Aorto-pulmonale en RV-pulmonale shunts
Uitgangsvraag
Welk antistollingsbeleid dient te worden gevolgd rondom de behandeling van een aorto-pulmonale (AP-) en/of rechter ventrikel-pulmonale (RVP-)shunt?
Aanbeveling
Behandel kinderen zo snel als mogelijk na plaatsing van een AP- en/of RVP-shunt met therapeutische heparine (ongefractioneerd danwel LMWH) of iv acetylsalicylzuur tot enterale voeding gestart kan worden.
Gebruik acetylsalicylzuur, danwel clopidogrel bij alle patiënten met AP- en/of RVP-shunt zodra enterale voeding gestart kan worden en zolang de shunt in-situ is.
Zie voor doseringen het Kinderformularium.
Overwegingen
Neonaten die een systemisch-pulmonaal arterie shunt krijgen hebben een risico op shunt trombose en plotselinge dood (Li, 2007; Al Jubair, 1998; Wells, 2005; Manlhiot 2012). Preventie van trombose van de shunt kan op verschillende manieren, zoals met ongefractioneerde heparine (UFH), laag moleculair gewicht heparine (LMWH), trombocyten aggregatie remming (TAR, zoals bijvoorbeeld acetylsalicylzuur, aspegic, clopidogrel), of een combinatie daarvan. Er zijn geen gerandomiseerde studies die het effect van trombose-profylaxe vergelijken met placebo. De Chest richtlijn uit 2012 adviseerde om patiënten met een modified Blalock-Taussig-Thomas shunt (mBTT)-shunt postoperatie acetylsalicylzuur of geen antistollingsmedicatie te geven (Monagle 2012). De werkgroep acht het risico en de gevolgen van een shunttrombose van groter belang dan het risico op bloeding en bijbehorende gevolgen. Het voordeel van acetylsalicylzuur is dat het voor alle kinderen toedienbaar is (drank/pil). Interventie kost minder en is duurzamer dan de gevolgen van een ziekenhuisopname tgv een shunttrombose. Er is geen literatuur door de werkgroep gevonden die de effecten van iv acetylsalicylzuur vergelijkt met orale acetylsalicylzuur, die het moment van starten met acetylsalicylzuur onderzocht heeft, noch is er literatuur over LMWH en het effect op shunttrombose bij kinderen met AP- of RVP-shunts. Inmiddels is trombocytenaggregatie remming bij AP- en/of RVP-shunts standaardzorg geworden in (grote) internationale centra [mondelinge communicatie].
Balans tussen gewenste en ongewenste effecten
Er is een literatuuronderzoek verricht naar de vergelijking tussen tromboseprofylaxe versus geen tromboseprofylaxe en tussen verschillende soorten tromboseprofylaxe bij kinderen met een indicatie voor een aorto-pulmonale (AP-) of rechter ventrikel-pulmonale (RVP-) shunt voor verschillende uitkomstmaten. In de huidige literatuuranalyse zijn twee studies beschreven die tromboseprofylaxe vergeleken met geen tromboseprofylaxe voor de uitkomstmaten shuntocclusie (Wessel, 2013) en sterfte (Li, 2007). Sinds de vorige richtlijn van 2014 zijn er geen nieuwe studies verricht.
In een RCT werd gevonden dat clopidogrel was geassocieerd met een lager risico op shuntocclusie vergeleken met geen tromboseprofylaxe, het verschil was klinisch relevant (Wessel, 2013). In diezelfde studie werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor acetylsalicylzuur en clopidogrel + acetylsalicylzuur versus geen tromboseprofylaxe.
Een observationele studie rapporteerde dat het gebruik van acetylsalicylzuur is geassocieerd met een lager risico op mortaliteit vergeleken met geen tromboseprofylaxe bij kinderen met een mBTT- en Sano-shunt (Li, 2007). Het effect was klinisch relevant bij kinderen met een mBTT-shunt, maar niet bij de groep met een Sano-shunt.
Er werden sinds 2014 geen studies gevonden die tromboseprofylaxe versus geen tromboseprofylaxe vergeleek voor de uitkomstmaten trombotische complicaties, ischemische beroerte, (gastro-intestinale) bloeding, kwaliteit van leven (QOL) en bijwerkingen.
Uit eerdere studies (pre 2014) wordt een voordeel van antistollingsmedicatie gesuggereerd:
- Manlhiot (2012) et al zien een beschermend effect van antistollingsmedicatie (LMWH, acetylsalicylzuur, LMWH/acetylsalicylzuur) bij 145 patiënten met een systeem-pulmonaal arterie shunt in het kader van een univentriculaire palliatie. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende vormen van profylaxe.
- Motz (1999) toonden in een kleine studie (n=37) aan dat TAR shunt occlusie reduceert: 2/15(13%) in kinderen met acetylsalicylzuur versus 12/22 (54%) in kinderen zonder acetylsalicylzuur.
Fenton (2003) toonden echter geen effect van TAR aan op mortaliteit: 11.1% met rectale acetylsalicylzuur (20 mg/dg) en 12.3% zonder acetylsalicylzuur.
Wells (2005) analyseerden 155 mBTT-shunts die electief verwijderd werden. Bij histopathologisch onderzoek bleek dat bijna twee-derde een vernauwing van de shunt had van meer dan 25% en een-vijfde van meer dan 50%, suggererend dat acetylsalicylzuur enige mate van trombose niet voorkomt. De dosering acetylsalicylzuur werd overigens niet genoemd.
Bloedingsrisico’s:
Het gebruik van antistollingsmedicatie geeft mogelijk een verhoogd risico op bloedingsverschijnselen. De studie van Wessel (2013) suggereert dat de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur een hoger risico op bloedingen geeft dan acetylsalicylzuur alleen terwijl de combinatie clopidogrel met acetylsalicylzuur geen voordeel m.b.t. shunttrombose of mortaliteit op lijkt te leveren t.o.v. monotherapie met acetylsalicylzuur.
Het moment van starten van antistollingsmedicatie:
In de literatuur wordt over het algemeen beschreven dat men start met TAR zodra de patiënt enterale voeding krijgt. De werkgroep kon geen literatuur vinden over de manier van antistollingsmedicatie direct postoperatief tot het moment dat er met TAR gestart kan worden. In de praktijk blijkt dat men die periode overbrugt met therapeutische dosis heparine (ongefractioneerd of LMWH) of iv acetylsalicylzuur. Het voordeel van ongefractioneerde heparine boven LMWH is dat die sneller te couperen is en er geen subcutane injecties gegeven hoeven te worden waardoor de werkgroep daar een lichte voorkeur voor heeft. Over intraveneuze acetylsalicylzuur is geen literatuur bekend voor deze indicaties, maar zou een goed alternatief kunnen zijn voor heparine.
