Primaire tumor onbekend - Markers identificatie primaire tumor
Uitgangsvraag
Welke bepalingen op biopten zijn richtinggevend bij het zoeken naar een primaire tumor bij patiënten met een metastase van een onbekende primaire tumor?
Aanbeveling
Immunohistochemisch onderzoek wordt aanbevolen voor het aantonen dan wel uitsluiten van de specifieke behandelbare subgroepen.
Het immunohistochemische profiel van metastasen is vaak richtinggevend voor de lokalisatie en aard van de primaire tumor, maar dit profiel sluit vrijwel nooit met zekerheid een specifieke primaire tumor afkomstig van een andere locatie uit. Het wordt daarom aanbevolen de conclusie in het pathologieverslag van de metastase zo te formuleren dat een specifieke primaire tumor afkomstig van een andere locatie niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Dit geldt in het bijzonder voor tumoren in de behandelbare subgroepen.
Overwegingen
Naast boven beschreven immunohistochemische markers zijn er veel markers die routinematig worden gebruikt om het aantal differentiële diagnosen van een gemetastaseerd carcinoom te beperken. In tabel 2 staan immunohistochemische markers vermeld met een goede sensitiviteit en specificiteit. In deze richtlijn is hiervoor de evidence niet verder onderzocht, omdat deze markers al routinematig worden toegepast en de waarde van deze markers niet controversieel is. De lijst beperkt zich tot markers die behulpzaam zijn bij het identificeren van de eerder genoemde specifieke behandelbare subgroepen.
Onderbouwing
Conclusies
| Niveau 3 |
Het gebruik van tumormarkers is zinvol om het aantal differentiële diagnosen bij een gemetastaseerd adenocarcinoom van onbekende origine te beperken. Daarbij is van de volgende markers de toegevoegde waarden bewezen: CK7, CK20, TTF-1, ER en PSA en afhankelijk van de morfologie thyreoglobuline. Daarnaast zijn er veel andere routinematig gebruikte markers die richting geven bij het aantonen van een mogelijk primaire origine. Zie Tabel 2. |
| Niveau 3 |
Immunohistochemisch onderzoek naar P16 expressie en moleculaire bepaling van HPV aanwezigheid is zinvol bij patiënten met een halskliermetastase van een onbekende primaire tumor in het hoofd-halsgebied. |
Samenvatting literatuur
Inleiding
Bij het pathologie onderzoek van metastasen van een nog onbekende primaire tumor wordt afhankelijk van de klinische presentatie en afhankelijk van de morfologie nadere immuunfenotypering verricht om richting te geven bij het zoeken naar een primaire tumor. Al deze markers hebben echter een wisselende sensitiviteit en specificiteit, zodat over het algemeen niet met zekerheid een primaire tumor kan worden aangewezen.
Wetenschappelijke onderbouwing
Vertaling ‘Short Summary' vanuit NICE richtlijn (1):
Tumormarkers:
- Er is consistent bewijs, vanuit patiënten met een bekende primaire tumor, om het gebruik van CK7, CK20, TTF-1, ER en PSA aan te bevelen, om zo het aantal differentiële diagnosen van een gemetastaseerd adenocarcinoom te beperken.
- Immunohistochemische markers met een goede sensitiviteit en specificiteit zijn: positieve TTF-1 voor longkanker, positieve PSA voor prostaatkanker en CK7-/CK20+ voor colorectale kanker.
De literatuursearch die in de NICE richtlijn is gedaan, is voor deze richtlijn geactualiseerd. Na de literatuursearch en literatuurselectie bleven 8 artikelen over, die volledig zijn beoordeeld. Bij bestudering van deze artikelen bleek dat opnieuw selectie nodig was vanwege methodologische tekortkomingen (zie bijlage 5) of vanwege inhoudelijke argumenten (omdat het artikel niet aan de uitgangsvraag beantwoordde) (2) (3) (4) (5).
