Wat is de plaats van karyotypering bij meisjes met primaire amenorroe?

Deelvragen

1. Is er een indicatie voor karyotypering bij primaire amenorroe?
2. Wat is de rol van de klinisch geneticus?

Deelvraag 1 - Overwegingen en aanbevelingen

De onderstaande overwegingen gelden voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Voor de subgroepen ‘meisjes of vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom.’ en ‘meisjes met primaire amenorroe met karyogram 46,XX bij sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom’ zijn echter aanvullende overwegingen van belang met betrekking tot mogelijkheden voor aanvullende diagnostiek. Deze aanvullende overwegingen worden bij de betreffende aspecten expliciet benoemd.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Omdat er geen vergelijkende studies werden gevonden is er geen GRADE-beoordeling uitgevoerd voor het beantwoorden van deelvraag 1. Er werd daarom besloten om beschrijvende informatie uit incidentiestudies te rapporteren in de literatuuranalyse, hierover kan echter geen GRADE-beoordeling worden uitgevoerd.

De overall bewijskracht voor de uitkomstmaat is gegradeerd als ‘zeer laag’. Dit komt doordat er geen vergelijkende studies zijn gevonden voor het beantwoorden van de uitgangsvraag waardoor er geen GRADE-beoordeling kon worden uitgevoerd.

Karyotypering is een belangrijk onderdeel van de routine evaluatie bij primaire amenorroe en behoort vroeg in het diagnostisch traject te worden ingezet. Primair diagnostisch onderzoek omvat lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en echografie van uterus en ovaria. Afhankelijk van de uitslag van de primaire diagnostiek kan karyotypering worden ingezet. Dit zal verricht moeten worden bij (verdenking op) niet of verminderd functionerende ovaria, bij een afwijkende ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken, bij afwezigheid van een uterus in combinatie met een verhoogd testosteron (in de mannelijke range) of bij aanwijzingen voor Turnersyndroom, zoals kleine lengte. Zie voor een overzicht van alle Turner stigmata de richtlijn Turnersyndroom van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde via https://www.nvk.nl/Portals/0/richtlijnen/turnersyndroom/turnersyndroom.pdf.

Met name hypergonadotrope hypogonadisme lijkt een goede indicatie om karyotypering in te zetten, waarbij gedacht moet worden aan het Turnersyndroom, het syndroom van Swyer (XY gonadale dysgenesie) en XX gonadale dysgenesie.

Bij afwezigheid van een uterus met daarbij hoge testosteronwaarden (in de mannelijke range) zal karyotypering ingezet moeten worden ter aantonen/ uitsluiten van 46,XY karyotype Disorder of Sex Development (DSD).

Bij idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme (IHH) zal de diagnostiek op andere oorzaken gericht zijn. Ook daar is een plaats voor genetische diagnostiek (zie deelvraag 2).

Wanneer tijdens het eerste consult op basis van uiterlijke kenmerken direct een syndromale afwijking wordt vermoed kan karyotypering tezamen met lichamelijk onderzoek, labonderzoek en echoscopisch onderzoek primair worden ingezet.

Op basis van de literatuur wordt een incidentie van 14% tot 47% voor een afwijkend karyogram gerapporteerd bij meisjes en/of vrouwen met primaire amenorroe. Hierbij moet worden opgemerkt dat deze resultaten met uiterste zorgvuldigheid moeten worden geïnterpreteerd doordat de onderzochte populaties in de studies sterk varieerden en er weinig klinische kenmerken werden beschreven. Van een substantieel deel van de studies was het onduidelijk of slechts een subgroep van vrouwen met primaire amenorroe was onderzocht (met andere woorden of er sprake van selectiebias is). De gevonden studies in het literatuuronderzoek geven geen aanvullende klinische houvast voor de Nederlandse gynaecologische praktijk, maar bevestigen wel het voorkomen van de verschillende (geslachts)chromosomale afwijkingen bij meisjes met primaire amenorroe.

Omdat in het cytogenetisch laboratorium bij verdenking op Turnersyndroom of een andere geslachtelijke ontwikkelingsstoornis (DSD) meer cellen worden onderzocht dan bij routine karyotypering, dient de indicatie voor het onderzoek specifiek op het aanvraagformulier vermeld te worden. Hieronder staan de mogelijke uitkomsten van het onderzoek beschreven. Bij een afwijkend karyotype (karyotype anders dan 46,XX) is verwijzing naar de klinisch geneticus aangewezen voor uitleg en zo nodig vervolgdiagnostiek.