In de literatuuranalyse is één RCT beschreven die verschillende typen tromboseprofylaxe vergeleek voor uitkomstmaten shuntocclusie, (gastro-intestinale) bloeding, sterfte en bijwerkingen (Wessel, 2013). Wessel (2013) vergeleek het gebruik van clopidogrel (+ acetylsalicylzuur in een meerderheid van de patiënten) met het gebruik van placebo (+ acetylsalicylzuur in een meerderheid van de patiënten). Behandeling met clopidogrel (+ acetylsalicylzuur in een meerderheid van de patiënten) was geassocieerd met een hoger risico op shuntocclusie (klinisch niet relevant) en een hoger risico op gastro-intestinale bloeding (klinisch relevant) en niet geassocieerd met sterfte of bijwerkingen, vergeleken met het gebruik van placebo (+ acetylsalicylzuur in een meerderheid van de patiënten).
Er werden geen studies gevonden voor de uitkomsten trombotische complicaties, ischemische stroke en kwaliteit van leven (QOL).
Kwaliteit van bewijs
De overall kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomsten trombotische complicaties en shuntocclusie was zeer laag. Dit betekent dat we zeer onzeker zijn over het gevonden geschatte effect van de cruciale uitkomstmaat
Er is afgewaardeerd vanwege:
- Risk of bias (1 of 2 niveaus): ernstige methodologische beperkingen, omdat de patiëntselectie niet duidelijk beschreven is, patiënten die trombose hadden aan het begin van de studie niet werden geëxcludeerd, missende data niet gerapporteerd zijn, en het niet duidelijk is of de toewijzing aan de groepen geblindeerd was.
- Imprecisie (2 of 3 niveaus): onnauwkeurigheid, omdat de betrouwbaarheidsintervallen beide grenzen van klinische relevantie overschrijden en zeer breed zijn.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)
Tromboseprofylaxe kan zowel met iv -acetylsalicylzuur of met LMWH ter overbrugging naar orale acetylsalicylzuur. In principe is dit kortdurend (enkele dagen). De werkgroep kan geen uitspraak doen op basis van de literatuur welke de voorkeur heeft en adviseert om bij het maken van een keuze rekening te houden met het comfort van de patiënt, eventueel in overleg met de patiënt of zijn/haar naasten/verzorgers. Hierbij dient het geven van subcutane injecties en het verrichten van anti-Xa spiegels bij de verschillende middelen in overweging genomen te worden. Zie voor een overzicht van de belangrijkste kenmerken (werking, toedieningsvorm, monitoring, wat te doen bij bloeding of overdosering) van de verschillende antistollingsmedicatie de bijlage Overzicht antistollingsmedicatie.
Kostenaspecten
De interventie levert meer kosten ten opzichte van de controle behandeling. Dit weegt waarschijnlijk op tegen het verschil in effectiviteit, omdat de kosten behorende bij shuntobstructie waarschijnlijk vele malen hoger zullen zijn.
Gelijkheid ((health) equity/equitable)
Antistollingsmedicatie wordt door de verzekeraar vergoed. Behandeling is dus voor iedereen mogelijk ongeacht gender, geslacht, etniciteit, woonplaats en sociaaleconomische status.
De interventie leidt niet tot een effect op gezondheidsgelijkheid, omdat profylaxe vergoed wordt en voor iedereen beschikbaar is.
Aanvaardbaarheid
Ethische aanvaardbaarheid
De interventie lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen ethische bezwaren gezien de belasting van dagelijkse medicatie opweegt tegen het risico van shunttrombose.
Duurzaamheid
Geneesmiddelen, in dit geval antistollingsmedicatie, hebben waarschijnlijk minder impact op het milieu dan extra ziekenhuisopnames, die nodig zijn bij het optreden van trombotische complicaties.
Haalbaarheid
De interventie is haalbaar, wordt ook al jarenlang toegepast en is over het algemeen al standaardzorg in de praktijk.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Het gebruik van antistollingsmedicatie lijkt de mortaliteit bij kinderen met een AP- en/of RVP-shunt te verlagen. Het betreft laag tot zeer laag niveau van evidence. Echter, gezien de mogelijk zeer ernstige consequenties bij het stollen van een AP- en/of RVP-shunt ziet de werkgroep dit als een sterke aanbeveling.
Onderbouwing
Achtergrond
Aortopulmonary (AP) shunt and right ventricle-to-pulmonary artery shunt (RVP)/Sano shunt surgeries are associated with an increased risk of thrombosis and mortality. Currently, there is considerable variation in the use of thromboprophylaxis strategies in children who have undergone these procedures. Short term treatment includes the use of either anti-platelet therapy, unfractionated heparin, low molecular weight heparin (LMWH), a combination thereof, or no therapy (Monagle, 2012). Long-term treatment mainly consists of the use of platelet aggregation inhibitors or LMWH. It is unclear which thromboprophylactic strategy is most favorable for children with an AP or RVP shunt.