Böcking et al. publiceerden in 2009 een artikel over aspiratiecytologie bij patiënten met een metastase van een onbekende primaire tumor (6). In de studie staan geen patiëntkenmerken beschreven en ook staat niet beschreven hoe de patiënten gerecruteerd zijn. Als standaardpanel immunohistochemische tests werden monoklonale antilichamen tegen CK7, CK5/6, CK20, Cdx2, TTF1 en CA125 gebruikt. Bij verdenking op een maligne mesothelioom werd ook gekeken naar EpCAM (BerEp4), EMA, calretinine, WT1 en mesotheline. Bij verdenking op een hepatocellulair carcinoom werden HepPar1, BerEp4, AFP, CD31, CD68 en Ki67 gebruikt. Bij verdenking op neuroendocriene tumoren werd getest met chromogranine, synaptofysine, insuline, gastrine, glucagon serotonine en somatostatine. Bij verdenking op mesenchymale tumoren werd BerEP4, vimentine, desmine, S100, actine, CD117, CD34 en CD99 toegepast. Uroplakine werd getest bij verdenking op urotheelcarcinomen. Bij verdenking op een niercelcarcinoom werd RCC getest en bij verdenking op een mammacarcinoom tenslotte werden mammoglobine en GCFDP toegepast. Bij 180 patiënten met een metastase in het pleurale of peritoneale gebied werd bij gebruik van de eerste 6 antilichamen in 85% van de gevallen de juiste tumor gevonden. Ovariumcarcinomen werden in 95% en bronchuscarcinomen in 88% van de gevallen juist als primaire tumor geïdentificeerd. Bij mesotheliomen was de diagnostische accuratesse 97%. Bij 85 levermetastasen werd met het panel met de eerste 6 antilichamen (BerEP4, vimentine, desmine, S100, actine, CD117) in 90% de primaire tumor opgespoord. In een groep met 510 levercelbiopten werden alle 23 levercelcarcinomen correct geïdentificeerd. Bij 92% van 30 lymfkliermetastasen werd met de eerste 6 antilichamen de juiste tumor gevonden. De methodologie van dit onderzoek is bijzonder summier beschreven, met name op het gebied van rekrutering van patiënten. Dat maakt dat deze resultaten mogelijk onbetrouwbaar zijn. Daarmee moet met de interpretatie van dit artikel rekening gehouden worden voor wat betreft de generaliseerbaarheid van de resultaten.
Morawietz et al. voerden een retrospectieve vergelijkende studie uit op biopten die van patiënten met een onbekende primaire tumor waren verkregen (7). Zij maakten hierbij gebruik van biopten uit een fase II studie, die waren opgeslagen gedurende 2 tot 5 jaar. In totaal werd materiaal van 43 patiënten gebruikt. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 62 jaar oud; er waren 19 vrouwen en 24 mannen. Vanwege gebrek aan tumormateriaal, gebrek aan immuunreactiviteit of RNA-degradatie bleven er slechts 24 biopten over waarbij beide technieken konden worden toegepast. Immuunhistologische bepalingen waren veelal CK5/6, CK7, CK8, CK20, p63, calretinine, TTF1, thyroglobuline, surfactant A, cdx2, villine, HepPar1, S100, HMB45, Melan A, alfafetoproteïne, placentaire alkalische fosfatase, PSA, androgeenreceptor, CD56, chromogranine, synaptophysine, GCDFP15, mammaglobine, CA125, ER en PR. Genprofielen werden bepaald met behulp van CupPrint, waarbij gebruik gemaakt werd van 495 signaalgenen. In 13 gevallen (54%) was er overeenstemming tussen klinische bevindingen, de resultaten uit immunohistochemisch onderzoek en de resultaten uit het genprofileringsonderzoek. In 4 van deze gevallen kon daadwerkelijk een primaire tumor benoemd worden. In 4 gevallen kwamen de klinische bevindingen niet overeen met het overige onderzoek. In 7 gevallen was er sprake van discordantie tussen het immunohistochemische en het genprofileringsonderzoek. In dit onderzoek is geen sprake van vergelijking met een (gouden) standaard. Er kan daardoor hooguit iets gezegd worden over vergelijkbaarheid van de resultaten tussen de onderling geteste technieken. Daarnaast is er sprake van een behoorlijke uitval van patiënten, hetgeen selectieve rapportage mogelijk maakt.
