Preconceptionele leefstijlinterventie bij vrouwen met obesitas ter preventie van vroeggeboorte
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van een preconceptionele leefstijlinterventie bij obese vrouwen ter preventie van spontane vroeggeboorte?
Aanbeveling
Bied preconceptioneel niet standaard een leefstijlinterventie aan bij vrouwen met overgewicht met als doel om het risico op spontane vroeggeboorte te verlagen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Ten aanzien van de bepaling van de waarde van een preconceptionele leefstijlinterventie bij obese vrouwen werd enkel de RCT van Mutsaerts 2016 geïncludeerd, dit betrof een studie in een subfertiele populatie. Er was geen data beschikbaar betreffende de twee cruciale uitkomstmaten vroeggeboorte <34 weken en vroeggeboorte <28 weken. Voor de cruciale uitkomstmaat vroeggeboorte <37 werd enkel data gevonden voor de subgroep van obese vrouwen die deelnamen aan een preconceptionele leefstijlinterventie voorafgaande aan een fertiliteitsbehandeling. De bewijskracht voor de uitkomstmaat vroeggeboorte <37 weken was laag wegens imprecisie: de informatie was afkomstig van slechts één RCT (Mutsaerts 2016) en het 95% betrouwbaarheidsinterval was dermate breed dat deze zowel de bovenste als onderste grens van klinische relevantie overschreed. De overall bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten is zeer laag ten gevolge van het ontbreken van bewijs voor 2 van de 3 cruciale uitkomstmaten.
De belangrijke uitkomstmaten respiratoir distress syndroom, intraventriculaire bloeding, necrotiserende enterocolitis, neonatale sepsis en een samengestelde uitkomstmaat (van neonatale morbiditeit en mortaliteit) werden niet gerapporteerd door Mutsaerts (2016). De bewijskracht voor neonatale en perinatale sterfte was laag vanwege imprecisie: er waren zeer weinig cases. De overall bewijskracht voor de belangrijke uitkomstmaten is zeer laag ten gevolge van het ontbreken van bewijs voor 5 van de 7 belangrijke uitkomstmaten.
Voor deze specifieke uitgangsvraag en zoekvraag werd gezocht naar literatuur over risicoreductie van vroeggeboorte voor vrouwen die preconceptioneel advies ontvangen. Een aanvullende vraag is wat leefstijlinterventies in de zwangerschap zelf als effect kunnen hebben. In 2017 is er in Acta Obstetric et Gynecologica Scandinavica een systematic review gepubliceerd over het effect van leefstijlinterventies bij zwangere vrouwen met overgewicht of obesitas (Magro-Malosso, 2017). Negen RCTs werden meegenomen waarvan er zes een gecombineerde interventie onderzochten (bewegen en dieetadviezen) en drie alleen een beweeg advies. De bewegingsinterventies bestonden uit 30-60 minuten aerobe training voor drie tot zevenmaal per week tot week 35 of tot aan het moment van bevallen. Vanuit de RCTs werden alleen de vrouwen met overgewicht in de review geïncludeerd. Vier RCTs hadden een populatie met een gemiddelde BMI te classificeren als overgewicht en vijf RCTs een populatie met obesitas. In totaal werden 824 vrouwen blootgesteld aan een interventie en zaten er 678 in de controlegroep. Het risico op vroeggeboorte onder de 37 weken was lager in de interventie groep (beweeg en/of dieetadviezen) ten opzichte van de controlegroep (4.2% vs. 5.6%, RR 0.62 (95%CI 0.41-0.95)). Ook werd er minder zwangerschapsdiabetes gezien in de interventie groep. Er was geen verschil in sectio caesarea percentage, gemiddelde zwangerschapsduur bij partus, geboortegewicht, laag geboortegewicht, macrosomie en foetale sterfte.
In de subgroepanalyse van studies die alleen een bewegingsinterventie initieerden (3 RCTs) en van de bewegingsinterventie met dieetadviezen (6 RCTs) werd geen significante reductie op vroeggeboorte gezien, mogelijk door een verlaagde power.