Conclusies / Summary of Findings
1. Studies comparing thromboprophylaxis with no thromboprophylaxis
Table 3 Summary of Findings – Thromboprophylaxis versus no thromboprophylaxis with outcomes thrombotic complications (including right ventricle to pulmonary artery conduit thrombosis, pulmonary embolism), shunt occlusion, ischemic stroke, hemorrhage, mortality, quality of life (QOL), and adverse events (including pain post injection)
Population: Children with an indication for 1) aortopulmonary (AP) or 2) right ventricle-to-pulmonary (RVP) artery/Sano shunt surgery (specified in summary column of table)
Intervention: Thromboprophylaxis (specified in summary column of table)
Comparator: No thromboprophylaxis
Click here to see both tables in a document
|
Outcome
|
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the Evidence (Quality of evidence) |
Summary |
|
|
No thromboprophylaxis |
Thromboprophylaxis |
||||
|
Shunt occlusion (critical) |
A. Clopidogrel Relative risk: 0.36 (95% CI 0.04 to 3.34)
Based on data from 110 participants in 1 study |
5 per 100 |
2 per 100 |
Very low |
The evidence is very uncertain about the effect of clopidogrel on shunt occlusion when compared to no thromboprophylaxis in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery
(Wessel, 2013)
|
|
Difference: 3 fewer per 100 |
|||||
|
B. Aspirin
Relative risk: 0.90 (95% CI 0.27 to 2.94)
Based on data from 439 participants in 1 study Follow-up: median 6 months for overall study population |
5 per 100 |
5 per 100 |
Very low |
The evidence is very uncertain about the effect of aspirin on shunt occlusion when compared to no thromboprophylaxis in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery
(Wessel, 2013) |
|
|
Difference: 1 fewer per 100 |
|||||
|
C. Clopidogrel + aspirin
Relative risk: 1.15 (95% CI 0.36 to 3.68)
Based on data from 471 participants in 1 study |
5 per 100 |
6 per 100 |
Very low |
The evidence is very uncertain about the effect of clopidogrel + aspirin on shunt occlusion when compared to no thromboprophylaxis in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery
(Wessel, 2013) |
|
|
Difference: 1 more per 100 |
|||||
|
Mortality (important) |
Hazard ratio: 0.1 (95% CI 0.06 to 0.17)
Based on data from 323 participants in 1 study Follow-up: 1 year
|
- |
Low Due to very serious risk of bias4 |
Thromboprophylaxis (aspirin) may reduce the hazard of mortality when compared with no thromboprophylaxis in children with an indication for modified BT shunt surgery
(Li, 2007) |
|
|
Children with an indication for Sano shunt surgery:
Hazard ratio: 0.68 95% CI (0.09 to 5.33)
Based on data from 50 participants in 1 study Follow-up: 1 year
|
Very low Due to very serious risk of bias, due to very serious imprecision5 |
The evidence is very uncertain about the effect of thromboprophylaxis (aspirin) on mortality when compared with no thromboprophylaxis in children with an indication for Sano shunt surgery |
|||
|
Thrombotic complications (critical)
|
- |
- |
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of thromboprophylaxis on thrombotic complications, ischemic stroke, (gastrointestinal) hemorrhage, quality of life (QOL), and adverse events, when compared with no thromboprophylaxis in children with an indication for AP or RVP/Sano shunt surgery |
|
1. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval crosses both borders of clinical relevance.
2. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval crosses both borders of clinical relevance.
3. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval crosses both borders of clinical relevance.
4. Risk of Bias: very serious (-2 levels). No assessment of and adjustment for confounding factors, and no reporting on missing data.
5. Risk of Bias: very serious (-2 levels). No assessment of and adjustment for confounding factors, and no reporting on missing data. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval crosses both borders of clinical relevance
* Not reported in article
2. Studies comparing thromboprophylaxis A with no thromboprophylaxis/thromboprophylaxis B
Table 4 Summary of Findings – Thromboprophylaxis versus no thromboprophylaxis with outcomes thrombotic complications (including right ventricle to pulmonary artery conduit thrombosis, pulmonary embolism), shunt occlusion, ischemic stroke, hemorrhage, mortality, quality of life (QOL), and adverse events (including pain post injection)
Population: Infants with an indication for 1) aortopulmonary (AP) or 2) right ventricle-to-pulmonary (RVP) artery/Sano shunt surgery (specified in summary column of table)
|
Outcome
|
Study results and measurements |
Absolute effect estimates |
Certainty of the Evidence (Quality of evidence) |
|
|
|
No thromboprophylaxis/thromboprophylaxis B |
Thromboprophylaxis A |
||||
|
Shunt occlusion (critical) |
Relative risk: 1.21 (95% CI 0.69 to 2.11)
Based on data from 906 participants in 1 study
|
5 per 100 |
6 per 100 |
Very low |
The evidence is very uncertain about the effect of clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) on shunt occlusion when compared to placebo (+ possible concomitant aspirin) in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunts
(Wessel, 2013) |
|
Difference: 1 more per 100 (95% CI 2 fewer to 4 more) |
|||||
|
Hemorrhage (important) |
Relative risk: 1.88 (95% CI 0.65 to 5.45)
Based on data from 906 participants in 1 study
|
1 per 100 |
2 per 100 |
Very low Due to very serious risk of bias, due to very serious imprecision2 |
The evidence is very uncertain about the effect of clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) on (gastrointestinal) hemorrhage when compared to placebo (+ possible concomitant aspirin) in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery
(Wessel, 2013)
|
|
Difference: 1 more per 100 (95% CI 1 fewer to 3 more) |
|||||
|
Mortality (important)
|
Relative risk: 0.86 (95% CI 0.61 to 1.21)
Based on data from 906 participants in 1 study
|
14 per 100 |
12 per 100 |
Low |
There may be little to no difference in the risk of mortality when comparing treatment with clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) to treatment with placebo (+ possible concomitant aspirin) in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery
(Wessel, 2013) |
|
Difference: 2 fewer per 100 (95% CI 6 fewer to 2 more) |
|||||
|
Adverse events (important) |
Relative risk: 1.07 (95% CI 0.99 to 1.16)
Based on data from 906 participants in 1 study |
71 per 100 |
76 per 100 |
Moderate Due to serious risk of bias4 |
There is likely little to no difference in the risk of adverse events when comparing treatment with clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) to treatment with placebo (+ possible concomitant aspirin) in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery
(Wessel, 2013) |
|
(95% CI 20 fewer to 53 more) |
|||||
|
Thrombotic complications (critical)
Ischemic stroke (important)
Quality of life (QOL) (important)
|
- |
- |
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of thromboprophylaxis A on thrombotic complications, ischemic stroke, and quality of life (QOL) when compared with no thromboprophylaxis/thromboprophylaxis B in infants with an indication for systemic-to-pulmonary-artery shunt surgery |
|
1. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval crosses both borders of clinical relevance.
2. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias. Imprecision: very serious (-2 levels). Confidence interval crosses both borders of clinical relevance.
3. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias. Imprecision: serious (-1 level). Confidence interval crosses one border of clinical relevance.
4. Risk of Bias: serious (-1 level). No reporting on allocation concealment, and potential funding bias.
Samenvatting literatuur
Description of studies
Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 2. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Two studies (Li, 2007; Wessel, 2013) compared thromboprophylaxis with no thromboprophylaxis, which will be described in section 1 below. Wessel (2013) additionally compared an intervention group receiving clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) with a control group receiving placebo (+ possible concomitant aspirin) for four outcome measures, which was the primary objective of their study. The results of this study are described separately for the following two comparisons: clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) versus no thromboprophylaxis (section 1) and clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) versus placebo (+ possible concomitant aspirin; section 2).
1. Studies comparing thromboprophylaxis with no thromboprophylaxis
Li (2007) conducted an observational study, including patients at fifteen institutions in the United States, France, and Germany, who underwent mBTT-shunt placement (n=323) or Sano shunt surgery (n=50) at a median age of 8 days. Patients with events ≤ 14 days after surgery were excluded from data analysis. This study compared the use of aspirin with no thromboprophylaxis.