In 2010 publiceerden Park et al. een retrospectief onderzoek waarin zij keken naar de bruikbaarheid van immunohistochemisch onderzoek om de primaire tumor bij halslymfklier metastasen te identificeren (8). In dit onderzoek werden 101 opeenvolgende patiënten geïncludeerd die een halslymfklierdissectie hadden ondergaan vanwege halslymfklier metastasen. Het ging hierbij alleen om metastasen van plaveiselcelcarcinomen. In de biopten werd gekeken naar de immuunreactiviteit van CK5/6, CK8/18, CK10, CK13, CK14, CK19, p16 en pRb. De patiënten waren afkomstig van een kaakchirurgieafdeling van een ziekenhuis in Seoul. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedroeg 59,1 jaar (range 34-83 jaar); er waren 94 mannen en 7 vrouwen. In niet-keratiniserende plaveiselcelcarcinomen was het aantal CK19 (p = 0,024) en p16 (p = 0,001) positieve tumoren statistisch significant hoger dan in keratiniserende tumoren, terwijl CK14 (p = 0,001) positieve tumoren juist meer voorkwamen bij keratiniserende tumoren. CK10 expressie werd meer gezien in goed gedifferentieerde plaveiselcelcarcinomen. Daarnaast werd CK10 expressie meer gezien bij tumoren in de mondholte dan bij tumoren in de farynx of larynx (p = 0,001). CK19 werd juist minder gevonden bij tumoren in de mondholte in vergelijking met tumoren in de orofarynx of larynx (p = 0,036). Expressie van p16 (p = 0,001) en veranderde pRb status (p = 0,053) werd alleen gezien in tumoren met een oorsprong in de orofarynx. Het onderzoek lijkt in principe adequaat uitgevoerd. Vanwege het retrospectieve en niet onderling vergelijkende design is selectieve rapportage mogelijk. Dat moet in gedachten worden gehouden bij de weging van de gevonden resultaten. Bovendien is dit onderzoek gedaan bij patiënten bij wie de primaire tumor bekend was. Het is mogelijk dat metastasen van een onbekende primaire tumor zich anders gedragen dan metastasen van een bekende primaire tumor. Dat maakt generaliseerbaarheid van de resultaten van dit onderzoek moeilijk.
In 2009 verscheen de publicatie van Strojan et al., waarin zij de diagnostische potentie van TTF-1 onderzochten met als doel een primaire tumor te vinden bij een metastase van onbekende origine (9). In dit retrospectieve onderzoek werden 128 patiënten geïncludeerd met klinisch verdachte metastasen van onbekende primaire tumoren, bij wie een dunne naaldbiopt was uitgevoerd. De meeste patiënten hadden een metastase in de hals (n=78). De precieze locatie wordt niet genoemd. Analyse van het artikel doet vermoeden dat het om het onderste 1/3 deel gaat; daarnaast waren er patiënten met levermetastasen, subcutane metastasen, longmetastasen en metastasen op overige locaties. Afhankelijk van de morfologische gegevens van de metastase en de klinische achtergronden van de patiënten werden meerdere van de volgende bepalingen gedaan: chromogranine A, CK, CK7, CK20, CD30, ER, PR, HCC, HMB-45, LCA, NF, PSA, S-100, synaptophysine, TG, VIM en TTF-1. Van de 128 patiënten waren er 37 TTF-1 positief (28,9%). In deze groep waren 2 patiënten verdwenen uit de follow-up en bij 2 personen werd geen primaire tumor gevonden (ook niet na autopsie). Bij de TTF-1 positieve tumoren kon herkomst uit een longtumor bevestigd worden in 27 van de 29 gevallen (2 waren verdwenen uit de follow-up). Vier patiënten uit de TTF-1 groep bleken een primair longadenocarcinoom te hebben. Twee patiënten hadden een primair schildkliercarcinoom en één patiënt had een gemetastaseerd schildkliercarcinoom. Bij 17 van de 37 TTF-1 positieve patiënten was er voldoende materiaal verkregen om ook CK7 en CK20 analyses uit te voeren. Bij 10 van de 11 gemetastaseerde longcarcinomen (adenocarcinoom en ongedifferentieerd type) en 2 primaire longcarcinomen werd een CK7+/CK20- profiel gevonden. Dit werd ook gevonden bij drie patiënten met een gemetastaseerd kleincellig longcarcinoom. Eén gemetastaseerd adenocarcinoom had een CK7-/CK20- immunoprofiel. Neuroendocriene differentiatie werd uitgevoerd bij 6 patiënten met de diagnose gemetastaseerd kleincellig longcarcinoom. In 5 gevallen werd een bepaling van synaptophysine gedaan; deze waren alle positief. Bij 4 patiënten werd chromogranine bepaald, dit was bij 2 patiënten positief en bij 2 negatief. Alle 3 patiënten met een primair of gemetastaseerd thyroïdcarcinoom waren positief voor thyroglobuline. Het immunoprofiel van 91 patiënten was negatief voor TTF-1. In deze groep hadden 22 patiënten zeker en 7 patiënten waarschijnlijk longkanker. Bij 24 patiënten in de groep patiënten met een negatieve TTF-1 bleef de primaire tumor onbekend. De methodologie van dit artikel is niet duidelijk beschreven. Er is niet beschreven waarom testen bij sommige patiënten wel en bij andere patiënten niet zijn uitgevoerd. Mogelijk selectieve uitvoering van testen kan zorgen voor vertekende resultaten.