De auteurs concluderen dat zwangere vrouwen met overgewicht of obesitas en een eenlingzwangerschap veilig kunnen bewegen in de zwangerschap en dat dit geassocieerd is met een reductie van vroeggeboorte. Aerobe bewegen voor 30-60 minuten gedurende 3-7 maal per week moet worden aangemoedigd in deze populatie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het doel van een verbeterde leefstijl is een grotere kans op spontane zwangerschap, een gezondere zwangerschap en een gezondere baby. Dit door een reductie van hypertensieve aandoeningen, zwangerschapsdiabetes, excessieve gewichtstoename, vroeggeboorte, intra uteriene groeirestrictie of macrosomie, geboortetrauma of neonatale complicaties en op de langere termijn een betere gezondheid voor het kind (minder obesitas, diabetes, hypertensie).
In de geïncludeerde studie is geen patiëntenperspectief als uitkomstmaat meegenomen. Indirect kan er iets over worden gezegd: 1 op de 5 deelnemers van de interventie arm (gecombineerde leefstijl interventie; voeding- en bewegingsadviezen met motivational counseling) stopten voortijdig met de deelname.
Leefstijlverandering is een complexe interventie en intrinsieke motivatie is daarbij een belangrijke factor. Enerzijds is te verwachten dat het doormaken van een gezonde zwangerschap met betere uitkomsten voor het ongeboren kind, een belangrijke stimulans kan zijn. Anderzijds is bekend uit onder andere ‘stoppen met roken’ studies en interventies voor gewichtsreductie in de algemene populatie, hoe complex het is om daadwerkelijke gedragsverandering te bewerkstelligen. Een goede interventie moet op maat gemaakt zijn voor de patiënt, wil het een goede kans van slagen hebben. Daarnaast moet de duur van exposure aan de interventie voldoende zijn, om een beoogd effect te kunnen bewerkstelligen (Timmermans, 2019).
Kosten (middelenbeslag)
Omdat er in de gevonden studie van Mutsaerts (2016) geen reductie van vroeggeboorte door leefstijlinterventie werd aangetoond, zijn de kosten voor deze interventie met het oog op deze uitkomstmaat niet te rechtvaardigen. Een leefstijlinterventie is een intensief, bij voorkeur op maat gemaakt, begeleidingstraject van een patiënt en daarmee dus kostbaar. De inzet van digitale hulpmiddelen zoals apps kunnen hier een (kosten)efficiënte toegevoegde waarde hebben. Dit wordt nog onderzocht in lopende studies zoals de TOP-mums studie (Towards Prepared mums) (Timmermans, 2019). Hierbij is het belangrijk om de kosten niet alleen voor één uitkomst zoals zwangerschap door te berekenen, maar om dit in een breed perspectief te zien. Een leefstijlinterventie kan op meerdere vlakken effect hebben. De gemaakte kosten kunnen dus niet alleen een reductie opleveren in gezondheidskosten voor de moeder periconceptioneel en tijdens de zwangerschap, maar ook in de kosten van benodigde gezondheidszorg in de jaren daarna. Dit geldt ook voor het kind. Een goede kosten/baten analyse moet dus meerdere uitkomsten meenemen en een voldoende lange tijdspanne hebben, wil een reëel inzicht verkregen worden of gemaakte kosten te verantwoorden zijn vanuit maatschappelijk perspectief.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Dit is niet van toepassing doordat er geen effect van de beschreven interventie is aangetoond. Zodra er meer gerandomiseerde studies naar leefstijlinterventies op zwangerschapskans, zwangerschapsuitkomsten en gezondheid van neonaten zijn verricht, kan hier meer over gezegd worden.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Doordat het onderzoek naar het onderwerp preconceptionele leefstijlinterventies beperkt is, en vroeggeboorte in de gevonden studie een secundaire uitkomstmaat is en zich richt op een groep subfertiele vrouwen (Mutsaerts, 2016), is er nu geen interventie voor handen om aan vrouwen aan te bieden tijdens een preconceptioneel advies consult gericht op de preventie van vroeggeboorte alleen. Desalniettemin is het een onderwerp dat wel thuishoort in de algemene informatievoorziening aan koppels met een kinderwens. Derhalve onderschrijft de werkgroep het belang van het bespreken van een gezonde leefstijl preconceptioneel en vroeg in de zwangerschap. Dit wordt ondersteund door de systematische review van Magro-Malosso (2017), waarbij dit zeker van toegevoegde waarde kan zijn bij de zwangere vrouwen met overgewicht of obesitas. Hiertoe behoren adviezen om intoxicaties te elimineren (of tenminste te reduceren), goede vitamine intake toegespitst op de etnische achtergrond en leefstijl, gezonde voeding, te streven naar een gezonde gewichtstoename in de zwangerschap, en het belang van dagelijks beweging. Op persoonlijk niveau moet een afweging gemaakt worden of psychische intensievere begeleiding noodzakelijk is.
