, 2013 geïncludeerd waarin 0,4% NTG zalf tweemaal daags (123 patiënten) werd vergeleken met placebo zalf tweemaal daags (124 patiënten). In beide groepen moesten patiënten 650 mg acenominophen nemen om te zorgen voor een consistente profylaxe voor hoofdpijn. Andere pijnstilling mocht tijdens de studie niet worden gebruikt (Berry, 2013). Alle studies hadden een korte follow-uptijd (van zes weken tot twaalf maanden; in de meeste studies acht weken).

Falen van therapie

In de Cochrane review hadden alle 14 studies genezing als uitkomstmaat. GTN is significant beter dan placebo in het genezen van anale fissuren voor volwassenen. De kans op falen van de behandeling bij lokaal GTN is 52,5% en bij placebo 65,5% (14 studies, 1150 patiënten, RR 0,69 (95%CI 0,55-0,89) (p<0,001).

In de studie van Berry (2013) is alleen gekeken naar verbetering van pijnklachten over de tijd en niet zozeer naar genezing van de fissuur. Deze studie is om deze reden niet meegenomen in de analyse voor dit eindpunt.

Incontinentie

Deze uitkomstmaat werd zowel in de Cochrane review als in de studie van Berry (2013) niet gerapporteerd.

Bijwerkingen

In de Cochrane review rapporteerden 13 studies de uitkomstmaat hoofdpijn bij GTN versus placebo. In de studie van Berry (2013) werd hoofdpijn vaker gerapporteerd bij GTN dan bij placebo (patiënten met ≥1 episode van hoofdpijn: 86 (69,9%) vs. 59 (47,6%). De gepoolde resultaten van deze studies laten zien dat hoofdpijn significant vaker voorkomt bij GTN (276 van 847 (32,5%) in vergelijking met placebo (93 van 491 (18,9%) (14 studies, 1338 patiënten, RR 2,59 [1,72, 3,91, I²=50%]).

Patiënttevredenheid

In de Cochrane review werd patiënttevredenheid niet gerapporteerd. In de studie van Berry werd patiënttevredenheid gedefiniëerd als het oordeel van patiënten dat de voordelen van de behandeling opwogen tegen mogelijke nadelige ondervonden effecten. In de GTN groep waren 95 (77,2%) tevreden in vergelijking met 102 (82,3%) in de placebo groep (p=0,277).

De bewijskracht van de literatuur voor de uitkomstmaat genezing is met één punt verlaagd omdat de studies methodologische beperkingen hadden en de follow-up van de meeste studies te kort was. Er was sprake van heterogeniteit, omdat het echter gaat om een groot aantal patiënten en de studies echter veelal effect in dezelfde richting tonen wordt er niet gedowngrade voor heterogeniteit. Voor de uitkomstmaat hoofdpijn is de bewijskracht met één punt verlaagd gezien methodologische beperkingen en korte follow-up.

Lokaal nitraat versus calciumantagonist

Er worden verschillende calciumantagonisten gebruikt. In de literatuur worden diltiazem (DTZ) en nifedipine beschreven. In de analyse kunnen deze twee middelen samen genomen worden. Diltiazem kan lokaal en oraal worden toegediend. Lokale toediening is mogelijk effectiever met minder bijwerkingen. Waar mogelijk wordt in deze review onderscheid gemaakt in toedieningsvorm.

In de Cochrane van Nelson werden zeven studies geïncludeerd waarin calciumantagonisten (DTZ, nifedipine) werden vergeleken met lokaal nitraat (GTN) (Kocher, 2002; Bielecki, 2003; Ezri, 2003; Uluutku, 2001; Jawaid, 2009; Mustafa, 2006; Shrivastava, 2007). Na de zoekdatum van de Cochrane review verscheen de review van Sajid (2012). Deze review werd na het bestuderen van de volledige tekst echter geëxcludeerd in verband met methodologische kwaliteit (zie exclusietabel). Er lijken fouten te zitten in de gebruikte getallen, een studie blijkt bij nadere bestudering niet gerandomiseerd te zijn en één studie blijkt niet te vinden (en stond niet in het vermeldde tijdschrift). Eén studie die geïncludeerd werd in de review van Sajid lijkt geschikt voor inclusie. Het werd in december 2009 (voor de zoekdatum van de Cochrane review) gepubliceerd. Het is niet duidelijk waarom dit artikel niet in de zoekresultaten van de Cochrane review werd gevonden. De meest waarschijnlijke verklaring is dat het artikel, omdat het vlak vooraf werd gepubliceerd, nog niet geïndexeerd was in de databases. Tevens is nog een meer recente studie gevonden die wordt toegevoegd aan de literatuuranalyse (Ala, 2012). In totaal worden de resultaten van negen studies met 528 patiënten geïncludeerd.

In de meeste studies die werden geïncludeerd, werd behandeling met GTN 0,2% vergeleken met diltiazem 2% (Kocher, 2002; Bielecki, 2003; Jawaid, 2009; Shrivastava, 2007; Sanei, 2009; Ala, 2012). In drie studies werd behandeling met GTN 0,2% vergeleken met nifedipine 0,2% (Ezri, 2003; Uluutku2001; Mustafa, 2006). De duur van de behandeling varieerde van zes tot acht weken tot 12 weken. In de studie van Ezri (2003) was de duur van de behandeling variabel. De follow-up in de studies was voor de meeste studies acht weken, met uitzondering van Uluutku (één maand), Kocher (12 weken) en Ezri (variabel).

Falen van therapie

De aantallen patiënten die een persisterende fissuur (niet genezende, of op korte termijn recidiverende fissuur) hadden zijn in de onderstaande figuur (Figuur 9.1) weergegeven. De resultaten zijn erg variabel: vijf studies vinden meer persisterende fissuren na GTN, één studie vindt even veel persisterende fissuren na de beide behandelingen en drie studies vinden minder persisterende fissuren na GTN. In totaal hebben 81 patiënten na GTN en 73 patiënten na een calcium kanaal blokker (DTZ of nifidepine) een persisterende fissuur. De gepoolde resultaten tonen geen significant verschil in het risico op een persisterende fissuur tussen de groepen (RR 1,09 [0,73, 1,61], I²=48%, p=0,05). Er is sprake van heterogeniteit (niet overlappende betrouwbaarheidsintervallen, I² van 52%). Deze heterogeniteit zou mogelijk veroorzaakt kunnen worden door verschillende definities van genezing, verschillen in behandeling (bijvoorbeeld voorschrijven van zitbaden, vezelrijk voedsel en/of laxantia) of verschillen in de duur van de follow-up. Er zijn echter onvoldoende gegevens beschikbaar om voor al deze variabelen een sensitiviteitsanalyse uit te voeren.

Forest plot uitkomstmaat persisteren van fissuur

Incontinentie

De uitkomstmaat incontinentie werd niet gerapporteerd.

Bijwerkingen

De uitkomstmaat hoofdpijn werd in zeven studies (425 patiënten) gerapporteerd (Figuur 9.2). In totaal hadden 132 patiënten hoofdpijnklachten ten gevolge van behandeling met GTN, in vergelijking met 22 patiënten die werden behandeld met een calciumantagonist. De gepoolde resultaten tonen een statistisch significant hoger risico op hoofdpijn bij GTN in vergelijking met een calciumantagonist (RR 5,70 [2,12-15,29], I2=75%). Ook hier is sprake van heterogeniteit. Omdat er sprake is van een aantal kleine studies (wat de kans op heterogeniteit verhoogd) is besloten om de resultaten toch te poolen.