Bij retrospectieve histologische analyse van halslymfkliermetastasen van 93 bekende oro-/hypofarynx- en larynxcarcinomen vonden El-Mofty et al. (2008) een sterke correlatie tussen high-risk HPV (middels ISH), p16 immunoreactiviteit en afkomst uit de orofarynx (96% sensitiviteit en 86% specificiteit) Retrospectieve analyse van 30 cytologische klieraspiraten op (ISH)HPV-positiviteit in dezelfde groep correleerde met orofarynx-origine in 9/10 HPV+ gevallen (10). Het vermoeden, dat bij een halslymfkliermetastase van onbekende primaire origine ook omgekeerd HPV- en p16-positiviteit een voorspeller voor lokalisatie in de orofarynx is, wordt echter niet onderbouwd.
Jannapureddy et al. (2010) analyseerden high-risk HPV(ISH) en p16 immunoreactiviteit van 40 hals lymfliermetastase-aspiraten van 31 bekende primaire tumoren (5 infra-claviculair en 26 in het hoofd-halsgebied, waarvan11 orofarynx) (11). Alle 9 gevallen van HPV+ bleken ook p16+ (van totaal 16). In 7/9 (ppv=78%) HPV+ gevallen bevond de primaire tumor zich in de orofarynx. Voor orofarynx-correlatie gold een sensitiviteit respectievelijk specificiteit van 64% en 93% voor HPV+ en 82% en 76% voor p16 reactiviteit. Aanwezigheid van high-risk HPV kan mogelijk behulpzaam zijn bij identificatie van een primaire tumor in de orofarynx.
Tabel 2.Tumormarkers met een goede sensitiviteit en specificiteit.
Referenties
- 1 - NICE. NIfHaCE. Diagnosis and management of metastatic malignant disease of unknown primary origin. Full Guideline. 2010 [cited; Available from: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13044/49864/49864.pdf
- 2 - Iizuka Y, Iizuka H, Tsutsumi S, Nakagawa Y, Nakajima T, Sorimachi Y, et al. Diagnosis of a previously unidentified primary site in patients with spinal metastasis: diagnostic usefulness of laboratory analysis, CT scanning and CT-guided biopsy. Eur Spine J. 2009; 18(10): 1431-5.
- 3 - Barker EV, Cervigne NK, Reis PP, Goswami RS, Xu W, Weinreb I, et al. microRNA evaluation of unknown primary lesions in the head and neck. Mol Cancer. 2009; 8:127.
- 4 - Monzon FA, Koen TJ. Diagnosis of metastatic neoplasms: molecular approaches for identification of tissue of origin. Arch Pathol Lab Med. 2010; 134(2): 216-24.
- 5 - Pentheroudakis G, Greco FA, Pavlidis N. Molecular assignment of tissue of origin in cancer of unknown primary may not predict response to therapy or outcome: a systematic literature review. Cancer Treat Rev. 2009; 35(3): 221-7.
- 6 - Bocking A, Pomjansky N, Buckstegge B, Onofre A. [Immunocytochemical identification of carcinomas of unknown primaries on fine-needle-aspiration-biopsies]. Pathologe. 2009; 30 Suppl 2: 158-60.
- 7 - Morawietz L, Floore A, Stork-Sloots L, Folprecht G, Buettner R, Rieger A, et al. [Comparing immunohistochemical diagnosis of cancer of unknown primary with gene expression-based tumor classification]. Pathologe. 2009; 30 Suppl 2: 168-72.
- 8 - Park JM, Jung CK, Choi YJ, Lee KY, Kang JH, Kim MS, et al. The use of an immunohistochemical diagnostic panel to determine the primary site of cervical lymph node metastases of occult squamous cell carcinoma. Hum Pathol. 2010; 41(3): 431-7.