Het aanbevelen van een preconceptionele leefstijlinterventie ter preventie van vroeggeboorte is onvoldoende onderzocht en er is geen positief effect aangetoond.
Onderbouwing
Achtergrond
In de NVOG richtlijn Preventie recidief spontane vroeggeboorte uit 2007 wordt niet omschreven of obesitas een risico is voor vroeggeboorte. Er wordt niets beschreven over de invloed van obesitas en gewichtsbeheersing vóór de conceptie in relatie tot vroeggeboorte (NVOG richtlijn Preventie recidief spontane vroeggeboorte, 2007). Ook wordt niet beschreven wanneer obesitas een probleem is dan wel leefstijladviezen voor gewichtsbeheersing effectief zijn ter preventie van vroeggeboorte.
Conclusies / Summary of Findings
|
Low GRADE |
The application of a preconceptional combined lifestyle intervention in obese subfertile women prior to fertility treatment may result in little to no difference in the outcome preterm birth <37 weeks compared to prompt fertility treatment.
Source: Mutsaerts, 2016 |
|
- GRADE |
No data was available on the outcome measure preterm birth <34 weeks. |
|
- GRADE |
No data was available on the outcome measure preterm birth <28 weeks. |
|
- GRADE |
No data was available on the outcome measure respiratory distress syndrome. |
|
- GRADE |
No data was available on the outcome measure intraventricular hemorrhage. |
|
- GRADE |
No data was available on the outcome measure necrotizing enterocolitis. |
|
- GRADE |
No data was available on the outcome measure neonatal sepsis. |
|
Low GRADE |
The application of a preconceptional combined lifestyle intervention in obese subfertile women prior to fertility treatment may result in little to no difference in the outcome neonatal death compared to prompt fertility treatment.
Source: Mutsaerts, 2016 |
|
Low GRADE |
The application of a preconceptional combined lifestyle intervention in obese subfertile women prior to fertility treatment may result in little to no difference in the outcome perinatal death (i.e., stillbirth >16 weeks) compared to prompt fertility treatment.
Source: Mutsaerts, 2016 |
|
- GRADE |
No data was available on the composite outcome of neonatal morbidity and mortality. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Opray (2015) performed a Cochrane review that included randomized controlled trials (including those using a cluster-randomized design) on the effectiveness of preconception health programs and interventions for improving pregnancy outcomes in overweight and obese women (Body Mass Index ≥25 kg/m2). Exclusion criteria were studies including women with existing type 2 diabetes and women with subfertility seeking treatment. Preconception interventions involved (any or all of) provision of specific information, active management of obesity-related health problems (e.g., treatment of pre-existing hypertension), dietary and exercise advice, medical or surgical interventions (e.g, bariatric surgery). The primary outcome was large for gestational age. Preterm birth <37 weeks was reported as a secondary outcome. However, Opray was unable to identify any studies for inclusion.
Mutsaerts (2016) performed a randomized controlled trial comparing a 6-month lifestyle intervention preceding 18 months of subfertility treatment versus prompt subfertility treatment for 24 months. Six university medical centers and 17 general hospitals in The Netherlands participated in this multicenter study. Included were subfertile women between 18 and 39 years of age with a BMI of 29 or higher. Women in the intervention group (n=290) received a lifestyle intervention aimed to loss 5 to 10% of the woman’s body weight. Participants were guided by intervention coaches and received six outpatient visits and four telephone consultations. Women were advised to reduce their energy intake by 600 kcal daily with the assistance of an online diet diary while maintaining a minimum caloric intake of 1200 kcal per day. They were also advised to engage in moderate-intensity physical activity, with a target level of 10,000 steps per day (monitored by a step counter), and at least 30 minutes of moderate-intensity exercise two or three times per week. Women in the control group (n=287) received prompt fertility treatment (for 24 months) in accordance with Dutch fertility guidelines, irrespective of their BMI. Primary outcome of this study was the vaginal birth of a healthy singleton (i.e., born alive without major congenital anomalies) at 37 weeks or more within 24 months after randomization. Preterm birth <37 weeks was a secondary outcome in this study. Only 38% of the participants reached their target weight loss of 5 to 10% of the original body weight. The discontinuation rate of the intervention program was 22%.
