PA: Karyotypering en de rol van de klinisch geneticus

Laatst beoordeeld: 22-04-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van karyotypering bij meisjes met primaire amenorroe?

 

Deze module bestaat uit twee deelvragen:

  1. Is er een indicatie voor karyotypering bij primaire amenorroe?
  2. Wat is de rol van de klinisch geneticus?

Aanbeveling

Deelvraag 1 - Overwegingen en aanbevelingen

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Bij meisjes/vrouwen met primaire amenorroe en verminderd functionerende ovaria en/of met een afwijkende ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken of andere Turnersyndroom stigmata is karyotypering geïndiceerd in het diagnostisch traject. Een afwijkend karyotype betekent dat analyse dient plaats te vinden naar andere aandoeningen/ gezondheidsrisico’s, aldus is het van belang dit te onderkennen.

 

Zet karyotypering in het diagnostisch traject in bij meisjes of vrouwen met primaire amenorroe bij een of meerdere van de volgende situaties:

  1. (een verdenking op) niet of verminderd functionerende ovaria;
  2. afwijkende ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken;
  3. afwezigheid van een uterus in combinatie met verhoogd testosteron (in de mannelijke range).

 

Aanbeveling-subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie voor subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom.

Indien bij meisjes/vrouwen de uitslag van het karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom is, is het belangrijk om nader onderzoek te laten doen naar de mozaïek aanwezigheid van Y-materiaal gezien het mogelijke risico op het ontwikkelen van kiemceltumoren.

 

Verricht nader onderzoek naar mozaïek aanwezigheid van Y-materiaal bij meisjes of vrouwen met Turnersyndroom met in het eerste karyogram non-mozaïek 45,X voor het bepalen van het risico op kiemceltumoren.

 

Aanbeveling-subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 46,XX maar met sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 46,XX maar met sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom.

Bij meisjes of vrouwen met eerste karyogram 46,XX, maar waarbij een sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom is, kan fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) in een tweede weefsel (wangslijmvlies, urine) worden aangevraagd voor nader onderzoek.

 

Overweeg om bij meisjes of vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 46,XX bij sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom een fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) aan te vragen in tweede weefsel. Overleg met het laboratorium over de keuze voor het type weefsel.

 

Deelvraag 2 - Overwegingen en aanbevelingen

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

In een drietal situaties wordt verwijzing van een meisje met primaire amenorroe naar de klinisch geneticus aanbevolen. Gezien de snelle ontwikkelingen binnen de klinische genetica wordt laagdrempelig overleg met de klinisch geneticus over de mogelijkheden voor diagnostiek bij een meisje met primaire amenorroe aanbevolen.

 

Verwijs een meisje of vrouw met primaire amenorroe naar de klinisch geneticus in één of meerdere van de volgende situaties:

  1. wanneer het karyotype afwijkend is, dat wil zeggen anders dan 46,XX;
  2. wanneer DNA-diagnostiek is aangewezen bij verdenking op een bepaalde genetische aandoening zoals idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme of Perrault syndroom;
  3. wanneer er verdenking is op een syndromale afwijking, met name bij afwijkende aanleg, opvallende gelaatstrekken, afwijkende groei en/of ontwikkeling.

 

Overweeg verwijzing naar en/of overleg met een klinisch geneticus wanneer er geen oorzaak is gevonden ondanks uitgebreide diagnostiek door de gynaecoloog.

Overwegingen

Deelvraag 1 - Overwegingen en aanbevelingen

De onderstaande overwegingen gelden voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Voor de subgroepen ‘meisjes of vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom.’ en ‘meisjes met primaire amenorroe met karyogram 46,XX bij sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom’ zijn echter aanvullende overwegingen van belang met betrekking tot mogelijkheden voor aanvullende diagnostiek. Deze aanvullende overwegingen worden bij de betreffende aspecten expliciet benoemd.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Omdat er geen vergelijkende studies werden gevonden is er geen GRADE-beoordeling uitgevoerd voor het beantwoorden van deelvraag 1. Er werd daarom besloten om beschrijvende informatie uit incidentiestudies te rapporteren in de literatuuranalyse, hierover kan echter geen GRADE-beoordeling worden uitgevoerd.

 

De overall bewijskracht voor de uitkomstmaat is gegradeerd als ‘zeer laag’. Dit komt doordat er geen vergelijkende studies zijn gevonden voor het beantwoorden van de uitgangsvraag waardoor er geen GRADE-beoordeling kon worden uitgevoerd.

 

Karyotypering is een belangrijk onderdeel van de routine evaluatie bij primaire amenorroe en behoort vroeg in het diagnostisch traject te worden ingezet. Primair diagnostisch onderzoek omvat lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en echografie van uterus en ovaria. Afhankelijk van de uitslag van de primaire diagnostiek kan karyotypering worden ingezet. Dit zal verricht moeten worden bij (verdenking op) niet of verminderd functionerende ovaria, bij een afwijkende ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken, bij afwezigheid van een uterus in combinatie met een verhoogd testosteron (in de mannelijke range) of bij aanwijzingen voor Turnersyndroom, zoals kleine lengte. Zie voor een overzicht van alle Turner stigmata de richtlijn Turnersyndroom van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde via https://www.nvk.nl/Portals/0/richtlijnen/turnersyndroom/turnersyndroom.pdf.

 

Met name hypergonadotrope hypogonadisme lijkt een goede indicatie om karyotypering in te zetten, waarbij gedacht moet worden aan het Turnersyndroom, het syndroom van Swyer (XY gonadale dysgenesie) en XX gonadale dysgenesie.