- 9 - Strojan Flezar M, Srebotnik Kirbis I. Identification of carcinoma origin by thyroid transcription factor-1 immunostaining of fine needle aspirates of metastases. Cytopathology. 2009; 20(3): 176-82.
- 10 - Zhang MQ, El-Mofty SK, Davila RM. Detection of human papillomavirus-related squamous cell carcinoma cytologically and by in situ hybridization in fine-needle aspiration biopsies of cervical metastasis: a tool for identifying the site of an occult head and neck primary. Cancer. 2008; 114(2): 118-23.
- 11 - Jannapureddy S, Cohen C, Lau S, Beitler JJ, Siddiqui MT. Assessing for primary oropharyngeal or nasopharyngeal squamous cell carcinoma from fine needle aspiration of cervical lymph node metastases. Diagn Cytopathol. 2010; 38(11): 795-800.
Evidence tabellen
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 24-06-2012
Laatst geautoriseerd : 24-06-2012
Geplande herbeoordeling :
Commentaar en autorisatie
Na het vaststellen van de conceptrichtlijn door de kerngroep is deze ter commentaar rondgestuurd naar de gehele werkgroep. Na verwerking van dit commentaar door de kerngroep is de richtlijn voor commentaar gestuurd naar de verenigingen aan wie ook een knelpunteninventarisatie is gestuurd. Ook hierbij werd het commentaar door de kerngroep verwerkt. Tot slot is de richtlijn ter autorisatie naar de besturen van de (wetenschappelijke) verenigingen gestuurd. Na autorisatie is de richtlijn de professionele standaard voor de leden van die verenigingen. Tijdens de bijeenkomst op 3 en 4 februari 2011 is besloten dat de richtlijn is geaccepteerd, wanneer tenminste de verenigingen die vertegenwoordigd zijn in de kerngroep, aangevuld met de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, de richtlijn hebben geautoriseerd.
Juridische betekenis
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence' gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard'.
Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt', kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.
Herziening
De werkgroep vindt dat de richtlijn regelmatig geëvalueerd moet worden en zo nodig op onderdelen moet worden herzien, bijvoorbeeld door 1x per jaar na te gaan of er ontwikkelingen dan wel onbeantwoorde knelpunten zijn die nopen tot bijstelling van de richtlijn. Dat vereist dat de werkgroepleden door hun wetenschappelijke vereniging hiertoe zijn gemandateerd en dat de werkgroep een procedure hanteert waarbij werkgroepleden tussentijds kunnen worden vervangen indien dat wenselijk is. Een werkwijze die men hiervoor kan hanteren is bijvoorbeeld dat ieder werkgroeplid voor de duur van drie jaar wordt benoemd en dat die na drie jaar nog eens voor drie jaar kan worden herbenoemd. Een volgende benoeming kan alleen plaatsvinden indien vanuit de werkgroep door de voorzitter of door de wetenschappelijke vereniging expliciet wordt gevraagd het desbetreffende werkgroeplid nogmaals te benoemen voor drie jaar. Die wijze van herbenoeming kan daarna nog meerdere malen worden herhaald. Bij elke bijstelling is autorisatie vereist door de wetenschappelijke verenigingen die deel uitmaken van de kernwerkgroep. De bijgestelde richtlijn wordt uitgebracht via de daarvoor aangewezen kanalen. De werkgroep zal deze werkwijze proberen uit te voeren, maar is afhankelijk van structurele financiering door bijvoorbeeld de SKMS.
De werkgroep vindt het van belang dat in een revisie van deze richtlijn meer aandacht aan patiëntenvoorlichting zou moeten worden gegeven.
Doel en doelgroep
Doel van de richtlijn
Het doel van deze richtlijn is het bieden van ondersteuning aan zorgverleners bij het realiseren van een uniform en zoveel mogelijk evidence-based beleid voor nadere diagnostiek, behandeling en nazorg van patiënten met een onbekende primaire tumor. Hiermee wordt voorts beoogd diagnostiek te verminderen, samenwerkingsafspraken tussen verschillende specialismen te bevorderen en de informatieoverdracht naar de patiënt te verbeteren.
Deze richtlijn is primair geschreven voor behandelaars van deze patiënten.