Results
Outcome measure 1: preterm birth <37 weeks
Preterm birth <37 weeks was reported for 17/123 (13.8%) infants of women that received a 6-month lifestyle intervention preceding fertility treatment compared to 22/153 (14.4%) infants of women receiving prompt fertility treatment (RR 0.96 (95% CI 0.54 to 1.73)).
Outcome measure 2: preterm birth <34 weeks
There were no studies found reporting on the outcome measure preterm birth <34 weeks comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Outcome measure 3: preterm birth <28 weeks
There were no studies found reporting on the outcome measure preterm birth <28 weeks comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Outcome measure 4: respiratory distress syndrome
There were no studies found reporting on the outcome measure respiratory distress syndrome comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Outcome measure 5: intraventricular hemorrhage
There were no studies found reporting on the outcome measure intraventricular hemorrhage comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Outcome measure 6: necrotizing enterocolitis
There were no studies found reporting on the outcome measure necrotizing enterocolitis comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Outcome measure 7: neonatal sepsis
There were no studies found reporting on the outcome measure neonatal sepsis comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Outcome measure 8: neonatal death
Neonatal death (not further defined by Mutsaerts) was reported for 0 infants of women that received a 6-month lifestyle intervention preceding fertility treatment compared to 2/161 (1.2%) infants of women receiving prompt fertility treatment (note: the RR of this outcome measure was not depicted in Table 2 of Mutsaerts 2016. It was not possible to calculate the RR afterwards because the denominator of the intervention group was not reported by Mutsaerts).
Outcome measure 9: perinatal death
Stillbirth (antepartum and intrapartum stillbirth after a gestational age of 16 weeks) was reported for 3/150 (2%) infants of women that received a 6-month lifestyle intervention preceding fertility treatment compared to 1/167 (0.6%) infants of women receiving prompt fertility treatment (RR 3.34 (0.35 to 31.77)).
Outcome measure 10: composite outcome of neonatal morbidity and mortality
There were no studies found reporting on the composite outcome of neonatal morbidity and mortality comparing a preconceptional combined life style intervention for weight reduction versus no life style intervention in women having overweight or obesity.
Level of evidence of the literature
Studies with a randomized, placebo-controlled design start at a high GRADE. The following seven outcome measures were not reported: preterm birth <34 weeks; preterm birth <28 weeks; respiratory distress syndrome; intraventricular hemorrhage; necrotizing enterocolitis; neonatal sepsis, and a composite outcome of neonatal morbidity and mortality.
The level of evidence regarding the outcome measure preterm birth <37 weeks was downgraded by two levels to a low GRADE because of imprecision (-2) (only one RCT and the 95% confidence interval of the effect includes both the upper and lower limits of clinical relevance).
The level of evidence regarding the outcome measure neonatal death was downgraded by two levels to a low GRADE because of imprecision (-2) (only one RCT and number of events was low: 0 in the intervention group and 2/161 in the control group).
The level of evidence regarding the outcome measure perinatal death (i.e., stillbirth >16 weeks) death was downgraded by two levels to a low GRADE because of imprecision (-2) (only one RCT and the number of events was low: 3/150 in the intervention group and 1/167 in the control group. The 95% confidence interval of the effect includes both the upper and lower limits of clinical relevance).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)favourable effects of a preconceptional combined life style intervention for weight reduction in the prevention of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies?
|
P: patients |
women having overweight (Body Mass Index ≥25 kg/m2) or obesity (Body Mass Index ≥30 kg/m2) with desire for future pregnancy |
|
I: intervention |
combined life style intervention (diet and exercise) for weight reduction |
|
C: control |
no combined life style intervention (diet and exercise) for weight reduction |
|
O: outcome measure |
preterm birth <37 weeks, preterm birth <34 weeks, preterm birth <28 weeks, respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, neonatal sepsis, neonatal death, perinatal death, composite outcome of neonatal morbidity and mortality |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered preterm birth <37 weeks, preterm birth <34
weeks, and preterm birth <28 weeks as critical outcome measures for decision making;
and respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis,
neonatal sepsis, neonatal death, perinatal death, a composite outcome of neonatal
morbidity and mortality as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did define the crucial outcome measures preterm birth: i.e., preterm <37 weeks, preterm birth <34 weeks, and preterm birth <28 weeks. The important outcome measures were not defined a priori, but the definitions applied in the studies were used.