Bij afwezigheid van een uterus met daarbij hoge testosteronwaarden (in de mannelijke range) zal karyotypering ingezet moeten worden ter aantonen/ uitsluiten van 46,XY karyotype Disorder of Sex Development (DSD).

 

Bij idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme (IHH) zal de diagnostiek op andere oorzaken gericht zijn. Ook daar is een plaats voor genetische diagnostiek (zie deelvraag 2).

Wanneer tijdens het eerste consult op basis van uiterlijke kenmerken direct een syndromale afwijking wordt vermoed kan karyotypering tezamen met lichamelijk onderzoek, labonderzoek en echoscopisch onderzoek primair worden ingezet.

 

Op basis van de literatuur wordt een incidentie van 14% tot 47% voor een afwijkend karyogram gerapporteerd bij meisjes en/of vrouwen met primaire amenorroe. Hierbij moet worden opgemerkt dat deze resultaten met uiterste zorgvuldigheid moeten worden geïnterpreteerd doordat de onderzochte populaties in de studies sterk varieerden en er weinig klinische kenmerken werden beschreven. Van een substantieel deel van de studies was het onduidelijk of slechts een subgroep van vrouwen met primaire amenorroe was onderzocht (met andere woorden of er sprake van selectiebias is). De gevonden studies in het literatuuronderzoek geven geen aanvullende klinische houvast voor de Nederlandse gynaecologische praktijk, maar bevestigen wel het voorkomen van de verschillende (geslachts)chromosomale afwijkingen bij meisjes met primaire amenorroe.

 

Omdat in het cytogenetisch laboratorium bij verdenking op Turnersyndroom of een andere geslachtelijke ontwikkelingsstoornis (DSD) meer cellen worden onderzocht dan bij routine karyotypering, dient de indicatie voor het onderzoek specifiek op het aanvraagformulier vermeld te worden. Hieronder staan de mogelijke uitkomsten van het onderzoek beschreven. Bij een afwijkend karyotype (karyotype anders dan 46,XX) is verwijzing naar de klinisch geneticus aangewezen voor uitleg en zo nodig vervolgdiagnostiek.

  1. 46,XX: normaal vrouwelijk karyotype. Echter, bij sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom kan fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) in een tweede weefsel (type weefsel in overleg met het laboratorium) worden aangevraagd.
  2. 45,X: Turnersyndroom, bevestiging diagnose Turnersyndroom. Vervolgonderzoek FISH naar mozaïek aanwezigheid van Y-materiaal is geïndiceerd voor het bepalen van het risico op kiemceltumoren.
  3. 45,X/46,XX of 45,X/46,XX/47,XXX: Bij twijfel of er sprake is van een werkelijk mozaïek (bij slechts een beperkt aantal afwijkende cellen) kan eventueel FISH in tweede weefsel (type weefsel in overleg met het laboratorium.) worden aangevraagd voor een meer specifieke bepaling van de graad van het mosaïcisme.
  4. 46,X,(der)X: vrouwelijk karyotype met één afwijkend (derivaat) X-chromosoom. Array onderzoek is aangewezen voor verdere karakterisering van het derivaat X-chromosoom. (Dit is chromosomenonderzoek dat op submicroscopisch niveau chromosomale afwijkingen (copy number variants (CNVs)) kan opsporen en karakteriseren).
  5. 45,X/46,XY of 45,X/46,X,der(Y): Vervolgonderzoek van het Y-materiaal is geïndiceerd voor het bepalen van het risico op kiemceltumoren.
  6. 46,XY, mannelijk karyotype: Complete sex reversal. Herhaal het onderzoek om verwisseling uit te sluiten als het fenotype en de uitkomsten van het overig onderzoek hier niet bij passen. Vervolgonderzoek door middel van FISH met SRY-probe of SRY-PCR en DNA onderzoek naar mogelijke oorzaken van 46,XY DSD is aangewezen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van de karyotypering is het eventueel kunnen vaststellen van een chromosomale oorzaak van primaire amenorroe. Het diagnosticeren van Turnersyndroom of 46,XY DSD is van belang in het kader van gezondheidsrisico’s en surveillance (onder andere cardiovasculaire risico’s, osteoporose, andere systemische verschijnselen). Bij patiënten met een 46,XY karyotype (Syndroom van Swyer, CAOS) moet worden gecounseld over het risico op ontwikkelen van gonadoblastomen en indicatie voor verwijderen van de gonaden.

 

Een mogelijk nadeel van karyotypering voor de patiënt is dat het even kan duren voordat de diagnose bekend is, dit kan zorgen voor spanning en onrust. Het is daarom belangrijk de patiënt te counselen over wat er wel en niet uit de karyotypering kan komen en hoe lang dit duurt.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen wetenschappelijke onderzoeken bekend waarin is gekeken naar de kosteneffectiviteit van karyotypering voor het stellen van een diagnose bij meisjes met primaire amenorroe.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen bezwaren van overige stakeholders bekend.

 

Haalbaarheid en implementatie

Array diagnostiek heeft in veel situaties de plaats van karyotypering overgenomen in de diagnostiek naar chromosomale afwijkingen. Voor de indicatie primaire amenorroe is de vraagstelling met name of er sprake is van (mozaïek) Turnersyndroom, 46,XY karyotype of een structurele afwijking aan de geslachtschromosomen. Vanwege de gevoeligheid voor het opsporen van (mozaïek) chromosomale afwijkingen en structurele chromosomale afwijkingen enerzijds en de kleinere kans op nevenbevindingen anderzijds van karyotypering versus arraydiagnostiek, is karyotypering bij de diagnose van primaire amenorroe aanbevolen. Gebalanceerde structurele chromosomale afwijkingen zijn niet aantoonbaar met array diagnostiek. De literatuur met betrekking tot arraybevindingen bij primaire amenorroe is zeer beperkt (onder andere Ledig, 2010).