Wessel (2013) conducted an RCT including patients who were recruited and followed from November 2006 through February 2010 at 134 sites in Europe, Asia, North America, and Africa. Inclusion criteria were infants aged 92 days or younger at the time of randomization and cyanotic congenital heart disease palliated with a systemic-to-pulmonary-artery shunt (a mBTT-shunt, right ventricular-to-pulmonary shunt, central shunt, or stent in the ductus arteriosus). Exclusion criteria were active bleeding or having an increased risk of bleeding. The study compared the effect of clopidogrel and aspirin (or a combination) with no thromboprophylaxis for one of the outcomes (shunt occlusion). The second comparison is described in section 2 below.
2. Studies comparing thromboprophylaxis A with thromboprophylaxis B
This section describes one study (Wessel, 2013) in which a large proportion of patients in the placebo group used thromboprophylaxis.
Wessel (2013), as described above, conducted an RCT. They also compared an intervention group receiving clopidogrel (+ concomitant aspirin in 83% of patients) with a control group receiving placebo (+ concomitant aspirin in 85% of patients) for four outcomes (shunt occlusion, (gastrointestinal) hemorrhage, mortality, and adverse events).
Table 2. Characteristics of included studies
* For further details, see risk of bias table in the appendix
1Only provided for the overall study population
2Only provided for the intervention (clopidogrel + possible additional aspirin) and placebo (only possible aspirin) groups
Results
1. Studies comparing thromboprophylaxis with no thromboprophylaxis
1.1 Thrombotic complications
No evidence was found for the outcome thrombotic complications.
1.2 Shunt occlusion
A. Clopidogrel
Wessel (2013) reported that infants treated with clopidogrel had a lower risk of shunt thrombosis (1/53; 1.9%) compared to infants not treated with thromboprophylaxis (3/57; 5.3%), with RR = 0.36 (95% CI 0.04 to 3.34). This is considered a clinically relevant difference.
B. Aspirin
Wessel (2013) reported that infants treated with aspirin had a similar risk of shunt thrombosis (18/382; 4.7%) compared to infants not treated with thromboprophylaxis (3/57; 5.3%), with RR = 0.90 (95% CI 0.27 to 2.94). This is not considered a clinically relevant difference.
C. Clopidogrel + aspirin
Wessel (2013) reported that infants treated with clopidogrel + aspirin had a higher risk of shunt thrombosis (25/414; 6.0%) compared to infants not treated with thromboprophylaxis (3/57; 5.3%), with RR = 1.15 (95% CI 0.36 to 3.68). This is not a clinically relevant difference between the groups.
1.3 Ischemic stroke
No evidence was found for the outcome ischemic stroke.
1.4 (Gastrointestinal) hemorrhage
No evidence was found for the outcome (gastrointestinal) hemorrhage.
1.5 Mortality
Aspirin
Li (2007) reported that in children who underwent modified Blalock-Taussig shunt surgery, treatment with aspirin was associated with a lower hazard of mortality compared to no thromboprophylaxis: HR = 0.10 (95% CI: 0.06 to 0.17).
In children who underwent Sano shunt surgery, treatment with aspirin was associated with a lower hazard of mortality compared to no thromboprophylaxis: HR = 0.68 (95% CI: 0.09 to 5.33).
1.6 Quality of life (QOL)
No evidence was found for the outcome quality of life (QOL).
1.7 Adverse events
No evidence was found for the outcome adverse events.
2. Studies comparing thromboprophylaxis A with thromboprophylaxis B2.1 Thrombotic complications
No evidence was found for the outcome thrombotic complications other than shunt occlusion (see 2.2).
2.2 Shunt occlusion
Clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) compared with placebo (+ possible concomitant aspirin)
Wessel (2013) reported that the risk of shunt occlusion was higher in the intervention group (27/467; 5.8%) compared to the placebo group (21/439; 4.8%), with RR = 1.21 (95% CI 0.69 to 2.11). The difference between the groups is not statistically different, nor considered clinically relevant.
2.3 Ischemic stroke
No evidence was found for the outcome ischemic stroke.
2.4 (Gastrointestinal) hemorrhage
Clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) compared with placebo (+ possible concomitant aspirin)
Wessel (2013) reported a higher risk of (gastrointestinal) hemorrhage in the intervention group (10/464; 2.2%) compared with the placebo group (5/436; 1.1%), with RR = 1.88 (95% CI 0.65 to 5.45). The difference between the groups is considered clinically relevant.
2.5 Mortality
Clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) compared with placebo (+ possible concomitant aspirin)
Wessel (2013) reported a lower risk of mortality in the intervention group (55/467; 11.8%) compared with the placebo group (60/439; 13.7%), with RR = 0.86 (95% CI 0.61 to 1.21). The difference between the groups is not statistically significant, nor considered clinically relevant.
2.6 Quality of life (QOL)
No evidence was found for the outcome quality of life (QOL).
2.7 Adverse events
Clopidogrel (+ possible concomitant aspirin) compared with placebo (+ possible concomitant aspirin)
Wessel (2013) reported a higher risk of adverse events in the intervention group (353/464; 76%) when compared with the placebo group (310/436; 71.1%), with RR = 1.07 (95% CI 0.99 to 1.16). The difference between the groups is not considered clinically relevant.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed in an attempt to answer the following question: What are the favorable and unfavorable effects of the use of thromboprophylaxis compared with no thromboprophylaxis in children with an indication for an aortopulmonary or right ventricle-to-pulmonary artery shunt surgery?
Table 1. PICO
| Patients | Infants with an indication for 1) aortopulmonary (AP) or 2) right ventricle-to-pulmonary (RVP) artery/Sano shunt surgery |
| Intervention | Antiplatelet drugs postoperative, aspirin, aspirin, specifically aspegic (intravenous aspirin); heparin or LMWH |
| Control | No thromboprophylaxis |
| Outcomes | Shunt occlusion, thrombotic complications (including right ventricle to pulmonary artery conduit thrombosis, and pulmonary embolism), ischemic stroke, (gastrointestinal) hemorrhage, mortality, quality of life (QOL), adverse events (including pain post injection) |
| Other selection criteria |
Study design: systematic reviews, meta-analysis, randomized controlled trials, other comparative studies Period: 2014 |
Relevant outcome measures
The guideline panel considered thrombotic complications/events and specifically shunt occlusion as critical outcome measures for decision making; and the other outcomes (ischemic stroke, hemorrhage, mortality, QOL, adverse events) as an important outcome measure for decision making.