Huidige tekortkomingen in het beleid bij patiënten met een onbekende primaire tumor
De diagnostiek en het behandelbeleid bij patiënten met een metastase van onbekende primaire tumor is complex, variabel en niet perfect. De tekortkomingen in het bestaande beleid kunnen worden toegeschreven aan de volgende factoren:
· Het ontbreken van een richtlijn voor deze patiënten
· Gebrek aan wetenschappelijk onderzoek
· Weinig kennis over cellulaire factoren die van belang zijn voor prognose en eventuele therapie keuzes
Samenstelling werkgroep
Om de knelpunten in de zorg voor patiënten met een onbekende primaire tumor te verbeteren is in juni 2010 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. Deze werkgroep bestond uit een kernwerkgroep, die de conceptaanbevelingen opstelde en een ‘schil' die betrokken was bij de inventarisatie van de knelpunten en de commentaarronde. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en zijn gemandateerd door hun vereniging. De werkgroep werd ondersteund door PROVA en de Nederlandse Vereniging voor Pathologie. Aan de werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin hun eventuele relaties met commerciële bedrijven konden worden aangegeven (zie Belangenverklaringen).
Kerngroep
- Dr. J.J. (Joost) Oudejans, patholoog, Diakonessenhuis, Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (voorzitter)
- Mw. drs. M.K. (Mariska) Tuut, epidemioloog, PROVA, Varsseveld (secretaris)
- Dr. M.R.W. (Marc) Engelbrecht, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (vanaf december 2010)
- Dr. R.J.J. (Robert) van Es, kaakchirurg-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, namens de Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren en de Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie
- Mw. dr. H.M. (Houke) Klomp, chirurgisch oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie - Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
- Dr. J.A. (Alain) Kummer, patholoog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, namens de Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Mw. drs. C.A.H. (Charlotte) Lange, radioloog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiologie (tot november 2010)
- Prof. dr. H.A.M. (Henri) Marres, KNO-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, namens de Nederlandse Vereniging van Keel-, Neus- en Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-halsgebied en de Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren
- Prof. dr. J. (Hans) Morreau, patholoog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, namens de Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Mw. dr. A.J. (Yes) van de Wouw, internist-oncoloog, VieCuri Medisch Centrum Venlo, namens de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Overige werkgroepleden
- Dr. J.D. (Jeroen) van Bergeijk, Maag-, Darm-, Leverarts, Gelderse Vallei, Ede, namens de Nederlandse Vereniging voor Maag-, Darm- en Leverartsen
- Mw. drs. T. (Thea) Brouwer, psycholoog, Arnhem, namens de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties
- Drs. H.M.J. (Harry) Groen, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, namens de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Dr. J.M.G. (Hans) Bonfrer, klinisch chemicus, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie
- Dr. W.V. (Wouter) Vogel, nucleair geneeskundige, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
- Mw. drs. E. (Eleonora) van Dorst, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
- Dr. A.P. (Adriaan) Visser, psycholoog, De Vruchtenburg, centrum voor begeleiding bij kanker, Rotterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
- Dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, namens de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Betrokken bij knelpunten en commentaarronde:
- Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)
- Nederlands Huisartsen Genootschap
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging voor Urologie
- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Belangenverklaringen
Een overzicht van deze belangenverklaringen is opgenomen. De leden van de kerngroep, alsook de extra ondersteuners, hebben tijdens de tweedaagse op 3 en 4 februari allen een belangenverklaring ingevuld, waarin zij hebben aangegeven of en welke activiteiten zij in de laatste vier jaar hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie/sponsoring van een farmaceutische industrie, in relatie tot het onderwerp van de richtlijn.
De resultaten van deze inventarisatie staan in een overzicht weergegeven.
|
Naam |
Activiteiten op uitnodiging van of met subsidie/sponsoring van een farmaceutische industrie, in relatie tot het onderwerp van de richtlijn, gedurende de laatste vier jaar |
|
Joost Oudejans (voorzitter) |
Geen |
|
Mariska Tuut (secretaris) |
Geen |
|
Marc Engelbrecht |
Geen |
|
Robert van Es |
Geen |
|
Alain Kummer |
Geen |
|
Hans Morreau |
Geen |
|
Henri Marres |
Geen |
|
Houke Klomp |
Geen |
|
Yes van de Wouw |
Geen |
|
Rinke Borgonjen (procesbegeleider tijdens tweedaagse) |
Geen |
|
Jannes van Everdingen (procesbegeleider tijdens tweedaagse) |
Geen |
|
Geert Kleinnibbelink (procesbegeleider tijdens tweedaagse) |
Geen |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Knelpunteninventarisatie
In december 2009 - januari 2010 is een knelpunteninventarisatie verricht onder verenigingen die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met een onbekende primaire tumor. Op basis hiervan is een knelpuntenlijst door de werkgroep vastgesteld in juni 2010.