 

Op dit moment heeft ieder academisch centrum een afdeling klinische genetica en in toenemende mate ook in perifere ziekenhuizen, in zogenaamde buitenpoliklinieken. Het is mogelijk dat de patiënt naar één van deze ziekenhuizen moet worden verwezen voor karyotypering omdat er geen afdeling klinische genetica in het eigen ziekenhuis is.

 

Deelvraag 2 - Overwegingen en aanbevelingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen literatuuranalyse gedaan voor het beantwoorden van deelvraag 2.

 

De kinderarts en/of gynaecoloog zetten in het diagnostisch traject bij primaire amenorroe de eerste stappen. In een aantal gevallen is verwijzing naar de klinisch geneticus aangewezen.

 

Geadviseerd wordt een meisje met primaire amenorroe naar de klinisch geneticus te verwijzen:

1. Als het karyotype afwijkend is (anders dan 46,XX)

De klinisch geneticus zal uitleg geven over het gevonden beeld en indien nodig vervolgonderzoek inzetten. Ook bij Turnersyndroom kan in overleg met patiënte verwijzing zinvol zijn, voor het inzetten van eventuele vervolgdiagnostiek en bijvoorbeeld als zijzelf of haar ouders vragen hebben over het ontstaan van de chromosoomafwijking of het herhalingsrisico. Bij verwijzing naar een multidisciplinair expertisecentrum zal een klinisch geneticus ook betrokken zijn

 

2. Als DNA-diagnostiek is aangewezen.

Het aanvragen van het juiste DNA-onderzoek, counseling en het interpreteren van de uitslag van DNA-diagnostiek en eventueel familieonderzoek vallen in het expertiseterrein van de klinisch geneticus. De aanvraag van het juiste DNA onderzoek is niet voorbehouden aan de klinisch geneticus en kan ook gedaan worden door andere DSD specialisten. De klinisch geneticus kan ook een adviserende rol hierin hebben.

Van een toenemend aantal genen is bekend dat ze betrokken zijn bij geslachtelijke ontwikkeling en/of oorzaken van primaire amenorroe. Vele oorzaken blijken heterogeen te zijn, dat wil zeggen dat verschillende genen het beeld kunnen veroorzaken, zoals bijvoorbeeld bij het Kallmann syndroom of IHH met normale reuk. DNA onderzoek vindt, afhankelijk van het beeld, gericht plaats (sequencing van één gen) of breder, middels Next Generation Sequencing (NGS diagnostiek; analyse van meerdere genen tegelijk).

 

In de afgelopen jaren heeft de NGS diagnostiek een vlucht genomen en een duidelijke plaats ingenomen in de diagnostiek. NGS pakketten gericht op Disorders of Sex Development (DSD) of hypogonadotroop hypogonadisme zijn voorbeelden van mogelijke genetische diagnostiek, waarbij meerdere genen tegelijk onderzocht worden. Veel vaker dan voorheen kan daarmee een genetische oorzaak voor het beeld worden vastgesteld.

 

Er is beperkt literatuur over de opbrengst van NGS diagnostiek bij primaire amenorroe (Bramble, 2016; Ben Hadj Hmida, 2016; Forlenza, 2015; Jolly, 2019). Doordat de mogelijkheden van genetische diagnostiek snel veranderen, is het belangrijk hierover met de klinisch geneticus te overleggen.

De uitslag van het DNA-onderzoek kan reden zijn voor familieonderzoek.

 

3. Bij verdenking op een syndromale afwijking.

Als er naast de primaire amenorroe sprake is van andere medische bijzonderheden, zoals congenitale afwijkingen, opvallende gelaatskenmerken of afwijkingen aan de ledematen (dysmorfe kenmerken), afwijkende groei of mentale retardatie, kan de verdenking op een syndroomdiagnose ontstaan. Ook de combinatie van gehoorverlies en primaire amenorroe is indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus (Perrault syndroom). De klinisch geneticus kan syndroomdiagnostiek verrichten, bestaande uit een uitgebreid lichamelijk onderzoek en zo nodig aanvullende genetische diagnostiek. Ook counseling en eventueel familieonderzoek komen daarbij aan bod.

 

Arraydiagnostiek kan plaatsvinden om submiscroscopische chromosomale afwijkingen te onderzoeken en DNA diagnostiek om monogene of oligogene oorzaken van het beeld te onderzoeken.

 

4. Bij het uitblijven van een diagnose

Ten slotte kan verwijzing naar de klinisch geneticus of naar één van de DSD-teams plaatsvinden als er geen oorzaak wordt gevonden voor de primaire amenorroe.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel. hun verzorgers)

Er zijn geen zaken bekend.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er is geen wetenschappelijke data over de kosteneffectiviteit bekend, maar de verwachting is dat de gemaakte kosten niet zullen opwegen tegen de mogelijke gezondheidswinst voor de patiënte.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen zaken bekend.

 

Haalbaarheid en implementatie

Voorwaarde voor een goede samenwerking tussen gynaecoloog en klinisch geneticus is dat de gynaecoloog op de hoogte is van de mogelijkheden binnen de klinische genetica voor de diagnostiek bij primaire amenorroe. Doordat de ontwikkelingen binnen de klinische genetica zeer snel gaan, is het belangrijk met een klinisch geneticus te overleggen over de mogelijkheden op dat moment. Een mogelijke voorwaarde voor implementatie is dat de kennis van gynaecologen over de mogelijkheden van genetische diagnostiek daarbij nog verbeterd kan worden.