Forest plot uitkomstmaat hoofdpijn

Een neveneffect die in de studie van Sanei werd beschreven is pruritus (2 vs. 0; Sanei, 2009). In de studie van Ala werden obstipatie (2 vs. 12) en pruritus (3 vs. 10) gerapporteerd (Ala, 2012).

Patiënttevredenheid

De uitkomstmaat patiënttevredenheid werd in geen van de studies gerapporteerd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten falen van therapie en nadelige effecten (hoofdpijn) werd met een niveau verlaagd gezien onverklaarde heterogeniteit (inconsistentie).

Lokaal nitraat versus botuline toxine

In de review van Nelson (2012) worden zes studies geïncludeerd waarin de behandeling met vasodilatoren (GTN of isosorbidedinitraat (ISDN)) worden vergeleken met botuline toxine behandeling voor patiënten met chronische fissuren (Brisinda, 1999; Gecim, 2001, deNardi, 2006; Uluutku 2001; Festen, 2009; Brisinda, 2007). Er werden geen aanvullende studies gevonden (verschenen na januari 2010).

In de meeste van deze studies wordt GTN 0,2% vergeleken met 20 EH botuline toxine. In de studie van Festen (2009) kregen patiënten botuline toxine 20 EH met placebo crème, in vergelijking met een placebo injectie in combinatie met ISDN 1% crème zes keer per dag voor twee maanden. In de studie van Brisinda uit 2007 kregen patiënten botuline toxine (30 EH Botox of Dysport 90 EH) of GTN 0,2%. In de studie van Uluutku (2001) waren drie groepen: nifedipine 20mg, GTN 0,2% en botuline toxine 25 EH, alleen de resultaten van GTN versus botuline toxine worden hier beschreven.

Falen van therapie

Er zijn zes studies die de uitkomstmaat falen van therapie rapporteren (n=334). In totaal faalde de behandeling in 44 (26,5%) van de patiënten na botuline toxine versus 63 (37,5%) patiënten na nitraat. De gepoolde resultaten van de studies tonen geen significante verschillen in het aantal persisterende fissuren na botuline toxine en lokaal nitraat (RR [95%CI]: 0,69 [0,35-1,35]) (Figuur 9.3 falen van therapie na lokaal nitraat versus botuline toxine). De resultaten van de studies verschillen en de heterogeniteit is erg hoog (I2=74%). In de review wordt hiertoe een sensitiviteitsanalyse gedaan waarbij de afwijkende studie (Brisinda, 2007) wordt geëxcludeerd in verband met een response rate van minder dan 90%. De resultaten van de sensitiviteitsanalyse tonen vergelijkbare resultaten en heterogeniteit blijft bestaan.

Falen van therapie na lokaal nitraat versus botuline toxine

Incontinentie

Er werd in de review een studie beschreven die incontinentie na de behandeling beschrijft (Brisinda, 1999). In totaal ondergingen 50 patiënten behandeling met botuline toxine en werden 50 patiënten behandeld met lokaal nitraat. De follow-up duur van de studie was twee maanden, het gaat hier dus om incontinentie op de korte termijn. Na behandeling met botuline toxine hadden drie patiënten (6%) milde incontinentieklachten, na lokaal nitraat werd geen incontinentie gerapporteerd. Dit verschil was niet statistisch significant (RR [95%CI] 7,00 [0,37-132,10]).

Bijwerkingen

In de review zijn vijf studies opgenomen die de uitkomstmaat hoofdpijn beschrijven. Andere neveneffecten worden niet beschreven. In totaal ondergingen 138 patiënten behandeling met botuline toxine en 146 patiënten behandeling met lokaal nitraat. De gepoolde resultaten van de studies tonen een lagere kans op hoofdpijn botuline toxine in vergelijking met lokaal nitraat (fixed effect, RR: 0,28 [0,14, 0,54], I2=73%) (Figuur 9.4 hoofdpijn na botuline toxine versus lokaal nitraat). Ook hier is sprake van heterogeniteit (I2=73%). Deze heterogeniteit wordt geheel verklaard door de studie van Festen (wanneer deze wordt geëxludeerd is er geen sprake meer van heterogeniteit). Ook de auteurs van dit onderzoek geven aan dat het aantal patiënten met hoofdpijn na botuline toxine onverwacht hoog is. Er waren op methodologische gronden echter geen redenen om deze studie te excluderen.

Hoofdpijn na botuline toxine versus lokaal nitraat

Patiënttevredenheid

Patiënttevredenheid werd in geen van de studies gerapporteerd.

In de Cochrane review wordt geen inschatting gemaakt van de bewijskracht per uitkomstmaat. De bewijskracht voor de uitkomstmaten falen van therapie en bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien het beperkte aantal patiënten (imprecisie) en onverklaarde heterogeniteit van de gepoolde resultaten. De bewijskracht voor de uitkomstmaat incontinentie is met twee niveaus verlaagd gezien ernstige imprecisie (slechts drie gevallen).

Calciumantagonist versus placebo

In de Cochran review is en studie opgenomen waarin diltiazem wordt vergeleken met geen behandeling (Shrivastava, 2007). In deze drie-armige studie (waarvan twee armen hier beschreven) kregen 30 patiënten een behandeling met diltiazem (2% voor 6 weken), en 30 patiënten kregen geen behandeling. De follow-up duur was 3 maanden.

Falen van therapie

Het aantal mensen na behandeling persisterende/recidiverende klachten heeft was 10 (33,3%) na diltiazem en 25 (83.3%) na geen behandeling. Dit verschil is statistisch significant verschillend (1 studie, 60 patiënten, random effects model RR (0.40 [0.24, 0.68]).

Overige uitkomstmaten

De overige uitkomstmaten werden in de review van Nelson niet gerapporteerd.

De bewijskracht vvoor deze uitkomstmaat is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag gezien methodologische beperkingen (onduidelijke randomisatieprocedure, geen blindering, korte follow-up), en het beperkte aantal patiënten (imprecisie).

Calciumantagonisten versus botuline toxine

In de Cochrane review is een studie opgenomen waarin botuline toxine wordt vergeleken met calciumantagonisten (Uluutku, 2001). Er werd een additionele studie gevonden (Samim, 2012). In de drie-armige studie van Uluutku (waarvan twee armen hier beschreven) kregen 25 patiënten een behandeling met 25 EH botuline toxine en 25 patiënten nifedipine 20 mg per os voor vijf dagen. De follow-up in deze studie bedroeg 30 dagen. In de studie van Samim werden 134 patiënten met chronische fissuren gerandomiseerd voor 2% diltiazem crème tweemaal daags voor drie maanden (n=74), plus een placebo injectie of 0,2ml botuline toxine injectie (20 EH) met placebocrème (n=60). Wanneer patiënten persisterende pijn hadden na drie maanden kregen zij aanvullende behandeling aangeboden (diltiazem, ISDN of LIS). Patiënten werden minimaal een jaar gevolgd.