A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The guideline panel defined a difference of 25% (0.8 ≥ RR ≥ 1.25) as minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2014 (so after the publication of former Dutch guideline) until 23 February 2024. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 104 hits.
Studies were selected based on the following criteria:
- Study design: systematic reviews in which searches were performed in at least two databases, with a detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available, randomized controlled trials, or (observational) comparative studies;
- Full-text English or Dutch language publication;
- Studies according to the PICO; and
- Studies including at least twenty participants (ten per group).
Two studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, both studies were excluded (see Table of excluded studies).
In addition to the systematic literature search, we also screened the title and abstract of three additional studies that were included in the conclusions of the module on AP and RVP shunts in the TRAMPOLINE protocol (former Dutch guideline). One study (Motz, 1999) did not fit the PICO (wrong comparison). After reading the full text, two studies (Wessel, 2013; Li, 2007) were included in this summary of literature.
Referenties
- Al Jubair KA, Al Fagih MR, Al Jarallah AS, Al Yousef S, Ali Khan MA, Ashmeg A, Al Faraidi Y, Sawyer W. Results of 546 Blalock-Taussig shunts performed in 478 patients. Cardiol Young. 1998 Oct;8(4):486-90. doi: 10.1017/s1047951100007150. PMID: 9855103.
- Fenton KN, Siewers RD, Rebovich B, Pigula FA. Interim mortality in infants with systemic-to-pulmonary artery shunts. Ann Thorac Surg. 2003 Jul;76(1):152-6; discussion 156-7. doi: 10.1016/s0003-4975(03)00168-1. PMID: 12842531.
- Li JS, Yow E, Berezny KY, Rhodes JF, Bokesch PM, Charpie JR, Forbus GA, Mahony L, Boshkov L, Lambert V, Bonnet D, Michel-Behnke I, Graham TP, Takahashi M, Jaggers J, Califf RM, Rakhit A, Fontecave S, Sanders SP. Clinical outcomes of palliative surgery including a systemic-to-pulmonary artery shunt in infants with cyanotic congenital heart disease: does aspirin make a difference? Circulation. 2007 Jul 17;116(3):293-7. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652172. Epub 2007 Jun 25. PMID: 17592082.
- Manlhiot C, Brandão LR, Kwok J, Kegel S, Menjak IB, Carew CL, Chan AK, Schwartz SM, Sivarajan VB, Caldarone CA, Van Arsdell GS, McCrindle BW. Thrombotic complications and thromboprophylaxis across all three stages of single ventricle heart palliation. J Pediatr. 2012 Sep;161(3):513-519.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.03.004. Epub 2012 Apr 17. PMID: 22513267.
- Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, Ichard RN, Journeycake JM, Nowak-Gottl U, Vesely SK. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e737S-e801S. doi: 10.1378/chest.11-2308. PMID 22315277.
- Motz R, Wessel A, Ruschewski W, Bürsch J. Reduced frequency of occlusion of aorto-pulmonary shunts in infants receiving aspirin. Cardiol Young. 1999 Sep;9(5):474-7. doi: 10.1017/s1047951100005370. PMID: 10535826.
- Wells WJ, Yu RJ, Batra AS, Monforte H, Sintek C, Starnes VA. Obstruction in modified Blalock shunts: a quantitative analysis with clinical correlation. Ann Thorac Surg. 2005 Jun;79(6):2072-6. doi: 10.1016/j.athoracsur.2004.12.050. PMID: 15919312.
- Wessel DL, Berger F, Li JS, Dähnert I, Rakhit A, Fontecave S, Newburger JW; CLARINET. Investigators. Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2377-84. doi: 10.1056/NEJMoa1114588. PMID: 23782178.
Evidence tabellen
Risk of bias tables
Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Author, year |
Selection of participants
Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?
|
Exposure
Can we be confident in the assessment of exposure?
|
Outcome of interest
Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?
|
Confounding-assessment
Can we be confident in the assessment of confounding factors?
|
Confounding-analysis
Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?
|
Assessment of outcome
Can we be confident in the assessment of outcome?
|
Follow up
Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?
|
Co-interventions
Were co-interventions similar between groups?
|
Overall Risk of bias
|
|
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Low, Some concerns, High |
|
|
Li, 2007 |
Definitely yes
Reason: patients were identified from the same set of hospitals
|
Definitely yes
Reason:
|
Definitely yes
Reason: Outcome was mortality
|
Definitely no
Reason:
|
Definitely no
Reason:
|
Definitely yes
Reason:
|
Definitely no
Reason:
|
Definitely no
Reason: Co-interventions were not reported |
High
Reason: no assessment of and adjustment for confounding factors, and no reporting on missing data. |
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Wessel, 2013 |
Probably yes
Reason: central interactive voice response system, with stratification according to center |
Definitely no
Reason: not reported |
Probably yes
Reason: double-blind trial |
Probably yes
Reason: there was a significant loss to follow-up, but all patients were included in the analyses (no missing outcome data) |
Definitely yes;
Reason: all outcomes were reported |
Probably no
Reason: Potential funding bias |
Some concerns |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Agarwal A, Firdouse M, Brar N, Yang A, Lambiris P, Chan AK, Mondal TK. Incidence and Management of Thrombotic and Thromboembolic Complications Following the Norwood Procedure: A Systematic Review. Clin Appl Thromb Hemost. 2017 Nov;23(8):911-921. doi: 10.1177/1076029616679506. Epub 2016 Nov 22. PMID: 27879470. |
Studies included in this SR did not fit the PICO |
|
Leijser LM, Chau V, Seed M, Poskitt KJ, Synnes A, Blaser S, Au-Young SH, Hickey EJ, Campbell A, McQuillen PS, Miller SP. Anticoagulation therapy and the risk of perioperative brain injury in neonates with congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019 Jun;157(6):2406-2413.e2. doi: 10.1016/j.jtcvs.2019.02.029. Epub 2019 Feb 26. PMID: 30981520. |
Small number of participants (<10 participants per group) |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 21-04-2026
Beoordeeld op geldigheid : 21-04-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een hartaandoening.