Inleiding

De etiologie van primaire amenorroe is divers, onder andere een endocrinologische origine, anatomische afwijkingen en/of genetische aandoeningen zijn mogelijk. Bij onduidelijke etiologie is behoefte aan meer houvast om te bepalen bij welke meisjes met primaire amenorroe, met welke karakteristieken, karyotypering dient te worden ingezet om een mogelijk onderliggende chromosomale oorzaak aan te kunnen tonen. Daarnaast is de vraag wat de rol is van de klinisch geneticus en andere genetische diagnostiek hierbij?

Conclusies

-

GRADE

De incidentie van een afwijkend karyogram bij meisjes en/of vrouwen met primaire amenorroe varieerden van 14% tot 47% tussen de studies.

 

Bronnen: (Cortes-Gutierrez, 2007; El-Dahtory, 2012; Gecklini, 2014; Jiao, 2012; Jiao, 2017; Lakhal, 2010; Mohajertheran, 2013; Mondal, 2002; Rajangam, 2007; Rattanachaiyanont, 1997; Samarakoon, 2013; Ten, 1990; Wong, 2005; Yu, 2011)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er werden 14 retrospectieve cohortstudies geïncludeerd waarin meisjes en/of vrouwen met primaire amenorroe werden bestudeerd. Details per studie worden hieronder in Tabel 1 gepresenteerd.

 

Resultaten

Doordat er geen vergelijkende studies zijn geïncludeerd worden de resultaten uit deze studies alleen beschrijvend gepresenteerd.

 

Deelvraag 1 - Vaststellen oorzaak primaire amenorroe

In totaal rapporteerden veertien studies het aantal chromosomale afwijking op basis van karyotypering (Cortes-Gutierrez, 2007; El-Dahtory, 2012; Gecklini, 2014; Jiao, 2012; Jiao, 2017; Lakhal, 2010; Mohajertheran, 2013; Mondal, 2002; Rajangam, 2007; Rattanachaiyanont, 1997; Samarakoon, 2013; Ten, 1990; Wong, 2005; Yu, 2011).

 

Tabel 1 presenteert een beknopte beschrijving van deze studies. De klinische beschrijving van de populaties was beperkt in de meeste studies. Het was vaak onduidelijk hoe de meisjes of vrouwen met primaire amenorroe waren geselecteerd. Daarnaast was de klinische beschrijving van Turner stigmata, hypogonadatrope hypogonadisme of het ontbreken van secundaire geslachtskenmerken beperkt of ontbrekend in de meeste studies. Het voorkomen van bepaalde klinische kenmerken met een afwijkend karyogram kan dan ook beperkt worden gepresenteerd.

 

De prevalentie van een afwijkend karyogram varieerde van 14 tot 47% tussen de studies (Tabel 1).

 

Tabel 1. Overzicht incidentie afwijkend karyogram bij patiënten met primaire amenorroe en gevonden chromosomale afwijkingen

Auteur (jaartal)

Populatie

Totaal aantal afwijkende karyogrammen (n,%)

Type chromosomale afwijking (n,%)

Cortes-Gutierrez (2007)

PA n=187

Leeftijd: range 16 tot 22 jaar

 

Geen uitgebreide klinische beschrijving van populatie, wel benoemd dat veelal kleine lengte en afwezigheid van secundaire geslachtskenmerken werden geobserveerd.

78 (41,7%)

  • X-chromosomale aneuploïdieën:
    • 45,X (niet-mozaiëk): 24 (30,8%)
    • 45,X mozaïek: 19 (24,4%)
  • Structurele anomalieën van het X chromosoom:
    • Isochromosoom: 3 (3,8%)
    • Dicentrisch (X): 1 (1,3%)
    • Partiële deletie (X): 4 (5,1%)
  • Markerchromosoom:
    • Marker (Y): 6 (7,7%)
    • Marker (X): 1 (1,3%)
  • Aanwezigheid Y-chromosoom: 20 (25,6%)

El-Dahtory (2012)

PA n=223

Leeftijd: range 14 tot 31 jaar

 

Geen uitgebreide klinische beschrijving. Meisjes en vrouwen met een afwijkend karyogram hadden vaker een hoog FSH en laag E2, vergeleken met controles.

46 (20,6%)

  • Numerieke afwijkingen X chromosoom:
    • 45,X (niet-mozaiëk): 23 (50%)
  • Structurele afwijkingen X chromosoom: 11 (23,9%)
  • 45,X mozaïek: 10 (21,7%)
  • Mannelijk karyotype 46,XY: 2 (4,4%)

Gecklini (2014)

PA n=94

Leeftijd: gemiddeld 20 jaar (SD onbekend)

 

Geen uitgebreide klinische beschrijving van populatie. De populatie van meisjes met PA betrof zowel meisjes zonder menarche tot 14 jaar met afwezigheid van secundaire geslachtskenmerken (%?) als meisjes zonder menarche tot 16 jaar met normale ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken(%?). Er werd 8,5% mullerian agenesie en 20% kleine lengte geobserveerd.

35 (37%)

  • 45,X (niet-mozaiëk): 9 (25,8%)
  • 45,X mozaïek: 2 (5,7%)
  • Structurele afwijkingen X chromosoom: 1 (2,9%)
  • Structurele afwijkingen X chromosoom met mozaïcisme: 7 (20%)
  • Autosomale afwijkingen: 2 (5,7%)
  • Mannelijke karyotype 46,XY: 12 (34,3%)
  • Mozaïek X/XY en Y chromosoom varianten: 3 (8,6%)

Jiao (2012)

POI patiënten met PA n=70

Leeftijd: gemiddeld 26,9 jaar (SD 3,4)

 

Patiënten met geïnduceerde POI en patiënten met typische Turner stigmata werden geëxcludeerd op voorhand. Er werden geen afwijkende somatische anomalieën gevonden.