In de knelpunteninventarisatie is een brief met een voorbereide lijst met mogelijke knelpunten gestuurd naar:
- Nederlands Huisartsen Genootschap
- Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
- Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- en Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
- Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie
- Nederlandse Vereniging voor Maag-, Darm- en Leverartsen
- Nederlandse Vereniging voor Neurologie
- Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
- Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
- Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
- Nederlandse Vereniging voor Radiologie
- Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- Nederlandse Werkgroep voor Hoofd-Hals Tumoren
- Vereniging voor Integrale Kankercentra
- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland - Oncologie
Onderstaande mogelijke knelpunten waren in deze brief opgenomen, met de vraag of de betreffende vereniging deze knelpunten onderschreef en of er aanvulling nodig was.
- Het is onduidelijk welk diagnostisch traject optimaal is om een primaire tumor aan te tonen bij patiënten die zich presenteren met een metastase van onbekende origine.
- Wat is het optimale diagnostische traject om een primaire tumor aan te tonen voor de patholoog met behulp van morfologie, immuunhistochemie,en additionele technieken (moleculaire technieken, genome profiling)
- Welke tumoren moeten in eerste instantie worden uitgesloten vanwege eventuele effectieve behandelingsopties
- Het is onduidelijk welk beeldvormend onderzoek moet worden ingezet bij welke patiënten
- Uitwendig
- Inwendig (endoscopisch)
- Het is onduidelijk wanneer en welke exploratieve chirurgische technieken moeten worden ingezet bij welke patiënten
- Het is onduidelijk welke biochemische testen bij welke patiënten moeten worden ingezet bij welke patiënten
- Het is onduidelijk of er, op basis van prognostische informatie, groepen patiënten te identificeren zijn voor wie aanvullend onderzoek geen of weinig zin heeft
- Het is onduidelijk wat het optimale traject is voor patiënten bij wie na aanvullend onderzoek geen primaire tumor wordt aangetroffen
- Het is onbekend wat de winst en de kosten zijn van systemische en locoregionale behandeling
- Het is onbekend of er valide prognostische factoren zijn voor de respons op systemische therapie
- Het optimale begeleidingstraject voor patiënten met een tumor van onbekende origine is niet duidelijk
In juni 2010 is door de werkgroep de lijst met onderstaande knelpunten vastgesteld:
- Er is behoefte aan een eenduidige definitie van het begrip ‘metastase van onbekende origine / primaire tumor onbekend';
- Het is onduidelijk welk diagnostisch traject optimaal is om een primaire tumor aan te tonen bij patiënten die zich presenteren met een metastase van onbekende origine;
- Wat is het optimale diagnostische traject om een primaire tumor aan te tonen voor de patholoog met behulp van morfologie, immuunhistochemie,en additionele technieken (moleculaire technieken, genome profiling);
- Welke tumoren moeten in eerste instantie worden uitgesloten vanwege eventuele effectieve behandelingsopties;
- Het is onduidelijk welk beeldvormend onderzoek moet worden ingezet bij welke patiënten;
- Uitwendig;
- Inwendig (endoscopisch);
- Het is onduidelijk wanneer en welke exploratieve chirurgische technieken moeten worden ingezet bij welke patiënten;
- Het is onduidelijk wat de rol is van klierextirpatie zonder een cytologische punctie vooraf;
- Het is onduidelijk welke biochemische testen bij welke patiënten moeten worden ingezet bij welke patiënten;
- Het is onvoldoende duidelijk omschreven welke groepen patiënten te identificeren zijn:
- Het is onduidelijk of er, op basis van prognostische informatie, groepen patiënten te identificeren zijn voor wie aanvullend onderzoek geen of weinig zin heeft;
- Het is onduidelijk of er, op basis van prognostische informatie, groepen patiënten te identificeren zijn met een relatief gunstige prognose;
- Het is onduidelijk wat het optimale traject is voor patiënten bij wie na aanvullend onderzoek geen primaire tumor wordt aangetroffen;
- Het is onbekend wat de winst en de kosten zijn van systemische en locoregionale behandeling;
- Het is onbekend of er valide prognostische factoren zijn voor de respons op systemische therapie;
- Het optimale begeleidingstraject (inclusief psychosociale begeleiding) voor patiënten met een tumor van onbekende origine is niet duidelijk;
- Het is onbekend hoe groot de behoefte is aan lotgenotencontact en/of psychosociale begeleiding;
- Het is onduidelijk of er een noodzaak bestaat tot het herhalen van de primaire screening bij patiënten met een langere overleving;
- Verwijzingscriteria van eerste naar tweede lijn en omgekeerd zijn niet duidelijk.