Werkgroep
- Dr. G. (Gert) van den Berg (voorzitter), kindercardioloog, werkzaam in het Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
- Dr. A. (Annelies) van der Hulst (vice-voorzitter), kindercardioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVK
- Dr. C.H. (Heleen) van Ommen (vice-voorzitter), kinderarts-hematoloog, werkzaam in het Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam, NVK
- Drs. H. (Hessel) Nijenhuis, kindercardioloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, persoonlijke titel
- Drs. M. (Mirella) Molenschot, kindercardioloog, werkzaam in het UMC Utrecht/Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, persoonlijke titel
- Drs. M.H. (Monique) Suijker, kinderarts-hematoloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, persoonlijke titel
- Dr. P.P. Roeleveld, kinderarts-intensivist, werkzaam in het LUMC/Willem-Alexander Kinderziekenhuis te Leiden, NVK
- Drs. E. (Evangelia) Papathanasiou, kindercardioloog, werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, persoonlijke titel
- Dr. A.A.W. (Arno) Roest, kindercardioloog, werkzaam in het LUMC/Willem-Alexander Kinderziekenhuis te Leiden, NVK
- Dr. H. (Hanna) Talacua, cardio-thoracaal chirurg, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, NVT
- Dr. L.M. (Léon) Putman, cardio-thoracaal chirurg, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVT
- Dr. J.B.A. (Judith) van de Meerakker, secretaris, werkzaam bij Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen te Haarlem
Klankbordgroep
- Drs. L. (Linda) van Wagenberg, kinderanesthesioloog-kinderintensivist, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVA
- Dr. C.E.J. (Pim) Sloots, kinderchirurg, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVvH
- E. (Esen) Doganer, beleidsmedewerker, werkzaam bij Stichting Kind & Zorg
- Drs. J. (Jolanda) van der Velden-Rodenburg, verpleegkundig specialist kindercardiologie, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, V&VN
Met ondersteuning van
- Dr. R. (Renee) Bolijn, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. M. (Mischa) Lenaers, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en klankbordgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Werkgroep |
||||
|
Van den Berg* |
Kinderinterventiecardioloog ErasmusMC – Sophia kinderziekenhuis |
Advisory Board member conect4children Stichting. Advies over studie-opzet antistollingsmedicijn. Geen persoonlijke betaling, vergoeding voor geïnvesteerde tijd (enkele uren) zal tzt aan afdeling kindercardiologie uitgekeerd worden. |
Geen |
Geen restricties |
|
Van der Hulst |
kinderarts Amsterdam UMC |
Geen |
STAMINA: Stimulating Activitye in Minors with hAert disease |
Geen restricties |
|
Van de Meerakker |
Geen |
Secretaris Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen, onbetaald; Lid van de commissie voor subsidiebeoordelingen van Veelbelovende zorg, deelgebied patiëntparticipatie, ZonMw & ZiN, betaald; Lid van de commissie voor subsidiebeoordelingen van ZE&GG, deelgebied patiëntparticipatie, ZonMw, betaald; Lid expertgroep lymfoedeem, NLNet, onbetaald; Lid Raad van Advies Compressie Hulpmiddelenzorg, SEMH, betaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Molenschot |
kindercardioloog UMC Utrecht/Wilhelmina Kinderziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Nijenhuis |
Kindercardioloog in het UMCG. |
Geen |
Geen relaties die baat hebben bij een bepaalde uitkomst. |
Geen restricties |
|
Van Ommen |
Kinderarts-hematoloog Hoofd afd. Kinderhematologie & Oncologie Erasmus MC Sophia |
Geen |
Boehringer Ingelheim, Consultant phase 4 study Dabigatran: observational study in children < 2 years of age with VTE treated with dabigatran. End date June 2022; Paid to the department of Pediatric Hematology (Erasmus MC): 2020: 560 euro/ 2022: 1902 euro.
Ik heb advies aan de farmaceut gegeven hoe deze fase 4 studie op te zetten, in welke landen, met welke artsen contact op te nemen voor particiaptie, etc etc. De vergoeding is aan de afdeling Kinderhematologie betaald. Deze vergoeding wordt gebruikt om master studenten/PhD studenten naar congressen te laten gaan om hun onderzoek te presenteren in poster of orale presentatie.
Fase 3 trial Effectiviteit en veiligheid van Edoxaban voor behandeling van trombose bij kinderen-afgesloten studie in 2022=Steering cie en local PI. Miscroscopic evaluation of clots in ECMO systems (PI). IPTN-ThromPED registry: international observational registry/study of children with thrombosis (chair IPTN). IPTN-ThromPED registry: international observational registry/study of children with thrombosis, in particular children with PE (chair IPTN).
Ik ben chair van de IPTN, International Pediatric Thrombosis Network. De IPTN heeft een internationale prospectieve registratie van kinderen met trombose sinds 2017. In 2023 heeft de IPTN eenmalig een unrestricted grant gekregen voor de Data Coordinating Center van de IPTN van Boerhinger Ingelheim en BMS. |
Geen restricties |
|
Papathanasiou |
kindercardioloog Radboudumc |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Putman |
Cardio-thoracaal chirurg Amsterdam UMC, 1.0FTE betaald |
Cardio-thoracaal chirurg LUMC, onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Roeleveld |
Kinderarts-intensivist Sectiehoofd, IC Kinderen Leids Universitair Medisch Centrum |
Lid van de stuurgroep van de "European Extracorporeal Life Support Organisation", onbetaald. |
Geen |
Geen restricties |
|
Roest |