1. 46,XX: normaal vrouwelijk karyotype. Echter, bij sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom kan fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) in een tweede weefsel (type weefsel in overleg met het laboratorium) worden aangevraagd.
2. 45,X: Turnersyndroom, bevestiging diagnose Turnersyndroom. Vervolgonderzoek FISH naar mozaïek aanwezigheid van Y-materiaal is geïndiceerd voor het bepalen van het risico op kiemceltumoren.
3. 45,X/46,XX of 45,X/46,XX/47,XXX: Bij twijfel of er sprake is van een werkelijk mozaïek (bij slechts een beperkt aantal afwijkende cellen) kan eventueel FISH in tweede weefsel (type weefsel in overleg met het laboratorium.) worden aangevraagd voor een meer specifieke bepaling van de graad van het mosaïcisme.
4. 46,X,(der)X: vrouwelijk karyotype met één afwijkend (derivaat) X-chromosoom. Array onderzoek is aangewezen voor verdere karakterisering van het derivaat X-chromosoom. (Dit is chromosomenonderzoek dat op submicroscopisch niveau chromosomale afwijkingen (copy number variants (CNVs)) kan opsporen en karakteriseren).
5. 45,X/46,XY of 45,X/46,X,der(Y): Vervolgonderzoek van het Y-materiaal is geïndiceerd voor het bepalen van het risico op kiemceltumoren.
6. 46,XY, mannelijk karyotype: Complete sex reversal. Herhaal het onderzoek om verwisseling uit te sluiten als het fenotype en de uitkomsten van het overig onderzoek hier niet bij passen. Vervolgonderzoek door middel van FISH met SRY-probe of SRY-PCR en DNA onderzoek naar mogelijke oorzaken van 46,XY DSD is aangewezen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van de karyotypering is het eventueel kunnen vaststellen van een chromosomale oorzaak van primaire amenorroe. Het diagnosticeren van Turnersyndroom of 46,XY DSD is van belang in het kader van gezondheidsrisico’s en surveillance (onder andere cardiovasculaire risico’s, osteoporose, andere systemische verschijnselen). Bij patiënten met een 46,XY karyotype (Syndroom van Swyer, CAOS) moet worden gecounseld over het risico op ontwikkelen van gonadoblastomen en indicatie voor verwijderen van de gonaden.

Een mogelijk nadeel van karyotypering voor de patiënt is dat het even kan duren voordat de diagnose bekend is, dit kan zorgen voor spanning en onrust. Het is daarom belangrijk de patiënt te counselen over wat er wel en niet uit de karyotypering kan komen en hoe lang dit duurt.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen wetenschappelijke onderzoeken bekend waarin is gekeken naar de kosteneffectiviteit van karyotypering voor het stellen van een diagnose bij meisjes met primaire amenorroe.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen bezwaren van overige stakeholders bekend.

Haalbaarheid en implementatie

Array diagnostiek heeft in veel situaties de plaats van karyotypering overgenomen in de diagnostiek naar chromosomale afwijkingen. Voor de indicatie primaire amenorroe is de vraagstelling met name of er sprake is van (mozaïek) Turnersyndroom, 46,XY karyotype of een structurele afwijking aan de geslachtschromosomen. Vanwege de gevoeligheid voor het opsporen van (mozaïek) chromosomale afwijkingen en structurele chromosomale afwijkingen enerzijds en de kleinere kans op nevenbevindingen anderzijds van karyotypering versus arraydiagnostiek, is karyotypering bij de diagnose van primaire amenorroe aanbevolen. Gebalanceerde structurele chromosomale afwijkingen zijn niet aantoonbaar met array diagnostiek. De literatuur met betrekking tot arraybevindingen bij primaire amenorroe is zeer beperkt (onder andere Ledig, 2010).

Op dit moment heeft ieder academisch centrum een afdeling klinische genetica en in toenemende mate ook in perifere ziekenhuizen, in zogenaamde buitenpoliklinieken. Het is mogelijk dat de patiënt naar één van deze ziekenhuizen moet worden verwezen voor karyotypering omdat er geen afdeling klinische genetica in het eigen ziekenhuis is.

Deelvraag 2 - Overwegingen en aanbevelingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen literatuuranalyse gedaan voor het beantwoorden van deelvraag 2.

De kinderarts en/of gynaecoloog zetten in het diagnostisch traject bij primaire amenorroe de eerste stappen. In een aantal gevallen is verwijzing naar de klinisch geneticus aangewezen.

Geadviseerd wordt een meisje met primaire amenorroe naar de klinisch geneticus te verwijzen:

1. Als het karyotype afwijkend is (anders dan 46,XX)

De klinisch geneticus zal uitleg geven over het gevonden beeld en indien nodig vervolgonderzoek inzetten. Ook bij Turnersyndroom kan in overleg met patiënte verwijzing zinvol zijn, voor het inzetten van eventuele vervolgdiagnostiek en bijvoorbeeld als zijzelf of haar ouders vragen hebben over het ontstaan van de chromosoomafwijking of het herhalingsrisico. Bij verwijzing naar een multidisciplinair expertisecentrum zal een klinisch geneticus ook betrokken zijn

2. Als DNA-diagnostiek is aangewezen.

Het aanvragen van het juiste DNA-onderzoek, counseling en het interpreteren van de uitslag van DNA-diagnostiek en eventueel familieonderzoek vallen in het expertiseterrein van de klinisch geneticus. De aanvraag van het juiste DNA onderzoek is niet voorbehouden aan de klinisch geneticus en kan ook gedaan worden door andere DSD specialisten. De klinisch geneticus kan ook een adviserende rol hierin hebben.