The working group defined a relative risk ≤0.9 or ≥1.1 as a minimal clinically important difference for preterm birth and ≤0.8 or ≥1.25 as a minimal clinically important difference for all other outcome measures.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2010 to June 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 278 hits. Studies were selected based on the following criteria: 1) the study compared a preconceptional combined life style intervention for weight reduction in overweight or obese women versus no preconceptional life style intervention; 2) at least the outcome measure preterm birth was reported. Eight studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, six studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature (Mutsaerts 2016; Opray 2015). The systematic review of Opray (2015) included no studies, therefore, neither an evidence table nor a risk of bias table was set up for this systematic review. Important study characteristics and results of Mutsaerts (2016) are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Referenties
- Magro-Malosso ER, Saccone G, Di Mascio D, Di Tommaso M, Berghella V. Exercise during pregnancy and risk of preterm birth in overweight and obese women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 Mar;96(3):263-273. doi: 10.1111/aogs.13087. PMID: 28029178.
- Mutsaerts MA, van Oers AM, Groen H, et al. Randomized Trial of a Lifestyle Program in Obese Infertile Women [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2546] [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2546]. N Engl J Med. 2016;374(20):1942-1953. doi:10.1056/NEJMoa1505297
- Opray N, Grivell RM, Deussen AR, Dodd JM. Directed preconception health programs and interventions for improving pregnancy outcomes for women who are overweight or obese. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7):CD010932. Published 2015 Jul 14. doi:10.1002/14651858.CD010932.pub2
- Timmermans YEG, van de Kant KDG, Reijnders D, Kleijkers LMP, Dompeling E, Kramer BW, Zimmermann LJI, Steegers-Theunissen RPM, Spaanderman MEA, Vreugdenhil ACE. Towards Prepared mums (TOP-mums) for a healthy start, a lifestyle intervention for women with overweight and a child wish: study protocol for a randomised controlled trial in the Netherlands. BMJ Open. 2019 Nov 19;9(11):e030236. doi: 10.1136/bmjopen-2019-030236. PMID: 31748290; PMCID: PMC6886927.
Evidence tabellen
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Risk of bias assessment
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Mutsaerts 2016 |
Women were randomly assigned in a 1:1 ratio to one of two treatment strategies. Randomization was performed online and was stratified according to trial center and ovulatory status.
The appropriate infertility treatment was determined and recorded before randomization, since blinding of the treatment assignments was not possible. This led to similar distributions of infertility treatment in both groups. |
Unlikely
Randomization was performed online. |
Unlikely
Blinding was not possible. However, it is not likely that this results in risk of bias for the outcome measures (i.e., preterm birth, stillbirth, and neonatal death). |
Unlikely
Blinding was not possible. However, it is not likely that this results in risk of bias for the outcome measures (i.e., preterm birth, stillbirth, and neonatal death). |
Unlikely
Blinding was not possible. However, it is not likely that this results in risk of bias for the outcome measures (i.e., preterm birth, stillbirth, and neonatal death).