15 (21,4%)

Niet gerapporteerd voor PA patiënten

Jiao (2017)

POI patiënten met PA n=114

Leeftijd: gemiddeld 27,4 jaar (SD 4,4)

 

Somatische anomalieën (webbed nek en cubitus valgus) werd bij 5 gevallen gevonden en mentale retardatie bij 3 patiënten (in de totale groep van patiënten met PA en SA, getallen onbekend voor PA alleen).

35 (30,7%)

Niet gerapporteerd voor PA patiënten

Lakhal (2010)

POI patiënten met PA n=432

Leeftijd: gemiddeld 25 jaar (range 16–38) voor PA en SA patiënten tezamen.

 

Geen uitgebreide klinische beschrijving van de populatie. Alle patiënten hadden >6 maanden amenorroe <40 jaar met een verhoogd FSH tijdens 2 meetmomenten. Patiënten met klinisch Turner syndroom geëxcludeerd.

61 (14,1%)

  • Numerieke afwijkingen X-chromosoom: 28 (45,9%)
  • X-chromosomale herschikkingen: 27 (44,3%)
  • X-autosomale translocatie: 4 (6,6%)
  • Autosomale afwijkingen: 2 (3,3%)

 

Mohajertheran (2013)

PA n=180

Leeftijd: gemiddeld 21,7 jaar (SD 5,1)

Geen uitgebreide klinische beschrijving van populatie. De populatie van meisjes met PA die verwezen waren voor karyotypering. Dit betrof zowel meisjes zonder menarche tot 14 jaar met afwezigheid van secundaire geslachtskenmerken (%?) als meisjes zonder menarche tot 16 jaar met normale ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken(%?).

44 (24,5%)

  • Numerieke chromosomale afwijkingen:
    • 45,X (niet-mozaiëk): 21 (11,7%)
    • Mannelijk karyotype (46,XY): 8 (4,4%)
    • 45,X mozaïek: 7 (3,9%)
  • Structurele afwijkingen:
    • Isochromosoom: 4 (2,3%)
    • Mozaïek structureel X (45,X/46,X,i(Xq)): 1 (0,5%)
    • Mozaïek ongebalanceerd structureel (45,X/46,X,r(X)): 1 (0,5%)
  • XY constitutie: 2 (1,1%)

 

Mondal (2002)

PA n=72

Leeftijd: onbekend.

Geen uitgebreide klinische beschrijving van de populatie. Incidentie van kleine lengte veel hoger bij abnormaal karyogram (%?). In deze groep slechts 2,7% idiopathische PA.

24 (33,3%)

  • 45,X (niet-mozaiëk): 10 (13,9%)
  • Structurele afwijkingen van X chromosoom:
    • Isochromosoom: 2 (2,8%)
    • Ringchromosoom: 1 (1,4%)
  • 45,X mozaïek: 5(7%)
  • Mannelijk karyotype (46,XY): 5 (6,9%)
  • 46,XY/47,XXY: 1 (1,4%)

 

Rajangam (2007)

PA n=620

Leeftijd: gemiddelde onbekend (range 14-32 jaar)

 

Geen uitgebreide klinische beschrijving van populatie. De populatie van meisjes met PA betrof zowel meisjes zonder menarche tot 14 jaar met afwezigheid van secundaire geslachtskenmerken (%?) als meisjes zonder menarche tot 16 jaar met normale ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken (%?).

162 (26,1%)

  • Numerieke chromosomale afwijkingen: 71 (43,8%)
  • Structurele chromosomale afwijkingen: 35 (21,6%)
  • Mannelijk karyotype (46,XY): 56 (34,6%)

 

Rattanachaiyanont (1997)

PA n=101, bij n=63 werd karyotypering toegepast

Leeftijd: gemiddeld 22,5 jaar (SD 6,1)

 

Meisjes werden ingedeeld in 5 groepen: 1) end-organ failure of out-flow tract obstrcution (7/26 afwijkend karyogram); 2) gonadale dysfunctie (16/29 afwijkend karyogram); 3) pituitaire oorzaak (geen karyotypering gedaan); 4) hypothalame oorzaak (0/6 afwijkend karyogram); 5) andere oorzaak (0/2 afwijkend karyogram). Gemiddelde lengte was niet verschillend, al waren de meisjes met Turner syndroom het kortste (n, %?). De ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken was het verst gevorderd in de groep 1 vergeleken met groep 2, echter was er wel overlap in Tanner stadia tussen de groepen. Ontwikkeling niet beschreven bij groepen 3,4, en 5.

22 (34,9%)

Resultaten getoond op basis van klinische presentatie:

Bij patiënten met Mulleriaanse agenesie (n=22):

  • 45,X mozaïek: 3 (13,6%)

 

Patiënten met gonadale dysgenesie (n=28):

  • 45,X mozaïek: 10 (35,7%)
  • 45,X (niet-mozaiëk): 4 (14,3%)

 

Bij patiënten met mannelijke pseudohermafroditisme (n=4):

  • Mannelijk karyotype (46,XY): 3 (75%)
  • Mozaïek: 1 (25%)

 

Bij patiënten met agonadisme (n=1):

  • Mannelijk karyotype (46,XY): 1 (100%)

Samarakoon (2013)

PA n=338

Leeftijd: gemiddeld 20,5 jaar (SD 5,1)

 

Bij 88,2% van PA patiënten matig/ slecht ontwikkelde secundaire geslachtskenmerken. Uitgebreide klinische beschrijving populatie beschikbaar in artikel.