Falen van therapie

De studie van Uluutku (2001) had een follow-upduur van een maand. Ook in de studie van Samim werd het aantal patiënten waarbij de behandeling faalt na vier weken gerapporteerd. De gepoolde resultaten van deze twee studies tonen aan dat het aantal mensen dat vier weken na behandeling persisterende/recidiverende klachten heeft 74 (74,7%) na botuline toxine en 49 (57,6%) na calciumantagonisten is. Dit verschil is niet statistisch significant verschillend (twee studies, 184 patiënten, random effects model RR 1,48 [0,67, 3,26], I2=63%). In de studie van Samim (2012)werd ook het aantal patiënten waarbij therapie succesvol was na drie maanden gerapporteerd. Na drie maanden was botuline toxine succesvol bij 26 (43%) patiënten, in vergelijking met 32 patiënten (43%) na diltiazem (p=0.992).

Incontinentie

In de Cochrane review werd incontinentie niet beschreven. In de studie van Samim werd incontinentie na vier, acht, en twaalf weken gerapporteerd. Na Diltiazem en botuline toxine hadden acht vs. zeven, zes vs. drie en zes vs. drie patiënten last van milde incontinentie. Deze verschillen waren op geen van de momenten statistisch significant verschillend.

Bijwerkingen

In de Cochrane review werden de bijwerkingen en nadelige effecten niet beschreven. In de studie van Samim werd het aantal patiënten met anale jeuk ten gevolge van de behandeling beschreven. Na Diltiazem hadden 11 (14,9%) patiënten klachten van jeuk, in vergelijking met één (1.7%) patiënt na botuline toxine behandeling (RR 8,92 [1,18, 67,14], p=0,012).

Patiënttevredenheid

De uitkomstmaat patiënttevredenheid werd in geen van de studies gerapporteerd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat falen van behandeling is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien het kleine aantal patiënten dat bestudeerd werd (imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaten incontinentie en bijwerkingen zijn met drie niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en events (imprecisie) en beperkingen in studieopzet (hoge loss to follow-up).

Conservatieve versus chirurgische behandeling

Lokaal nitraat versus (partiële) laterale interne sfincterotomie (LIS)

In de review van Nelson worden zeven studies geïncludeerd waarin de behandeling met lokaal nitraat (glyceryltrinitraat (GTN) of isosorbidedinitraat (ISDN)) wordt vergeleken met LIS voor patiënten met chronische fissuren (Evans, 2012; Libertiny, 2002; Oettle, 1997; Richard, 2000; Mishra, 2005; Parellada, 2004; Siddique, 2008). Er werd één aanvullende studie gevonden (Arslan, 2013).

In de meeste studies bestond de lokale behandeling uit GTN 0,2%. In de studie van Richard ontvingen patiënten GTN 0,25% tot 0,5% (reden variatie werd niet beschreven). In de studie van Parellada kregen patiënten ISDN 0,2%. De follow-up periode varieerde van zes weken tot twee jaar. In de studie van Arslan ondergingen patiënten met chronische fissuren (klachten langer dan twee maanden), die niet reageerden op een conservatieve behandeling met laxantia, vezelrijk dieet en warme zitbaden voor drie weken, behandeling met ISDN (n=122) of direct een LIS (n=125). De ISDN behandeling bestond uit het advies om driemaal daags een warm bad (10 minuten) te nemen en daarna 0,25% ISDN aan te brengen op de perianale huid. Patiënten die vier weken na het starten van de behandeling symptoomvrij waren werden geadviseerd om behandeling nog vier weken te continueren. Patiënten die na vier weken niet volledig genezen waren kregen een hogere dosis ISDN van 0,5%. Wanneer er na acht weken persisterende klachten waren werd in overleg met de patiënt een partiële LIS uitgevoerd. In de controlegroep ondergingen patiënten direct een LIS onder lokale anesthesie. Patiënten werden 12 maanden gevolgd. Er waren echter 17 patiënten in de ISDN groep en acht patiënten in de LIS groep die zich niet hielden aan het protocol. Tevens trokken 15 patiënten in de LIS groep hun toestemming voor deelname aan het onderzoek terug. De uiteindelijke analyse die in de studie wordt beschreven bedraagt daardoor 105 patiënten in de ISDN groep en 102 in de LIS groep. Voor de meta-analyse worden echter de originele aantallen patiënten gebruikt (dit geeft mogelijk een onderschatting van het effect).

Falen van therapie

In de review wordt het persisteren of recidiveren van fissuren beschreven. Alle zeven studies (407 patiënten) en de studie van Arslan rapporteerden deze uitkomstmaat. De gepoolde resultaten tonen een verhoogde kans op falen van therapie na lokaal nitraat in vergelijking met LIS (RR 2,59 [1,52, 4,43], I2=53%, p=0,04) (Figuur 9.5).

Falen van therapie na lokaal nitraat versus LIS

Incontinentie

In de review wordt milde incontinentie beschreven. In de studie van Richard (n=90) werd de Wexner-score gerapporteerd, in de Cochrane van Nelson (2012) wordt het aantal patiënten in deze studie dat last heeft van incontinentie berekend op basis van het aantal patiënten dat een Wexner-score van hoger dan nul had. De werkgroep is van mening dat deze berekening geen juiste weergave geeft van het aantal patiënten dat daadwerkelijk klachten van (milde) incontinentie heeft. Aangezien de individuele data niet voorhanden is, wordt de de studie van Richard in de analyse geexcludeerd. In totaal hadden 0 van de 281 patiënten (0%) na lokaal nitraat en 18 van de 283 (6,4%) na LIS klachten van incontinentie. De gepoolde resultaten van zeven studies (564 patiënten) tonen een minder grote kans op milde incontinentie (flatus en soiling) bij het gebruik van lokaal nitraat in vergelijking met LIS (RR (95%CI): 0,15 (0,05-0,52)). Fecale incontinentie werd niet gerapporteerd.

Incontinentie na gebruik van lokaal nitraat vs. LIS

Bijwerkingen

In de review wordt het optreden van hoofdpijn gerapporteerd als bijwerking. De gepoolde resultaten van zeven studies en de studie van Arslan (581 patiënten) tonen een fors verhoogd risico op hoofdpijn bij gebruik van lokaal nitraat in vergelijking met LIS (RR (95%CI): 18,8 [6,12, 35,78]).

Patiënttevredenheid

De uitkomstmaat patiënttevredenheid werd in de Cochrane review niet beschreven.

In de Cochrane review wordt geen inschatting gemaakt van de bewijskracht per uitkomstmaat. De bewijskracht voor de uitkomstmaten falen van therapie, incontinentie en bijwerkingen zijn met een niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Tevens wordt niet duidelijk per studie vermeld op welk moment de uitkomstmaten werden gemeten.

Calciumantagonisten versus LIS

In de Cochrane review werden twee studies geïncludeerd waarin calciumantagonisten werden vergeleken met LIS (Ho, 2005; Katsinelos, 2006). Tevens werden twee studies gevonden die na het uitkomen van deze Cochrane review zijn verschenen (Arslan, 2013; Suvarna, 2012). In de studie van Ho (2005) werden patiënten gerandomiseerd voor 20 mg orale nifidepine gedurende zes weken of behandeling met LIS. De follow-up bedroeg vier maanden. Er was echter een groot aantal patiënten dat stopte in verband met bijwerkingen en blijvende anale pijn. Dit kan een risico op bias geven. In de studie van Katsinelos werden patiënten gerandomiseerd voor lokale nifedipine 0,5% gedurende acht weken of LIS. De follow-up van deze studie bedroeg slechts acht weken.