Van een toenemend aantal genen is bekend dat ze betrokken zijn bij geslachtelijke ontwikkeling en/of oorzaken van primaire amenorroe. Vele oorzaken blijken heterogeen te zijn, dat wil zeggen dat verschillende genen het beeld kunnen veroorzaken, zoals bijvoorbeeld bij het Kallmann syndroom of IHH met normale reuk. DNA onderzoek vindt, afhankelijk van het beeld, gericht plaats (sequencing van één gen) of breder, middels Next Generation Sequencing (NGS diagnostiek; analyse van meerdere genen tegelijk).

In de afgelopen jaren heeft de NGS diagnostiek een vlucht genomen en een duidelijke plaats ingenomen in de diagnostiek. NGS pakketten gericht op Disorders of Sex Development (DSD) of hypogonadotroop hypogonadisme zijn voorbeelden van mogelijke genetische diagnostiek, waarbij meerdere genen tegelijk onderzocht worden. Veel vaker dan voorheen kan daarmee een genetische oorzaak voor het beeld worden vastgesteld.

Er is beperkt literatuur over de opbrengst van NGS diagnostiek bij primaire amenorroe (Bramble, 2016; Ben Hadj Hmida, 2016; Forlenza, 2015; Jolly, 2019). Doordat de mogelijkheden van genetische diagnostiek snel veranderen, is het belangrijk hierover met de klinisch geneticus te overleggen.

De uitslag van het DNA-onderzoek kan reden zijn voor familieonderzoek.

3. Bij verdenking op een syndromale afwijking.

Als er naast de primaire amenorroe sprake is van andere medische bijzonderheden, zoals congenitale afwijkingen, opvallende gelaatskenmerken of afwijkingen aan de ledematen (dysmorfe kenmerken), afwijkende groei of mentale retardatie, kan de verdenking op een syndroomdiagnose ontstaan. Ook de combinatie van gehoorverlies en primaire amenorroe is indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus (Perrault syndroom). De klinisch geneticus kan syndroomdiagnostiek verrichten, bestaande uit een uitgebreid lichamelijk onderzoek en zo nodig aanvullende genetische diagnostiek. Ook counseling en eventueel familieonderzoek komen daarbij aan bod.

Arraydiagnostiek kan plaatsvinden om submiscroscopische chromosomale afwijkingen te onderzoeken en DNA diagnostiek om monogene of oligogene oorzaken van het beeld te onderzoeken.

4. Bij het uitblijven van een diagnose

Ten slotte kan verwijzing naar de klinisch geneticus of naar één van de DSD-teams plaatsvinden als er geen oorzaak wordt gevonden voor de primaire amenorroe.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel. hun verzorgers)

Er zijn geen zaken bekend.

Kosten (middelenbeslag)

Er is geen wetenschappelijke data over de kosteneffectiviteit bekend, maar de verwachting is dat de gemaakte kosten niet zullen opwegen tegen de mogelijke gezondheidswinst voor de patiënte.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen zaken bekend.

Haalbaarheid en implementatie

Voorwaarde voor een goede samenwerking tussen gynaecoloog en klinisch geneticus is dat de gynaecoloog op de hoogte is van de mogelijkheden binnen de klinische genetica voor de diagnostiek bij primaire amenorroe. Doordat de ontwikkelingen binnen de klinische genetica zeer snel gaan, is het belangrijk met een klinisch geneticus te overleggen over de mogelijkheden op dat moment. Een mogelijke voorwaarde voor implementatie is dat de kennis van gynaecologen over de mogelijkheden van genetische diagnostiek daarbij nog verbeterd kan worden.

Deelvraag 1 - Overwegingen en aanbevelingen

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Bij meisjes/vrouwen met primaire amenorroe en verminderd functionerende ovaria en/of met een afwijkende ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken of andere Turnersyndroom stigmata is karyotypering geïndiceerd in het diagnostisch traject. Een afwijkend karyotype betekent dat analyse dient plaats te vinden naar andere aandoeningen/ gezondheidsrisico’s, aldus is het van belang dit te onderkennen.

Aanbeveling-subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie voor subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom.

Indien bij meisjes/vrouwen de uitslag van het karyogram 45,X, diagnose Turnersyndroom is, is het belangrijk om nader onderzoek te laten doen naar de mozaïek aanwezigheid van Y-materiaal gezien het mogelijke risico op het ontwikkelen van kiemceltumoren.

Aanbeveling-subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 46,XX maar met sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie subgroep meisjes/vrouwen met primaire amenorroe met karyogram 46,XX maar met sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom.

Bij meisjes of vrouwen met eerste karyogram 46,XX, maar waarbij een sterk blijvende klinische verdenking op Turnersyndroom is, kan fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) in een tweede weefsel (wangslijmvlies, urine) worden aangevraagd voor nader onderzoek.

Deelvraag 2 - Overwegingen en aanbevelingen

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

In een drietal situaties wordt verwijzing van een meisje met primaire amenorroe naar de klinisch geneticus aanbevolen. Gezien de snelle ontwikkelingen binnen de klinische genetica wordt laagdrempelig overleg met de klinisch geneticus over de mogelijkheden voor diagnostiek bij een meisje met primaire amenorroe aanbevolen.