 

115 (34%)

  • 45,X (niet-mozaiëk): 36 (10,7%)
  • 45,X mozaïek: 47 (13,9%)
  • Mannelijk karyotype (46,XY): 22 (6,5%)
  • 45,X/46,XY: 3 (0,9%)
  • 46,XX/46,XY: 2 (0,6%)
  • 47,XXX: 1 (0,3%)
  • 47,XX + mar: 1 (0,3%)
  • 46,X,i(X)(p10): 1 (0,3%)
  • 46,XX (SRY positief): 1 (0,3%)
  • 46,XX,inv(7)(p10;q11.2): 1 (0,3%)

Ten (1990)

PA n=117

Leeftijd: gemiddeld 21 jaar (range 18-36)

 

Populatie betrof meisjes waarbij andere oorzaken van PA al uitgesloten waren. Meisjes waren verwezen voor karyotypering.

Geen uitgebreide klinische beschrijving van populatie.

36 (31%)

  • Aanwezigheid Y-chromosoom: 16 (14%)
  • X-chromosoom aneuploïdieën: 9 (8%)
  • Structurele anomalieën van 1 X chromosoom: 8 (7%)
  • Marker chromosomen: 2 (2%)

 

Mozaïeken werden gevonden bij n=19 (17%) van alle chromosomale afwijkingen, altijd geassocieerd met een 45,X cellijn (45,X mozaïek).

 

Wong (2005)

PA n=237

Leeftijd: mediaan 19 jaar (range 14-43)

 

 

Geen uitgebreide klinische beschrijving van populatie. De populatie van meisjes met PA betrof zowel meisjes zonder menarche tot 14 jaar met afwezigheid van secundaire geslachtskenmerken (%? als meisjes zonder menarche tot 16 jaar met normale ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken(%?). Bijna alle patiënten hadden beperkte of afwezige secundaire geslachtskenmerken.

58 (24,5%)

  • Mannelijk karyotype (46,XY): 20 (34,5%):
    • Pure XY gonadale dysgenesie: 5 (8,6%)
    • Gonadale tumor: 2 (3,4%)
    • Testiculair feminisatie syndroom zonder Interne vrouwelijke geslachtsorganen: 14 (24,1%)
    • Nierfalen en vermoeden van Drash syndroom: 1 (1,8%).
  • Afwijkingen X chromosoom: 38 (65,6%)
    • 45,X (niet-mozaiëk): 14 (24,1%)
    • 45,X mozaïek: 15 (25,9%)
    • Partiële deletie (X): 4 (6,9%)
    • Isochromosoom: 1 (1,8%)
    • X-autosomale translocatie: 2 (3,4%);
    • 46,X,+mar,der(Y): 1 (1,8%)
    • Mozaïek 47,XXX/48,XXXX): 1 (1,8%)

 

Yu (2011)

PA n=340

Leeftijd: gemiddelde onbekend (range 14-34 jaar)

Populatie meisjes betrof:

- hypoplastische of afwezige uterus in 95,9%

- afwezigheid secundaire geslachtskenmerken in 68,8%

- kleine lengte in 30%

160 (47%)

  • Abnormaal X-chromosoom: 150 (93,8%)
  • Mozaïek X-Y chromosoom: 4 (2,5%)
  • Abnormaal autosoom: 5 (3,1%)
  • X-autosomale translocatie: 1 (0,6%)

Afkorting: PA: primaire amenorroe; POI: premature ovariële insufficiëntie; SA: secundaire amenorroe; SD: standaard deviatie.

 

Deelvraag 1 -Bewijskracht van de literatuur

Er werd geen GRADE-beoordeling uitgevoerd voor de uitkomstmaat ‘vaststellen oorzaak primaire amenorroe’ omdat er geen vergelijkende studies zijn gevonden voor het beantwoorden van de uitgangsvraag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

Deelvraag 1: Bij welke patiëntkarakteristieken/laboratoriumafwijkingen bij patiënten met primaire amenorroe moet karyotypering ingezet worden?

 

P: patiënten met primaire amenorroe;

I: karyotypering;

C: geen;

O: vaststellen oorzaak primaire amenorroe (ja/nee en indien ja, welke afwijkingen).

 

Er werd geen systematische literatuuranalyse gedaan voor het beantwoorden van deelvraag 2.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het vaststellen van de oorzaak van primaire amenorroe een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep hanteerde voor alle uitkomstmaten een klinisch relevant verschil volgens de default grenzen (25%) van de GRADE Working Group (Schünemann, 2013).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Voor het beantwoorden van deelvraag 1 is in de database Medline (via OVID) op 1 februari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematisch reviews, randomized controlled trials (RCT's) en observationeel onderzoek waarin was gekeken naar karyotypering bij patiënten met primaire amenorroe. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 94 treffers op. Omdat op voorhand bekend was dat er geen vergelijkende studies bestaan waarin de diagnostische accuratesse van een karyogram versus geen karyogram wordt bestudeerd, werd besloten om beschrijvende informatie uit incidentiestudies te rapporteren in de literatuuranalyse. Er kan geen GRADE-beoordeling worden uitgevoerd over incidentiestudies.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) patiëntpopulatie betrof vrouwen met primaire amenorroe of de patiëntpopulatie bestond uit vrouwen met primaire en secundaire amenorroe, waarvan de resultaten voor primaire amenorroe gesplitst werden getoond; 2) de studie rapporteerde het aantal chromosomale afwijkingen bij karyotypering. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 26 studies voorgeselecteerd. Daarnaast werden nog 5 artikelen geïdentificeerd op basis van de referentielijsten van deze 26 artikelen. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 14 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Veertien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Doordat er geen vergelijkende studies zijn geïncludeerd worden de resultaten uit deze studies alleen beschrijvend gepresenteerd.