In de studie van Suverna werden 200 patiënten gerandomiseerd voor 2% diltiazem gel tweemaal daags voor zes weken (n=100) of LIS onder spinale of algehele anesthesie (n=100). In beide groepen werd een vezelrijk dieet en warme zitbaden aanbevolen. Patiënten werden minimaal één jaar gevolgd.

Falen van therapie

In de Cochrane werden het aantal patiënten dat een persisterende fissuur had zes tot twaalf weken na de ingreep beschreven. De studie van Suvarna (2012) werd aan de meta-analyse toegevoegd. In totaal ondergingen 176 patiënten behandeling met een calciumantagonist en 224 patiënten LIS. Na behandeling met een calciumantagonist hadden 77 patiënten (43,8%) van de patiënten een persisterende fissuur, in vergelijking met 11 patiënten (4,9%) na een LIS. De gepoolde resultaten tonen een hogere kans op persisterende fissuur na behandeling met een calciumantagonist dan na een LIS (drie studies, 400 patiënten, RR 9,31 [3,37, 5839], I2=54%).

Er is sprake van heterogeniteit tussen de drie de studies (weinig overlappende betrouwbaarheidsintervallen). De studie van Ho veroorzaakt een deel van de heterogeniteit. In deze studie kregen patiënten orale nifedepine, in tegensteling met lokale toediening in de overige studies. Dit zou een reden kunnen zijn voor klinische heterogeniteit. De Cochrane auteurs uiten zorg over de kwaliteit van de studie van Katsinelos, in verband met de ongebruikelijk hoge genezingspercentages. Echter ook tussen de andere studies is sprake van heterogeniteit. Dit heeft mogelijk te maken met verschillen in dieetadviezen, dosering van de behandeling of uitvoer van de LIS te maken. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om voor deze factoren een sensitiviteitsanalyse uit te voeren.

Falen van therapie na lokaal calciumantagonist versus LIS

Incontinentie

Incontinentie werd in twee studies beschreven. Incontinentie kwam bij geen van patiënten behandeling met een calciumantagonist voor, in vergelijking met 13 patiënten (9,8%) na een LIS. De gepoolde resultaten van de drie studies tonen een significant lagere kans op incontinentie na behandeling met een calciumantagonist in vergelijking met een LIS (twee studies, 264 patiënten, RR 0,08 [0,01, 0,57], I2=0%).

Incontinentie na gebruik van lokaal calciumantagonist vs. LIS

Bijwerkingen

De door de werkgroep relevant geachte bijwerkingen werden niet gerapporteerd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat falen van therapie is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien onverklaarde heterogeniteit en beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge percentage loss to follow-up, andere methodologische beperkingen). De bewijskracht voor de uitkomstmaten incontinentie en hoofdpijn is met een niveau verlaagd naar matig gezien het geringe aantal patiënten en events (imprecisie).

Botuline toxine versus LIS

In de Cochrane review werden vijf studies opgenomen waarin de resultaten van botuline toxine behandeling werden vergeleken met LIS (Mentes, 2001; Arroyo, 2005; Iswariah, 2005; Suknaic, 2008; Nasr, 2010). Patiënten in de botuline toxine-groep kregen 10EH (Suknaic), 20EH (Nasr), 25EH (Arroyo) of 0,3EH/kg (Mentes) botuline toxine toegediend. De follow-up duur van deze studies bedroeg 4,5 maand (Nasr), zes maanden (Mentes; Suknaic) of drie jaar (Arroyo). In additie op de Cochrane review werd een studie gevonden die gepubliceerd werd na de zoekdatum, deze werd aan de meta-analyse toegevoegd (Valizadeh, 2012). In deze laatste studie werden patiënten gerandomiseerd voor LIS behandeling onder spinale anesthesie (n=25) of botuline toxine 25EH aan elke zijde van de fissuur (n=25). Patiënten werden 12 maanden gevolgd. In totaal ondergingen 202 patiënten met chronische anale fissuren een LIS en 213 patiënten botuline toxine behandeling.

Falen van therapie

In de Cochrane rapporteerden alle vijf de geïncludeerde studies de genezing van de fissuur. In de meta-analyse wordt “niet genezen” beschreven. Onder het niet genezen van een fissuur wordt zowel het niet genezen als het op korte termijn recidiveren van de fissuur verstaan. In de studie van Valizadeh wordt genezen gedefiniëerd als complete re-epithelialisatie van de fissuur en de afwezigheid van symptomen.

De gepoolde resultaten tonen dat patiënten na botuline toxine een significant grotere kans hebben op niet genezen van de fissuur dan patiënten na een LIS (zes studies, 415 patiënten, RR 3,78 [2,49, 5,74], I²=0% p=0,53).

Incontinentie

Vier studies in de Cochrane review en één meer recente studie rapporteren incontinentie (flatus en soiling) na de ingreep (Mentes, 2012; Arroyo, 2005; Suknaic, 2008; Nasr, 2010; Valizadeh, 2012). In totaal kwam incontinentie bij 26 patiënten (14,4%) na LIS en drie patiënten (1,5%) na botuline toxine voor. De gepoolde resultaten laten een statistisch significant lagere kans op incontinentie na botuline toxine zien (vijf studies, 371 patiënten, random effects model, RR 0,20 [0,08, 0,49], I²=0%).

Incontinentie na botuline toxine versus LIS

Bijwerkingen

In de Cochrane review worden het aantal bijwerkingen niet gerapporteerd. Dit heeft er waarschijnlijk mee te maken dat de aard van de complicaties verschillend is en tussen de studies varieert welke complicaties worden gerapporteerd. De resultaten kunnen daarom niet gepoold worden. In de studie van Valizadeh werden één week na LIS de volgende complicaties gemeld: hematoom (4%), bloedingen (zelf limiterend) (8%). Er waren geen patiënten met abcesvorming, urineretentie of hemorroïdale trombose. Na botuline toxine werden geen complicaties gemeld.