During the 24 months after randomization, research nurses recorded data on infertility treatments (e.g., the types of treatment, number of cycles, and types and doses of medication) and reproductive outcomes (including the course and outcomes of pregnancies and complications) in a Web-based digital case-record form. |
Unlikely
A study protocol is available (Mutsaerts 2010). Not all the outcome measures of the study protocol have been reported, i.e., quality of life and costs. However, the main conclusion was that the intervention was not effective. Therefore, selective reporting was unlikely. |
Unclear
The number of patients lost to follow-up was small: intervention group 9/289 (3.1%) and control group 1/285 (0.4%). However, reasons for loss to follow-up were not given.
|
Unlikely
Primary analyses were performed on an intention-to-treat basis. |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Dean 2014 |
Wrong intervention (no preconceptional life style intervention in obese women) |
|
Lan 2017 |
SR on preconception lifestyle interventions. Study of Mutsaerts (2016) was included individually. |
|
Lassi 2013 |
Wrong population (women with gestational diabetes mellitus) |
|
Legro 2015 |
Wrong outcome |
|
Reijnders 2019 |
Wrong intervention (no combined life style intervention) |
|
Sim 2014 |
Wrong outcome |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 20-11-2024
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere vrouwen zonder klinische verschijnselen van een vroeggeboorte, die al dan niet in een eerdere zwangerschap een spontane vroeggeboorte hebben doorgemaakt.
Werkgroep
- Prof. dr. M.A. Oudijk, gynaecoloog, NVOG (voorzitter)
- Dr. N. Horree, gynaecoloog, NVOG
- Dr. J.B. Derks, gynaecoloog, NVOG
- Dr. T.A.J. Nijman, gynaecoloog, NVOG
- Dr. F. Vlemmix, gynaecoloog, NVOG
- Dr. D.A.A. van der Woude, gynaecoloog, NVOG
- L.T. Brammerloo-Read, MSc, verloskundige, KNOV
- Dr. M.A.C. Hemels, kinderarts-neonatoloog, NVK
- F.A.B.A. Schuerman, MSc, kinderarts-neonatoloog, NVK
- J.D.M. Wagemaker, patiëntenvereniging, Care4Neo
Met ondersteuning van:
- Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot augustus 2022)
- T. Geltink, MSc, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf augustus 2022)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. M.A. Oudijk |
Gynaecoloog |
Voorzitter Pijler FMG van de NVOG, onbetaald, alleen vacatiegelden. Voorzitter wetenschapscommissie pijler FMG, onbetaald. Member of the board of the foundation 'Stoptevroegbevallen'; a non-profit foundation with the purpose to raise funds for research projects on preterm labour/birth, onbetaald. Member of the scientific committee of the 'Fonds Gezond Geboren', a non-profit foundation with the purpose to raise funds for reserarch projects on preterm birth and placental insufficiency, onbetaald. Member of the advisory board of the N3, the Dutch Neonatology research network, onbetaald. President of the European Spontaneous Preterm Birth Congress to be held in Haarlem, The Netherlands, www. espbc.eu, onbetaald |
2015 ZonMW836041012 The effect of tocolysis with nifedipine or atosiban on infant development: the APOSTEL III follow-up study. € 43,772. 2015 ZonMW 836041006 Low dose aspirin in the prevention of recurrent spontaneous preterm labour: the APRIL study € 351.898. 2016 Zon|MW 80-84800-98-41027 Atosiban versus placebo in the treatment of late threatened preterm labour: the APOSTEL VIII study € 1.393.639. Hoofdaanvrager/projectleider van deze vroeggeboorte studies. Subsidie wordt alleen aangewend ten behoeve van het onderzoek, promoventi etc. Geen persoonlijke salariëring vanuit deze ZonMw studie |
geen restricties |
|
Dr. N. Horree |
Gynaecoloog |
geen |
Participatie binnen ziekenhuis aan consortium studies vanuit de NVOG. Hieronder vallen ook onderzoek naar vroeggeboorte (o.a. Apnel studies) en preventie vroeggeboorte (April). QP PC - studies |
geen restricties |
|
Dr. J.B. Derks |
Gynaecoloog |
Lid bestuur werkgroep perinatologie en maternale ziektes (onbetaald); Lid otterlo groep (Cie. Ontwikkeling richtlijnen obstetrie) (onbetaald) |
Deelname consortiumstudies waaronder de April studie |
geen restricties |
|
T.A.J. Nijman |