Referenties

  1. Ben Hadj Hmida I, Mougou-Zerelli S, Hadded A, Dimassi S, Kammoun M, Bignon-Topalovic J, Bibi M, Saad A, Bashamboo A, McElreavey K. Novel homozygous nonsense mutations in the luteinizing hormone receptor (LHCGR) gene associated with 46,XY primary amenorrhea. Fertil Steril. 2016 Jul;106(1):225-229.e11.
  2. Bramble MS, Goldstein EH, Lipson A, Ngun T, Eskin A, Gosschalk JE, Roach L, Vashist N, Barseghyan H, Lee E, Arboleda VA, Vaiman D, Yuksel Z, Fellous M, Vilain E. A novel follicle-stimulating hormone receptor mutation causing primary ovarian failure: a fertility application of whole exome sequencing. Hum Reprod.2016 Apr;31(4):905-14.
  3. Cortés-Gutiérrez EI, Dávila-Rodríguez MI, Vargas-Villarreal J, Cerda-Flores RM. Prevalence of chromosomal aberrations in Mexican women with primary amenorrhoea. Reprod Biomed Online. 2007 Oct;15(4):463-7.
  4. El-Dahtory F. Chromosomal abnormalities and hormonal disorders of primary amenorrhea patients in Egypt. Indian J Hum Genet. 2012 May;18(2):183-6
  5. Forlenza GP, Calhoun A, Beckman KB, Halvorsen T, Hamdoun E, Zierhut H, Sarafoglou K, Polgreen LE, Miller BS, Nathan B, Petryk A. Next generation sequencing in endocrine practice. Mol Genet Metab. 2015 Jun-Jul;115(2-3):61-71.
  6. Geckinli, B., Toksoy G., Sayar C., Soylemez M.A., Yesil G., Aydin H., Karaman A., Devranoglu B. Prevalence of X-aneuploidies, X-structural abnormalities and 46,XY sex reversal in Turkish women with primary amenorrhea or premature ovarian insufficiency. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2014; 182:211-5.
  7. Jiao X, Qin C, Li J, Qin Y, Gao X, Zhang B, Zhen X, Feng Y, Simpson JL, Chen ZJ. Cytogenetic analysis of 531 Chinese women with premature ovarian failure. Hum Reprod. 2012 Jul;27(7):2201-7.
  8. Jiao X, Zhang H, Ke H, Zhang J, Cheng L, Liu Y, Qin Y, Chen ZJ. Premature Ovarian Insufficiency: Phenotypic Characterization Within Different Etiologies. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Jul 1;102(7):2281-2290.
  9. Jolly A, Bayram Y, Turan S, Aycan Z, Tos T, Abali ZY, Hacihamdioglu B, Coban Akdemir ZH, Hijazi H, Bas S, Atay Z, Guran T, Abali S, Bas F, Darendeliler F, Colombo R, Barakat TS, Rinne T, White JJ, Yesil G, Gezdirici A, Gulec EY, Karaca E, Pehlivan D, Jhangiani SN, Muzny DM, Poyrazoglu S, Bereket A, Gibbs RA, Posey JE, Lupski JR. Exome Sequencing of a Primary Ovarian Insufficiency Cohort Reveals Common Molecular Etiologies for a Spectrum of Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Aug 1;104(8):3049-3067.
  10. Lakhal B, Braham R, Berguigua R, Bouali N, Zaouali M, Chaieb M, Veitia RA, Saad A, Elghezal H. Cytogenetic analyses of premature ovarian failure using karyotyping and interphase fluorescence in situ hybridization (FISH) in a group of 1000 patients. Clin Genet. 2010 Aug;78(2):181-5.
  11. Ledig S, Röpke A, Wieacker P. Copy number variants in premature ovarian failure and ovarian dysgenesis. Sex Dev. 2010 Sep;4(4-5):225-32.
  12. Mohajertehran F, Ghodsi K, Hafizi L, Rezaee A. Frequency and the type of chromosomal abnormalities in patients with primary amenorrhea in northeast of iran. Iran J Basic Med Sci. 2013 Apr;16(4):643-7.
  13. Mondal SK, Guha D, Banerjee D, Sinha SK. Study of primary amenorrhoea with special reference to cytogenetic evaluation. Indian J Pathol Microbiol. 2002 Apr;45(2):155-9.
  14. Rajangam S, Nanjappa L. Cytogenetic studies in amenorrhea. Saudi Med J. 2007 Feb;28(2):187-92.
  15. Rattanachaiyanont M, Kunathikom S, Angsuwattana S, Techatraisak K, Mekmahan O, Karavagul C, Ko-Anantakul S. Primary amenorrhoea: a retrospective study at Siriraj Hospital. J Med Assoc Thai. 1997 Oct;80(10):619-25.
  16. Samarakoon L, Sirisena ND, Wettasinghe KT, Kariyawasam KW, Jayasekara RW, Dissanayake VH. Prevalence of chromosomal abnormalities in Sri Lankan women with primary amenorrhea. J Obstet Gynaecol Res. 2013 May;39(5):991-7.
  17. Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
  18. Ten SK, Chin YM, Noor PJ, Hassan K. Cytogenetic studies in women with primary amenorrhea. Singapore Med J. 1990 Aug;31(4):355-9.
  19. Wong MS, Lam ST. Cytogenetic analysis of patients with primary and secondary amenorrhoea in Hong Kong: retrospective study. Hong Kong Med J. 2005 Aug;11(4):267-72.
  20. Yu H, Bian XM, Liu JT, Hao N, Zhou J, Liu SY. Cytogenetic and clinical analysis of 340 Chinese patients with primary amenorrhea. Chin Med Sci J. 2011 Sep;26(3):163-7.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Chryssikopoulos, 1987

Exclusie, fulltekst niet beschikbaar

Davison, 1998

Exclusie, voldoet niet aan PICO

Dutta, 2013

Exclusie, voldoet niet aan PICO

Eren, 2014

Exclusie, onduidelijk bij wie karyotypering is gedaan.