Patiënttevredenheid

De patiënttevredenheid werd in geen van de studies gerapporteerd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten falen van de therapie, incontinentie en recidief werden met een niveau verlaagd naar matig, gezien het om relatief zeldzame gebeurtenissen gaat en het totaal aantal gebeurtenissen laag was (imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien het geringe aantal events (imprecisie) en inconsistente definities en rapportage van bijwerkingen (indirectheid).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat zijn de voordelige en nadelige effecten van conservatieve behandeling van fissura ani met medicamenteuze vasodilatoire middelen vs. injecties met botuline toxine in vergelijking met het natuurlijke beloop?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte falen van (conservatieve) therapie een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en enige vorm van incontinentie, bijwerkingen en patiënttevredenheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

falen van therapie wordt gedefiniëerd als persisteren van de fissuur (synoniem voor anale pijn en/of anaal bloedverlies en macroscopische fissuur) danwel recidiveren van de klachten. De differentiatie tussen persisteren en recidiveren is lastig, omdat anale fissuren typisch komen en gaan, met zelfs morfologische genezing tussentijds. Ondanks dat differentiatie tussen residu en recidief wel mogelijk is, achtten wij dit onderscheid niet van belang bij deze uitgangsvraag;
de mate van incontinentie werd verdeeld in mild en ernstig, waarbij onder ‘mild’ incontinentie voor vocht (soiling) en flatus wordt verstaan. Incontinentie voor faeces werd geduid als ‘ernstig’;
onder bijwerkingen werden alle neveneffecten van lokale therapie en botuline toxine injecties verstaan, waarbij ‘hoofdpijn’ separaat werd geanalyseerd;
patiënttevredenheid werd gemeten aan de hand van (gevalideerde) vragenlijsten, danwel uitgedrukt in een VAS (visual analoge scale) scores, terwijl therapietrouw aan de voorgeschreven behandeling als indirecte maat voor patiënttevredenheid werd gezien.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar studies waarin conservatieve behandelmethoden met elkaar, of met een chirurgische ingreep worden vergeleken. De zoekverantwoording is weergegeven onder 'Zoekverantwoording'. De literatuurzoekactie leverde 146 resultaten op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij patiënten met chronische anale fissuren, in het Nederlands of Engels, waarin twee technieken met elkaar werden vergeleken, met tenminste één van de in de uitgangsvraag benoemde uitkomstmaten en voldoende data presentatie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 28 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie het exclusietabel) en negen studies definitief geselecteerd.

Een systematische review, met acht aanvullende studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De evidencetabellen hiervan en beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u vinden onder het tabblad 'Evidence tabellen'.

Evidence tabellen

Conservatieve behandeling

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison/control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Nelson, 2012 (Cochrane)

Study characteristics and results are extracted from the SR

SR and meta-analysis of RCT’s

Literature search up to January 2010

See Cochrane review

Study design: RCT

Setting and Country:

Source of funding:

Non-commercial

Inclusion criteria SR: comparison non-surgical therapy vs. comparison (surgical, alternate medical therapy, placebo), chronic and acute fissures (adults and children)

Exclusion criteria SR:

75 studies included

Describe intervention:

see Cochrane review for details on individual studies

Describe control:

see Cochrane review for details on individual studies

End-point of follow-up:

see Cochrane review for details on individual studies

Only pooled effects reported

Persistence of the fissure

Synonym with persistence of anal pain (persistence and recurrence are difficult to separate and therefore considered as the same outcome)

Post treatment minor incontinence

Synonym with incontinence to flatus or anal seepage

Adverse events

Including headache, allergy/anaphylaxis, pain, infection, mortality, haemorrhage

GNT vs Placebo

Persistence of the fissure (n=18)

(n I= 848 C=467)

random effects model

OR (95%CI): 0.35 (0.19-0.65) favouring GNT

Heterogeneity (I²): 78%

Adverse events (headache) (n=17)

(n I=765 C=409)

random effects model

OR (95%CI):4.54 (3.01-6.85)

Favouring placebo

Heterogeneity (I²):0.0%.

GNT vs. LIS

Persistence of fissure (n=7)

(n I= 203 C=204)

Fixed effects model

OR (95%CI): 7.49 (4.29-13.07) favouring LIS

Heterogeneity (I²): 41%

Post treatment minor incontinence (n=7)

(total n I= 193 C=191)

Occurrence (I:7 C:15)

Fixed effects model

OR (95%CI): 0.51 (0.22-1.16) favouring GNT

Heterogeneity (I²): 36%

Adverse events (headache)(n=7)

(n I=190 C=191)

Fixed effects model

OR (95%CI):29.09 (10.30-82.04)

Favouring LIS

Heterogeneity (I²):0.0%.

Botox vs. GNT

Persistence of fissure (n=6)

(n I= 166 C=168)

random effects model

OR (95%CI): 0.56 (0.20-1.57) favouring botox

Heterogeneity (I²): 71%

Adverse events (headache)n=5)

(total n I= 138 C=146)

Occurrence (I:7 C:34)

Fixed effects model

OR (95%CI): 0.22 (0.10-0.49) favouring botox

Heterogeneity (I²): 65%

Post treatment minor incontinence (n=1)

(n I=50 C=50)

Occurrence: I=3 C=0

Fixed effects model

OR (95%CI):7.44 (0.37-147.92)

Favouring GNT

Botox vs. LIS

Persistence of fissure (n=5)

(n I= 188 C=177)

OR (95%CI): 7.20 (3.97-13.07) favouring LIS

Heterogeneity (I²): 47%

Post treatment minor incontinence (n=4)

(n I=166 C=155)

Occurrence: I=0 C=14

OR (95%CI):0.11 (0.02-0.46)

Favouring GNT

Heterogeneity (I²): 0.0%.

GTN versus Calcium Channel Blocker

Persistence of fissure (n=7)

(n I= 181 C=184)

OR (95%CI): 0.88 (0.54-1.42) favouring GTN

Heterogeneity (I²): 28%

Adverse events (n=2)

(total n I= 69 C=71)

Occurrence (I:11 C:13)

OR (95%CI): 3.57 (1.28-9.97) favouring CCB

Heterogeneity (I²): 0.0%

Adverse events (headache) (n=5)

(total n I= 135 C=137)

Occurrence (I:77 C:22)

OR (95%CI): 6.90 (3.89-12.25) favouring CCB

Heterogeneity (I²): 32%

CCB versus LIS

Persistence of fissure (n=2)

(n I= 76 C=124)

Occurrence: I:40 C: 4

OR (95%CI): 59.77 (15.47-230.96)

Favouring LIS

Heterogeneity (I²): 64%

Post treatment minor incontinence (n=1)

(n I=32 C=32)

Occurrence: I=0 C=4

OR (95%CI):0.10 (0.01-1

89)

Favouring CCB

Adverse events (headache) (n=1)

(n I=32 C=32)

Occurrence: I=5 C=0

OR (95%CI):13.00 (0

69-245.72)

Favouring LIS

CCB vs. Botox

Persistence of fissure (n=1)

(n I= 25 C=25)

Occurrence: I:10 C:4

OR (95%CI): 3.50 (0.92-13.31) favouring Botox

Any surgery vs. any medical therapy

Persistence of fissure (n=15)

(n I= 510 C=469)

Occurrence: I:55 C:219

OR (95%CI): 0.11 (0.06-0.23) favouring surgery

Heterogeneity (I²): 62%

Diltiazem vs. no treatment

Persistence of fissure (n=1)

(n I= 30 C=30)

Occurrence: I:10 C:25

OR (95%CI): 0.10 (0.03-0.34) favouring diltiazem

Author conclusions:

Medical therapy may be applied with marginally but significantly better results than placebo. The risk of such therapies is not great, being mainly headache during GTN/oral CCb use (however can be debilitating). GTN, BOTOX or CCBs might be used in individuals to avoid surgical therapy, with surgery being reserved for treatment failures. Late recurrence after medical therapy is common.

There is no evidence that surgery should be used as a definitive therapy for fissure in children or acute anal fissure.

Note:

High reported placebo response rate (about 33%), partly due to waxing/waning nature à duration of follow-up is therefore a major quality issure in fissure trials, and only 20% of the included thrials reported follow-up >6 months.