LUMC, plv afdelingshoofd en kindercardioloog, betaald 1.0 fte |
Lid METC Leiden-Den Haag-Delft, onbetaald |
Leids Universiteits Fonds: Holoflow-project: visualisatie van bloedstromen bij aangeboren hartafwijkingen middels een hololens, projectleider. |
Geen restricties |
|
Suijker |
Kinderarts-hematoloog bij het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht |
Antitrombotisch beleid: preventie van trombose bij kinderen met kanker; |
Ja, Parexel: Observationele studie naar gebruik van Dabigatran bij kinderen 0-2 jaar, betrokken als PI Dabigatran is al langer goed gekeurd en geregistreerd voor kinderen. Ik zou dabigatran niet anders beoordelen dan rivaroxaban. Ook in de Einstein studie was de groep 0-2 jaar klein. Op 29/12/2023 deelname beëindigd. Redenen hiervoor: - Dabigatran drank is niet leverbaar. Daarop werd studie protocol aangepast en leeftijdsgrens opgerekt naar 4 maanden. Dan kunnen de granules met fruit- of groentehap gegeven worden. - Begin december 2023 bleek dat de granules in Nederland (maar ook in België) niet vergoed worden. Ouders zouden dus zelf moeten bijbetalen. Wij hadden tot op heden ook nog geen patiënt geïncludeerd. |
Geen restricties |
|
Talacua |
Cardio-thoracaal chirurg WKZ Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Klankbordgroep |
||||
|
Doganer |
Beleidsmedewerker Stichting Kind & Zorg (voorheen Stichting Kind en Ziekenhuis) |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Sloots |
Kinderchirurg, Erasmus MC / Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van der Velden-Rodenburg |
verpleegkundig specialist Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Wagenberg |
Kinderanesthesioloog- kinderintensivist UMC Utrecht/Wilhelmina kinderziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
* Voorzitter van de werkgroep
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntperspectief door het betrekken van een afgevaardigde van de Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen in de werkgroep en van een afgevaardigde van Stichting Kind & Zorg in de klankbordgroep. Tevens werd deze richtlijn aan deze patiëntenorganisaties ter commentaar voorgelegd.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn leidraadmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Aorto-pulmonale en RV-pulmonale shunts |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Zoekverantwoording
Zoekstrategie
Embase.com
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
'aortopulmonary shunt'/exp OR ((('aorta pulmonary' OR 'aortico pulmonary' OR aorticopulmonary OR 'aorto pulmonary' OR aortopulmonary) NEAR/3 (anastomos* OR shunt* OR bypass*)):ti,ab,kw) OR 'central shunt*':ti,ab,kw OR (((cooley OR potts OR waterston) NEAR/3 (anastomos* OR shunt*)):ti,ab,kw) OR (((ap OR bt OR btt OR bts OR rvp) NEAR/3 shunt*):ti,ab,kw) OR 'blalock taussig':ti,ab,kw OR 'right ventricle to pulmonary artery conduit'/exp OR (('right ventricle' NEAR/3 pulmonary NEAR/3 (bypass* OR conduit* OR connection* OR shunt*)):ti,ab,kw) OR ((sano NEAR/3 (operat* OR procedure* OR surger* OR shunt*)):ti,ab,kw) |
5370 |
|
#2 |
'thrombosis prevention'/exp OR 'anticoagulant agent'/exp OR 'anticoagulation'/exp OR 'anticoagulant therapy'/exp OR thromboprophyla*:ti,ab,kw OR ((thrombo* NEAR/3 (prophylaxis OR prophylactic OR prevention)):ti,ab,kw) OR 'anti coagulant*':ti,ab,kw OR 'anticoagulant*':ti,ab,kw OR 'anticoagulat*':ti,ab,kw OR 'anti coagulat*':ti,ab,kw OR 'antithrombotic*':ti,ab,kw OR 'anti thrombotic*':ti,ab,kw OR 'antithrombocytic*':ti,ab,kw OR 'anti thrombocytic*':ti,ab,kw OR 'antiplatelet agent*':ti,ab,kw OR 'antiplatelet drug*':ti,ab,kw OR 'platelet aggregation inhibitor*':ti,ab,kw OR 'platelet inhibitor*':ti,ab,kw OR 'platelet antagonist*':ti,ab,kw OR 'thrombocyte aggregation inhibiting agent*':ti,ab,kw OR 'thrombocyte aggregation inhibitor*':ti,ab,kw OR 'direct oral anticoagulant agent'/exp OR 'direct oral anticoagulant'/exp OR doac*:ti,ab,kw OR 'apixaban'/exp OR 'apixaban':ti,ab,kw OR 'rivaroxaban'/exp OR 'rivaroxaban':ti,ab,kw OR xarelto:ti,ab,kw OR 'edoxaban'/exp OR 'edoxaban':ti,ab,kw OR 'endoxaban':ti,ab,kw OR 'antivitamin k'/exp OR 'antivitamin k':ti,ab,kw OR 'anti vitamin k':ti,ab,kw OR 'vitamin k antagonist*':ti,ab,kw OR vka:ti,ab,kw OR 'choay':ti,ab,kw OR 'heparin'/exp OR 'low molecular weight heparin'/exp OR 'depolymerized heparin*':ti,ab,kw OR 'low molecular heparin*':ti,ab,kw OR 'low molecular weight heparin*':ti,ab,kw OR 'traxyparin*':ti,ab,kw OR 'unfractionated heparin*':ti,ab,kw OR 'heparin* lmw':ti,ab,kw OR 'lmw heparin*':ti,ab,kw OR lmwh:ti,ab,kw OR 'carbasalate calcium'/exp OR 'alcacyl':ti,ab,kw OR 'calcium carbasalate':ti,ab,kw OR 'carbasalate calcium':ti,ab,kw OR 'acetylsalicylic acid calcium'/exp OR 'acetylsalicylic acid calcium':ti,ab,kw OR 'ascal':ti,ab,kw OR 'calcium acetyl salicylate':ti,ab,kw OR 'calcium acetylsalicylate':ti,ab,kw OR 'disprin':ti,ab,kw OR 'acetylsalicylic acid'/exp OR 'acetyl* salicylic acid':ti,ab,kw OR 'acetylsalicylic acid':ti,ab,kw OR 'aspirin*':ti,ab,kw OR 'lysine acetylsalicylate'/exp OR 'acetylsalicylic acid lysine':ti,ab,kw OR 'aspegic':ti,ab,kw OR 'kardegic':ti,ab,kw OR 'lysine acetyl salicylate':ti,ab,kw OR 'lysine acetylsalicylate':ti,ab,kw OR 'lysine acetylsalicylic acid':ti,ab,kw OR 'clopidogrel'/exp OR 'clopidogrel':ti,ab,kw OR 'pcr 4099':ti,ab,kw OR 'pcr4099':ti,ab,kw OR 'plavix':ti,ab,kw OR 'nadroparin'/exp OR 'fraxiparin*':ti,ab,kw OR 'nadroparin*':ti,ab,kw OR 'tinzaparin'/exp OR 'logiparin':ti,ab,kw OR 'tinzaparin':ti,ab,kw OR 'enoxaparin'/exp OR 'clexane':ti,ab,kw OR 'enoxaparin*':ti,ab,kw OR lovenox:ti,ab,kw OR 'dalteparin'/exp OR 'dalteparin*':ti,ab,kw OR 'acenocoumarol'/exp OR 'acenocoumarol*':ti,ab,kw OR 'acenocumarol*':ti,ab,kw OR sintrom:ti,ab,kw OR 'phenprocoumon'/exp OR 'fenprocoumon':ti,ab,kw OR marcumar:ti,ab,kw OR marcoumar:ti,ab,kw OR phenprocoumarol:ti,ab,kw OR 'phenprocoumon':ti,ab,kw OR 'warfarin'/exp OR coumadin:ti,ab,kw OR 'warfarin*':ti,ab,kw |