Gynaecoloog |
Lid Commissie Gynaecongres, VAGO-vertegenwoordiger, onbetaald; Lid Koepel Wetenschap. VAGO-vertegenwoordiger, onbetaald |
Project groep April studie, ZonMW gesponsorde Consortium studie naar aspirine vs placebo bij preventie herhaalde vroeggeboorte. |
geen restricties |
|
Dr. F. Vlemmix |
Gynaecoloog |
Lid werkgroep patiëntcommunicatie NVOG |
geen |
geen restricties |
|
Dr. D.A.A. van der Woude |
Gynaecoloog & postdoc |
geen |
geen |
geen restricties |
|
L.T. Brammerloo-Read |
Verloskundige |
geen |
De praktijk + kliniek waarin werkzaam heeft deelname in cervix-meting van patiënten om vroeggeboorte op te kunnen sporen, hierbij geen financieel belang. |
geen restricties |
|
Dr. M.A.C. Hemels |
Kinderarts-neonatoloog |
Faculty cursus antibiotica bij kinderen, betaald |
Deelname APRIL studie, meelezen protocol betreffende de neonatale uitkomst maten |
geen restricties |
|
F.A.B.A. Schuerman |
Kinderarts-neonatoloog |
Bestuurslid stichting kindersedatie Nederland (betaald) |
geen |
geen restricties |
|
J.D.M. Wagemaker |
Patiëntvertegenwoordiger care |
geen |
geen |
geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en Vereniging Ouders Couveusekinderen voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en een afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en Vereniging Ouders Couveusekinderen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangere vrouwen zonder klinische verschijnselen van een vroeggeboorte, die al dan niet in een eerdere zwangerschap een spontane vroeggeboorte hebben doorgemaakt. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Patiëntenfederatie Nederland, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, LAREB, Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica, Kind en Ziekenhuis via een schriftelijke knelpunteninventarisatie .
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Literature search strategy
|
What are the (un)favourable effects of a preconceptonal combined life style intervention for weight reduction in the prevention of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies? |
|
|
Database(s): Medline, Embase |
Date: 23-6-2020 |
|
Publication date range: 2010-June 2020 |
Languages: English |
|
Database |
Zoektermen |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Embase
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Medline (OVID)
|
1 exp Overweight/ or overweight*.ti,ab,kf. or 'over weight*'.ti,ab,kf. or obese*.ti,ab,kf. or obesit*.ti,ab,kf. (363740) 2 exp Obstetric Labor, Premature/ or ((labo*r or delivery or parturition or birth or childbirth) adj3 (premature or preterm or 'pre term' or early or prior)).ti,ab,kw. (60875) 3 exp Life Style/ or exp Health Behavior/ or exp Health Education/ or 'life style*'.ti,ab,kf. or lifestyle*.ti,ab,kf. or 'health* behavio*r*'.ti,ab,kf. or 'health intervention*'.ti,ab,kf. or (multidisciplinary adj3 program*).ti,ab,kf. or 'health education'.ti,ab,kf. or (behavio*r adj2 change*).ti,ab,kf. (710864) 4 Body Weight Changes/ or ((weight or 'body-weight') adj3 (loss or reduction or control or change* or traject*)).ti,ab,kf. (129765) 5 exp Diet/ or exp Nutrition Therapy/ or diet*.ti,ab,kf. or nutrition*.ti,ab,kf. (895852) 6 exp Exercise/ or exp Sports/ or 'physical* activ*'.ti,ab,kf. or exceris*.ti,ab,kf. or sport*.ti,ab,kf. or training*.ti,ab,kf. or aerobic*.ti,ab,kf. or 'moderate intensity'.ti,ab,kf. or fitness.ti,ab,kf. or 'moderate effort'.ti,ab,kf. (858569) 7 exp Preconception Care/ or preconception.ti,ab,kf. or prepregnan*.ti,ab,kf. or preconceptive.ti,ab,kf. or 'pre-pregnan*'.ti,ab,kf. or 'pre- conceptive'.ti,ab,kf. or 'child wish'.ti,ab,kf. or ((plan* or wish*) adj3 conceive).ti,ab,kf. (12376) 8 1 and 2 and (3 or 4 or 5 or 6) (419) 9 1 and 2 and (3 or 4 or 5 or 6) and 7 (87) 10 limit 8 to (english language and yr="2010 -Current") (322) 11 limit 9 to (english language and yr="2010 -Current") (73) 12 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (451925) 13 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) (1995924) 14 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] (3459427) 15 10 and 12 (41) 16 (11 and 13) not 15 (8) 17 (11 and 14) not (15 or 16) (37) 18 15 or 16 or 17 (86) |