Fontana, 2017

Exclusie, geen systematische review (narrative review)

Hsu, 1987

Exclusie, fulltekst niet beschikbaar

Jackson, 1959

Exclusie, fulltekst niet beschikbaar

Kriplani, 2017

Exclusie, er werd bij een selectie van patiënten karyotypering gedaan.

Marozzi, 2002

Exclusie, voldoet niet aan PICO

Mazen, 2018

Exclusie, voldoet niet aan PICO

Peris, 1968

Exclusie, fulltekst niet beschikbaar

Rehert, 1973

Exclusie, fulltekst niet beschikbaar

Reindollar, 1981

Exclusie, Reindollar, 1989 is follow-up.

Reindollar, 1989

Exclusie, voldoet niet aan PICO

Rossetti, 2017

Exclusie, geen systematische review (narrative review)

Tanmahasamut, 2012

Exclusie, voldoet niet aan PICO

Wilson, 2005

Exclusie, geen systematische review (narrative review)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-04-2020

Laatst geautoriseerd : 22-04-2020

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Karyotypering en de rol van de klinisch geneticus

 

NVOG

2020

2023

Elke 2 jaar

NVOG

De ontwikkelingen binnen de klinische genetica gaan snel. Het is belangrijk dat nieuwe mogelijkheden voor diagnostiek tijdig worden gesignaleerd zodat deze kunnen worden meegenomen in de module.


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnmodule is ter goedkeuring/geen bezwaar voorgelegd aan:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Stichting Bekkenbodem4All
  • Turner Contact Nederland
  • Stichting MRK-Vrouwen

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. A. Timmermans, gynaecoloog, NVOG (voorzitter werkgroep (proces))
  • Drs. J. van Leeuwen, gynaecoloog, NVOG
  • Dr. P.J.G. Zwijnenburg, kinderarts-klinisch geneticus, VKGN (inhoudelijk voorzitter)
  • M. Bosch, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Bekkenbodem4All

 

Klankbordgroep

  • Drs. C.J.H. de Vries, wetenschappelijk medewerker, NHG
  • L. Wilms, patiëntvertegenwoordiger, Turner Contact Nederland
  • E. Weisscher, patiëntvertegenwoordiger, Stichting MRK-Vrouwen

 

Met ondersteuning van

  • Dr. E.J.M. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 15 juni 2019)
  • Dr. A. Bijlsma-Rutte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bosch

Stichting Bekkenbodem4All: PR/Communicatie en belangenbehartiging

Fotograaf Bisdom Groningen-Leeuwarden, deels betaald, deels vrijwilliger

Bestuur Dutch Foundation for Ladakhi Nuns: onbetaald

PR medewerker Stichting Uit De Kunst, Zuidhorn: onbetaald"

Geen

Geen

Van Leeuwen

Gynaecoloog UMCU/WKZ 0,6 ft

Geen

Geen

Geen

Timmermans

Gynaecoloog werkzaam bij Amsterdam UMC locatie AMC (0.4 fte) en gedetacheerd naar Bergman Vrouwenzorg Amsterdam (0.4 fte)

Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVOG (onbetaald)

Mede-aanvrager op ZONMW subsidie aanvraag naar effectiviteit van insertie Mirena aansluitend aan novasure endometriumablatie (proces loopt, nog geen bericht of subsidie aanvraag is toegekend)

Geen

De Vries (klankbord NHG)

Wetenschappelijk medewerker, Nederlands Huisartsen Genootschap, afdeling Richtlijn ontwikkeling en Wetenschap. Onder andere betrokken bij de NHG-Standaarden Vaginaal Bloedverlies en Amenoroe

Geen

Geen

Geen

Weisscher (klankbord MRK vrouwen)

Klankbordgroeplid vanuit de rol als voorzitter van patiëntenorganisatie stichting MRK-vrouwen (onbetaald)

Geen

Geen

Geen

Wilms-van Lier (klankbordgroep Turner Contact Nederland)

Eigen kleine praktijk voor Remedial Teaching in Zoetermeer. Gemiddelde tijd ins ongeveer 5 uur per week

Tijdelijk bestuurslid TCN onbetaald

Geen

Geen

Zwijnenburg

VU medisch centrum Amsterdam. Klinisch geneticus, kinderarts

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntvertegenwoordiger als werkgroeplid te betrekken bij de ontwikkeling van deze module. De conceptmodule werd tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door de werkgroep bleek dat er een noodzaak was voor revisie van deze richtlijnmodule. Tijdens deze inventarisatie zijn er knelpunten aangedragen door relevante partijen via een schriftelijke enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Omdat op voorhand bekend was dat er geen vergelijkende studies bestaan waarin antwoord wordt gegeven op de uitgangsvraag in deze module, werd besloten om beschrijvende informatie uit incidentiestudies te rapporteren in de literatuuranalyse. Bij de ontwikkeling van richtlijnmodules wordt de kracht van het wetenschappelijke bewijs bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

Voor deze module vond geen GRADE-beoordeling plaats omdat incidentiestudies niet kunnen worden beoordeeld volgens GRADE.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Indicatorontwikkeling

Op verzoek van de NVOG werden er geen indicatoren ontwikkeld bij deze module vanwege het beperken van de registratielast van medisch specialisten.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes, te vinden onder de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.