930031 |
|
#3 |
'adolescent'/exp OR 'baby'/exp OR 'boy'/exp OR 'child'/exp OR 'minors'/exp/mj OR 'pediatric patient'/exp OR 'pediatrics'/exp OR 'schoolchild'/exp OR infan*:ti,ab OR newborn*:ti,ab OR 'new born*':ti,ab OR perinat*:ti,ab OR neonat*:ti,ab OR baby*:ti,ab OR babies:ti,ab OR toddler*:ti,ab OR minors*:ti,ab OR boy:ti,ab OR boys:ti,ab OR boyfriend:ti,ab OR boyhood:ti,ab OR girl*:ti,ab OR kid:ti,ab OR kids:ti,ab OR child*:ti,ab OR children*:ti,ab OR schoolchild*:ti,ab OR adolescen*:ti,ab OR juvenil*:ti,ab OR youth*:ti,ab OR teen*:ti,ab OR pubescen*:ti,ab OR pediatric*:ti,ab OR paediatric*:ti,ab OR peadiatric*:ti,ab OR school:ti,ab OR school*:ti,ab OR prematur*:ti,ab OR preterm*:ti,ab |
5885245 |
|
#4 |
#1 AND #2 AND #3 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) AND [2014-2024]/py |
204 |
|
#5 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
1002650 |
|
#6 |
'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti |
3973485 |
|
#7 |
'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) |
8077860 |
|
#8 |
'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab))) |
14828124 |
|
#9 |
#4 AND #5 - SR |
7 |
|
#10 |
#4 AND #6 NOT #9 - RCT |
22 |
|
#11 |
#4 AND (#7 OR #8) NOT (#9 OR #10) - observationeel |
70 |
|
#12 |
#9 OR #10 OR #11 |
99 |
Ovid/Medline
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
((('aorta pulmonary' or 'aortico pulmonary' or aorticopulmonary or 'aorto pulmonary' or aortopulmonary) adj3 (anastomos* or shunt* or bypass*)) or 'central shunt*' or ((cooley or potts or Waterston) adj3 (anastomos* or shunt*)) or ((ap or bt or btt or bts or rvp) adj3 shunt*) or 'blalock taussig' or ('right ventricle' adj3 pulmonary adj3 (bypass* or conduit* or connection* or shunt*)) or (sano adj3 (operat* or procedure* or surger* or shunt*))).ti,ab,kf. |
2931 |
|
2 |
exp Anticoagulants/ or exp Platelet Aggregation Inhibitors/ or thromboprophyla*.ti,ab,kf. or (thrombo* adj3 (prophylaxis or prophylactic or prevention)).ti,ab,kf. or (anti coagulant* or anticoagulant* or anticoagulat* or anti coagulat* or antithrombotic* or anti thrombotic* or antithrombocytic* or anti thrombocytic* or 'antiplatelet agent*' or 'antiplatelet drug*' or 'platelet aggregation inhibitor*' or 'platelet inhibitor*' or platelet antagonist* or 'thrombocyte aggregation inhibiting agent*' or 'thrombocyte aggregation inhibitor*' or doac*).ti,ab,kf. or apixaban'.ti,ab,kf. or exp Rivaroxaban/ or Rivaroxaban.ti,ab,kf. or xarelto.ti,ab,kf. or 'edoxaban'.ti,ab,kf. or 'endoxaban'.ti,ab,kf. or Vitamin K/ai or (antivitamin k or anti vitamin k or vitamin k antagonist* or vka or choay).ti,ab,kf. or exp Heparin/ or exp Heparin, Low-Molecular-Weight/ or (heparin* or traxyparin* or lmwh).ti,ab,kf. or 'alcacyl'.ti,ab,kf. or 'calcium carbasalate'.ti,ab,kf. or 'carbasalate calcium'.ti,ab,kf. or 'acetylsalicylic acid calcium'.ti,ab,kf. or 'ascal'.ti,ab,kf. or 'calcium acetyl salicylate'.ti,ab,kf. or 'calcium acetylsalicylate'.ti,ab,kf. or 'disprin'.ti,ab,kf. or exp Aspirin/ or 'acetyl* salicylic acid'.ti,ab,kf. or 'acetylsalicylic acid'.ti,ab,kf. or 'aspirin*'.ti,ab,kf. or 'acetylsalicylic acid lysine'.ti,ab,kf. or 'aspegic'.ti,ab,kf. or 'kardegic'.ti,ab,kf. or 'lysine acetyl salicylate'.ti,ab,kf. or 'lysine acetylsalicylate'.ti,ab,kf. or 'lysine acetylsalicylic acid'.ti,ab,kf. or exp Clopidogrel/ or 'clopidogrel'.ti,ab,kf. or 'pcr 4099'.ti,ab,kf. or 'pcr4099'.ti,ab,kf. or 'plavix'.ti,ab,kf. or exp Nadroparin/ or 'fraxiparin*'.ti,ab,kf. or 'nadroparin*'.ti,ab,kf. or exp Tinzaparin/ or 'logiparin'.ti,ab,kf. or 'tinzaparin'.ti,ab,kf. or exp Enoxaparin/ or 'clexane'.ti,ab,kf. or 'enoxaparin*'.ti,ab,kf. or lovenox.ti,ab,kf. or exp Dalteparin/ or 'dalteparin*'.ti,ab,kf. or exp Acenocoumarol/ or exp Acenocoumarol/ or 'acenocumarol*'.ti,ab,kf. or sintrom.ti,ab,kf. or exp Phenprocoumon/ or 'fenprocoumon'.ti,ab,kf. or marcumar.ti,ab,kf. or marcoumar.ti,ab,kf. or phenprocoumarol.ti,ab,kf. or 'phenprocoumon'.ti,ab,kf. or exp Warfarin/ or coumadin.ti,ab,kf. or 'warfarin*'.ti,ab,kf. |
496863 |
|
3 |
(child* or schoolchild* or infan* or adolescen* or pediatri* or paediatr* or neonat* or boy or boys or boyhood or girl or girls or girlhood or youth or youths or baby or babies or toddler* or childhood or teen or teens or teenager* or newborn* or postneonat* or postnat* or puberty or preschool* or suckling* or picu or nicu or juvenile?).tw. |
2998054 |
|
4 |
(1 and 2 and 3) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
69 |
|
5 |
limit 4 to yr="2014 -Current" |
25 |
|
6 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
727827 |
|
7 |
exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. |
2693408 |
|
8 |
Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] |
4657990 |
|
9 |
Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) |
5627546 |
|
10 |
5 and 6 - SR |
2 |
|
11 |
(5 and 7) not 10 - RCT |
5 |
|
12 |
(5 and (8 or 9)) not (10 or 11) - observationeel |
11 |
|
13 |
10 or 11 or 12 |
18 |