GRADE: Persistence:

GNT vs. Placebo

Low: randomization seldom specified and follow-up way too short; variable results

Any surgery vs. any medical therapy

High: randomisation method seldom specified and follow-up too short, consistant large effect of surgery across all but one study.

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison/control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Berry, 2013

Type of study:

RCT

Setting:

multicentre

Country:

United States,

Argentina, Brazil, and Mexico

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Age 18-75, single, chronic posterior anal fissure and pain during 6 weeks >50mm on 100-mm VAS. At least on of criteria:

sentinel skin tag, hypertrophied

anal papillae, exposed internal anal sphincter, fibrotic

fissure margins, or fibrotic anal sphincter.

Exclusion criteria:

Use of medicine (apart from fiber, fluids, and sitz bath) for CAF during study; >1 fissure, fistula-in-ano or anal abscess, IBD, fibrotic anal stenosis, anal fissure due to underlying condition, history of anal surgery; recent history of migraine or headache, hypotension, uncorrected hypovolemia, increased intracranial pressure, inadequate cerebral circulation,

use of nitroglycerin

or any other nitric oxide donors, potassium

channel blockers, calcium channel blockers, phosphodiesterase

type 5 inhibitors, or any medications that

could cause a drop in blood pressure when given in

combination with nitrates; and the presence of any

chronic pain requiring treatment with prohibited

medications.

N total at baseline:

Intervention: 124

Control: 123

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 46.5 (12.6)

C: 43.4 (13.2)

P= .057

Sex: % M

I: 65 (52.8)

C: 66 (53.2)

P=1

Baseline VAS, n (%)

Moderate 50–69 mm

I: 57 (46.3)

C:59 (47.2)

Severe ≥ 70 mm

I: 66 (53.7)

C:65 (52.0)

Groups comparable at baseline? Yes

NTG 375 mg 0.4%

ointment (containing 1.5 mg active ingredient) twice

daily.

Acetaminophen 650mg 30 minutes before application (to ensure consistent prophylaxis for headache)

Placebo 375 mg ointment into the anal canal twice daily.

Acetaminophen 650mg 30 minutes before application (to ensure consistent prophylaxis for headache)

Length of follow-up:

21 days

Loss-to-follow-up:

Intervention:1 (0.8%))

Reasons: unknown

Control: 4 (3.2%)

Reasons: unknown

Incomplete outcome data:

Intervention: 17 (13.8%)

Reasons: discontinued study (due to AE; 6 because of early symptom relief)

Control: 11 (8.9%)

Reasons: discontinued study (due to AE; 3 because of early symptom relief)

Change of VAS from baseline (mm (sd))(day 14 to 18):

-40.4 (3.1)vs. -34.9 (3.0)

Mean difference (95%CI):

-5.4 (-12.3,1.4)

P=0.118

Sensitivity analysis mean difference (95%CI):

−13.8, –0.6; P = .033

Time to 50mm VAS improvement (mean days)

10.7 vs. 13.2; p=0.071

Patient satisfaction (benefit treatment outweighs any AE)

95 (77.2%) vs. 102 (82.3%); p=.277

Number of patients with ≥1 AE

96 (78.0) vs. 67 (54.0)

Mild: 31 (25.2) vs. 15 (12.1)

Moderate: 41 (33.3) vs. 38 (30.6)

Severe: 24 (19.5) vs. 14 (11.3)

Most frequent: headache, dizziness, diarrhea, and nausea

Headache

Patients with ≥1 headache,

n (%) 86 (69.9) 59 (47.6)

Mild, n (%) 27 (22.0) vs. 16 (12.9)

Moderate, n (%) 39 (31.7) vs. 32 (25.8)

Severe, n (%) 20 (16.3) vs. 11 (8.9)

Total occurences: 972 vs. 254

Patients

had to be willing to discontinue or avoid nonprescription

and prescription medicine (apart from conservative

care fiber supplements, adequate fluid, and sitz baths)

for the treatment of CAF for the duration of the study, including

nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetylsalicylic

acid (aspirin; except at low doses for cardiovascular prophylaxis

[162 mg/day or ≤325 mg on alternate days]), acetaminophen

(paracetamol), and any other analgesic for the

treatment of headache or any other condition.

Protocol violations:

Intervention: 35 (28.5%)

Control: 36 (28.8%)

Most of which were related to the timing of the administration of acetaminophen with respect

to the application of NTG ointment.

Headache mild= no limitation of usual

activities), moderate (some limitation of usual activities),

or severe (inability to undertake usual activities).

Diltiazem (CCB) vs. GTN (vasodilator)

Sanei, 2009

Type of study: RCT

Setting:

Hospital

Country:

Iran

Source of funding: not stated

Inclusion criteria:

Age >18, CAF

Exclusion criteria:

Acute anal fissure, local pathological disorders (Crohn, anal cancer, TB), presumed pregnancy or lactating, allergy to DTZ or GTN, clinically considerable cardiovascular abnormalities, chronic headaches, associated complications (abces, fistula)

N total at baseline: 102

Intervention: 51

Control: 51

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 30.23±28.29

C:29.56±31.22

Sex (m/F ratio)

I: 0.88

C: 0.82

Groups comparable at baseline? yes

DTZ topical ointment 2%

3gr per dose circumferential 1 cm inside anus every 12 hours for 12 weeks. No stool softeners or laxatives were prescribed.

If there was no improvement after 8 weeks, or no healing after 12 weeks, patients were offered LIS.

GTN topical ointment 0.2%

3gr per dose circumferential 1 cm inside anus every 12 hours for 12 weeks. No stool softeners or laxatives were prescribed.

If there was no improvement after 8 weeks, or no healing after 12 weeks, patients were offered LIS.

Length of follow-up:

12 weeks

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

I vs. C

Healing defined as complete skin closure of fissure, confirmed by anoscopy.

34 vs. 28, p=0.2

Decrease of symptoms, n

45 vs. 36, p=0.02

Headache, n

0 vs. 30, p=0.001

Adverse effects

Pruritis: 2 vs. 0

Dissiness: 0 vs. 0

Anal burning: 0 vs. 0

Ala, 2012

Type of study:

RCT

Setting:

Hospital

Country:

Iran

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Chronic anal fissure

Exclusion criteria: acute anal fissure, IBD, colorectal cancer, TB, pregnancy, lactation, unreliable contraception in female patients, significant cardiovascular disease, history of allergic reactions to diltiazem of GTN, patients already taking DTZ, GTN, beta adrenergic antagonists, nitrates or analgeics.

N total at baseline:

Intervention: 36

Control: 25

Important prognostic factors:

Not described

Groups comparable at baseline?

unknown

Diltiazem gel (2%)

2cm on perianal skin (not inside anus) gently massage for 1 minute, twice daily for 8 weeks.

Glyceril trinitrate ointment (0.2%)

2cm on perianal skin (not inside anus) gently massage for 1 minute, twice daily for 8 weeks.