Literatuuronderzoek
Bij elk van de uitgangsvragen is uitgebreid gezocht naar literatuur. De recente richtlijn ‘Diagnosis and management of metastatic malignant disease of unknown primary origin' van NICE werd waar mogelijk als input gebruikt, waarbij de literatuur werd geactualiseerd. Voor uitgangsvragen waarbij geen overlap met de NICE richtlijn werd gevonden, is uitgebreid literatuur gezocht. De beschrijving van de literatuursearches is opgenomen in Zoekverantwoording.
Na het zoeken van de literatuur, waarbij grote lijsten met abstracts werden verkregen, is de literatuur geselecteerd. Op basis van de abstracts werd vooral geselecteerd op onderwerp. De artikelen moesten in hoofdzaak gaan over primaire tumor onbekend. Daarnaast werd geselecteerd op origineel onderzoek (bijvoorbeeld systematische reviews, gerandomiseerde klinische trial, cohortonderzoeken) en geen editorials, letters of reviews. Een overzicht van de literatuurselectie per uitgangsvraag is opgenomen in Zoekverantwoording. Daarna werd de literatuur full-tekst opgevraagd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. Dit leidde tot verdere selectie, omdat op basis van de full-tekst ook nog artikelen afvielen. Dit staat beschreven in de afzonderlijke hoofdstukken over de verschillende uitgangsvragen. De gebruikte literatuur is samengevat in de inhoudelijke hoofdstukken van deze richtlijn onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing'. De korte samenvattingen die gepubliceerd zijn in de evidence review van de NICE-richtlijn zijn, waar van toepassing, integraal overgenomen in het Nederlands.
De literatuur is daarnaast per uitgangsvraag samengevat in evidence tabellen volgens het format van CoCanCPG (bijlage 2). De evidence tabellen (zie Evidence tabellen) zijn ook volgens het format van CoCanCPG en gegradeerd naar mate van bewijs volgens de indeling in bijlage 3.
De literatuur uit de NICE richtlijn is niet separaat gegradeerd. Elke wetenschappelijke onderbouwing is afgesloten met één of meerdere conclusies. Ook aan deze conclusies is een niveau toegekend. Alle gebruikte literatuur is opgenomen in de referentielijst.
Het literatuuronderzoek werd uitgevoerd door een epidemioloog (M.K. Tuut) met input van de werkgroep. Voor de literatuursearches werd ondersteuning verkregen van het CBO.
Totstandkoming aanbevelingen
In een tweedaagse bijeenkomst op 3 en 4 februari 2011 hebben de leden van de kerngroep het evidence rapport (wetenschappelijke onderbouwing en conclusies) beoordeeld en vastgesteld. Op basis van de evidence zijn vervolgens aanbevelingen geformuleerd. Echter, naast de evidence uit de literatuur zijn er ook andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van aanbevelingen. Deze zogeheten overige overwegingen zijn expliciet vermeld en zijn onder andere onderstaande overwegingen:
- Klinische relevantie
- Veiligheid
- Patiënten-perspectief
- Professioneel perspectief
- Beschikbaarheid van voorzieningen
- Zorgorganisatie
De aanbevelingen zijn gebaseerd op de evidence, de overige overwegingen en discussie in de werkgroep. De aanbevelingen zijn afgeleid van de antwoorden op de uitgangsvragen. Deze zijn niet gegradeerd. Vanwege zeer recent beschikbaar gekomen evidence is in de autorisatiefase een wijziging doorgevoerd in module over behandelbare metastasen in het hoofd-halsgebied. Hierover is consensus bereikt door de Nederlandse Werkgroep Hoofd Hals Tumoren, Nederlandse Vereniging van Keel-, Neus- en Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-halsgebied, Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie en de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.