Length of follow-up:

8 weeks

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

Intervention:

Control:

10: were non compliant, mostly due to headache (underwent surgery)

I vs. C

Healing after 6 weeks, n(%)

Resolution of symptoms and absence of fissure on examination:

33 (91.66%) vs. 15 (60%), p=0.007

(10 in control group were non-compliant)

Pain (VAS)

2 weeks:

2.09 vs. 4.12, p<0.001

4 weeks:

2.04 vs. 2.62

6 weeks:

0 vs. 0.6

8 weeks:

0 vs. 0

Headache

0 vs. 25

Complications

Constipation: 2 vs. 12

Nausea/vomiting: 0 vs. 0

Pruritus: 3 vs. 10, p=0.001

Dermatitis: 0 vs. 0

Rash: 0 vs. 0

It could be concluded that DTZ has been more effective than GTN in the treatment of chronic anal fissure and has been associated with fewer side effects. Hence, it should be regarded as a suitable substitute for GTN.

Botox vs. LIS

Valizadeh, 2012

Type of study:

RCT

Setting:

Hospital

Country:

Iran

Source of funding: none.

Inclusion criteria:

Conservative treatment (high-residue diet, warm

sitz baths, and analgesics) had failed in these patients

Exclusion criteria: complicated fissure (fistula, stenosis, abscess, and symptomatic

hemorrhoids), large sentinel pile, associated disease (inflammatory

bowel disease, tuberculosis, malignancy, prior

pelvic radiotherapy, and any immunosuppressive condition),

allergy to local anesthetics, and patients who had undergone

previous surgical procedure in the anal canal.

N total at baseline:

Intervention: 25

Control: 25

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 36.4±8.5

C: 34.8±8.1

Sex n m/F

I: 8 (32 %)/17 (68 %)

C: 11 (44 %)/14 (56 %)

Site of fissure

Posterior

I: 20 (80 %)

C: 19 (76 %)

Midline

I: 5 (20%)

C: 6 (24 %)

Groups comparable at baseline? Yes

LIS with spinal anesthesia

25 U Botox injected

into each side of the sphincter. In patients with posterior

fissure, BT was injected on each side of the anterior midline,

and in patients with anterior fissure, BT was injected on

each side of the posterior midline.

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

Incomplete outcome data:

I vs. C

Healing:

complete reepithelialisation

of fissure and absence of symptoms. Partial

healing: initiation of epithelialization and reduction

of symptoms.

2 months:

22 (88%) vs. 11 (44%), p=0.01

3 months

23 (92=) vs. 20 (80%), p>0.05

6 months

22 (88%) vs. 13 (52%), p=0.005

12 months 23 (92%) vs. 12 (48%), p=0.001

Recurrence (at 6 months):

Persistence of fissure whether associated with symptoms or not were considered as recurrent fissure.

3 (12%) vs. 12 (48%), p<0.05

Incontinence

Cleveland score

2 months:

12 (48 %) vs. 3 (12 %) p=0.005

3 months:

5 (20 %) vs. 0, p <0.05

6 months:

4 (16 %) vs. 0 <0.05

12 months:

1 (4 %) vs. 0, p>0.05

Complications

Early (after 1 week)

Hematoma: 1 (4%) vs. 0

Hemorrhage (self limiting) 2 (8%) vs. 0

No abcess, fistula, urinary retention, hemorrhoid thrombosis.

Recurrence is very unclearly reported on. Not reported when assessed, and in discussion they come with numbers not stated previously

Authors:

Based on these findings, Botox

therapy might be considered as the first therapeutic approach

in patients with high surgical risks or those who

avoid surgery or in cases with high risk of future incontinence

(age greater than 40, women with multiple vaginal

deliveries, inflammatory bowel diseases, prior anal surgery,

prior incontinence, etc.) despite the higher rate of recurrence

and reoperation, cause BT injection is relatively safe and

leads to no detriment to continence.

The treatment of chronic anal fissure must be individualized

depending on the different clinical profiles of the patients.

Botulinum toxin injection has a higher recurrence rate than

LIS, and LIS provides rapid and permanent recovery. However,

LIS carries a higher risk of anal incontinence in patients.

CCB vs. LIS

Suvarna, 2012

Type of study:

RCT

Setting:

Hospital

Country:

India

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Not stated

Exclusion criteria:

Not stated

N total at baseline: 200

Intervention: 100

Control: 100

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 40.19±14.06

C:39.58±13.18

Sex m/f:

I: 44/56

C: 53/47

Groups comparable at baseline? Yes

2% diltiazem ointment. Apply ointment (size of a pea) to anal margin by using tip of index finger, 2x daily, 6 weeks.

Also high fiber diet and use warm sitz baths

Left lateral internal sphincterotomy under spinal/general anesthesia

Also high fiber diet and use warm sitz baths

Length of follow-up:

1 year

Loss-to-follow-up:

Intervention: 9 (9%)

Reasons: cooperation problems

Control: 3 (3%)

Reasons: cooperation problems

Incomplete outcome data:

I vs. C

Healing (defined as complete disappearance of the fisusure on examination).

At 6 weeks

63 (69.23%) vs. 93 (95.87%)

Headache

5 (5.5%) vs. 0, p<0.001

Recurrence (if fissure reappeared at the same site, 2 months after surgery or 2 months after finishing DTZ treatment)

6 (10.43%) vs. 0

Incontinence

To flatus

0 vs. 9 (9.27%), p<0.001

To faeces

0 vs. 5 (5.15%) which is revolved over time, p<0.001

We conclude that chemical sphincterotomy with the use of topical 2% diltiazem may be considered as the fist line treatment for chronic anal fissures, in spite of the higher rate of recurrence and the temporary anal incontinence. LIS should be reserved for the patients who have failed to respond to the initial chemical sphincterotomy.

Arslan, 2013

Type of study:

RCT

Setting:

Hospital

Country:

Turkey

Source of funding: none

Inclusion criteria:

CAF >2 months, that did not respond to conservative regimen (bulk agents, warm sitz baths for 3wks)

Exclusion criteria:

Grade 3/4 hemorrhoids, previous anal surgery, IBD, cancer, chronic renal failure, incontinence.

N total at baseline: 247

Intervention: 122

Control: 125

Important prognostic factors:

Median age:

I: 37

C:34

Sex (m/f)

I: 32/73

C: 21/81

Groups comparable at baseline? Yes

Patients were advised to take warm sitz baths for 10 minutes 3x daily en then apply 0.25% ISDN ointment to the perianal area.

Symptom free patients after 4 weeks with completely epithelialized fissures and involuted skin tags were considered to be completely healed, and adviced to continue treatment for 4 more weeks.

If fissure was not completely cured at 4 weeks, strength was increased to 0.5% ISDN.

If there were persistent symptoms after 8 weeks LIS was performed with the patients consent.

Fiber rich foods, and patients with constipation were given laxatives and analgesic agents.

LIS under local anaesthesia.

Length of follow-up:

12 months

Incomplete outcome data:

Intervention: 17

Reasons: excluded during follow-up due to noncompliance to the protocol

Control: 23

Reasons: 8 excluded during follow-up due to noncompliance to the protocol, 15 withdrew their consent.

Fecal incontinence (wexner continence grading scale)

0 vs. 6 (5.9%)

Healing (relief or lack of any symptoms)

4^th week:

68 (64.7%) vs. 94 (32.2%), p<0.001

8^th week:

81 (77.1%) vs. 98 (96.1%), p<0.001

6^th month:

81 (77.1%) vs. 99 (97.1%), p<0.001

1 year:

76 (72.4%) vs. 98 (96.1%), p<0.001

Recurrence at 12 months

5 (4.8%) vs. 1 (1%), p=0.105

Complications: n (%)

Headache: 7 (6.7) vs. 0

Ecchymosis: 0 vs. 7 (6.9)

Bleeding: 0 vs. 7 (6.9%)

Urinary retention: 0 vs. 4 (3.9)

Perianal wetness: 0 vs. 1 (1%)

No postoperative haemorrhage, perianal abcess, fistula.

Our study showed that the local application of ISDN ointment was highly effective for CAFs. This method appears to be safe, with only mild side effects. Although surgical sphincterotomy had a healing rate over 90%, this form of treatment was associated with remarkable side effects such as fecal incontinence and bleeding. This ISDN ointment may be the treatment of choice for CAF.

CCB vs. botox

Samim, 2012

Type of study:

RCT

Setting:

Hospital

Country:

Netherlands

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Chronic fissures (symptoms >4 weeks)

Exclusion criteria:

Hypersensitivity for BTA or diltiazem, cardiac disease, chronic muscle disease, pregngnacy, lack of proficiency in Dutch.

N total at baseline: 134

Intervention: 74

Control: 60

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 46±14

C:46±16

Sex m/f:

I: 36/38

C: 28/32

Groups comparable at baseline? Yes

2% diltiazem cream combined 2x daily for 3 months, with placebo injection.

In case of persistent pain after 3 months, additional treatment was offered (DTZ, ISDN, LIS)

0.2ml botox injection with botox cream injected left or right in the intersphincteric groove lateral part of the integral anal sphincter.

Length of follow-up:

1 year (median 39 months)

Loss-to-follow-up:

Intervention:8

Reasons:

Control: 7

Reasons:

Incomplete outcome data:

I vs. C

Pain (decrease >50%), n(%):

58 (78%) vs. 49 (82%)

Healing (epithelisation or macroscopic healing of the fissure):

At 4 weeks:

10 (14%) vs. 15 (25%), p=0.073

3 months:

32 (43%) vs. 26 (43%), p=0.992

Recurrence (at final follow-up)

13 (17.6%) vs. 7 (11.7%), p=0.469

Itching

11 (14.9%) vs. 1 (1.7%), p=0.012

Incontinence

4 weeks:

8 vs. 7, p=0.950

8 weeks:

6 vs. 3, p=0.731

12 weeks:

6 vs. 3, p=0.731

Costs (€)

63.85 vs. 73.89

In conclusion, the treatment of chronic anal fissure remains a

challenge. Although there is a tendency toward higher cure rates in the short term, both BTA and diltiazem resulted in equal healing rates in the long term. When considering the costs of treatment, diltiazem

seems to be more beneficial compared with BTA. On the other hand, when using BTA, patient compliance is guaranteed because there is

no need to apply the cream for several months. Furthermore, the incidence of perianal itching is lower with BTA treatment. This study

shows no advantage of 1 treatment option compared with the other. In clinical practice, comparison of the advantages and disadvantages

of each pharmacological agent should lead the clinician to choose the best treatment option for the patient.

Notes:

1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Berry, 2013	Interactive voice response system using a randomization schedule (stratified by severity of pain as indicated by baseline VAS score; gender was chosen as a stratification variable in case there were gender differences in response to NTG or placebo).	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unclear (various post hoc analysis and sensitivity analysis, with different results than analysis of complete data; high loss to follow-up/incomplete data)	Unlikely (ITT)
Ala, 2012	Computer randomized numbers table	Unlikely	Unlikely (blinding)	Unlikely (blinding)	Unlikely (blinding)	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Sanei, 2009	Computer randomized	Unlikely	Unlikely (blinding)	Unlikely (blinding)	Unlikely (blinding)	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Suvarna, 2012	Not described	Unclear	Unclear	Unclear	Unclear	Unlikely	Unclear (high loss to follow-up)	Unlikely
Arslan, 2013	Sealed envelopes containing randomization arm	Unlikely	Likely (no blinding)	Likely (no blinding)	Likely (no blinding)	Unlikely	Likely (high loss to follow-up)	Likely (no ITT)

1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.

2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..

3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-07-2015

Laatst geautoriseerd : 17-07-2015

Geplande herbeoordeling : 01-01-2019

Uiterlijk in 2019 bepaalt het bestuur van de NVvH of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herzieningstraject te starten.

De NVVH is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn moet heldere en eenduidige aanbevelingen opleveren ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met hemorroïden, fissuren en perianale fistels. De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek en zowel chirurgische als conservatieve behandeling. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.

Doelgroep

Doelgroep van deze richtlijn zijn alle zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met hemorroïden, fistels of fissura ani.

Samenstelling werkgroep

Dr. M.S. Dunker, voorzitter werkgroep, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Dr. D.D.E. Zimmerman, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Dr. N.A.T. Wijffels, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Dr. M.J. Lahaye, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Dr. O. van Ruler, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Dr. E. Mitalas, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Dr. R.J.F. Felt-Bersma, MDL-arts, Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Drs. M.T. Bousema, dermatoloog, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Dr. P.G. Doornebosch, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Met ondersteuning van:

Drs. E.E. Volmeijer, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Met dank aan (meeleescommissie):

Dr. M. Gerhards, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Dr. A. Pronk, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Prof. dr. André D'Hoore, chirurg, University Hopitals Gasthuisberg

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. Er werd beoordeeld dat er geen sprake was van belangen, en werd geen van de werkgroepleden uitgesloten van inspraak of besluitvorming. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (Kennisinstituut), een overzicht vindt u hieronder:

Naam werkgroeplid	Belangen, ja / nee	Toelichting
Dr. M.S. Dunker	Nee
Dr. D.D.E. Zimmerman	Nee
Dr. N.A.T. Wijffels	Nee
Dr. M.J. Lahaye	Nee
Dr. O. van Ruler	Nee
Dr. E. Mitalas	Nee
Dr. R.J.F. Felt-Bersma,	Ja, oordeel: niet conflicterend	Extern gefinancierd onderzoek (Unrestricted Grant Shire 2012-2013 voor OIOS)
Drs. M.T. Bousema,	Nee
Dr. P.G. Doornebosch,	Nee

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in samenwerking met de Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie (NPCF) een enquête uit te zetten. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep. Belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Het verslag is te vinden in aanverwant product 'Patiëntenperspectief'. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de NPCF.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Er werd aandacht besteed aan de implementatie van deze richtlijn. Het implementatieplan bij deze richtlijn kunt u vinden in aanverwant product 'Implementatieplan'.

Werkwijze

Knelpunteninventarisatie

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Zorgverzekeraars Nederland werd gevraagd knelpunten aan te leveren voor de richtlijn.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (Artsennet, Guidelines International Network, Trip en National guideline clearinghouse (USA), Europese en Amerikaanse beroepsorganisaties) en naar systematische reviews (Medline, Embase, Cochrane). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de zoekverantwoording van de desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie http://www.guidelinedevelopment.org/handbook/).

GRADE	Definitie
Hoog	er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Matig	er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Laag	er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Zeer laag	er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al, 2004).

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het (beste) beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes (zie aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

Volgt later (na commentaarfase)

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Proctologie

Proctologie

Conservatieve behandeling

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen