Uitgangsvraag

Is maternale koorts bij epidurale analgesie een risicofactor voor early-onset neonatale infectie?

Aanbeveling

Epidurale analgesie is geassocieerd met maternale koorts. Maternale koorts is nog steeds een risicofactor voor een early-onset neonatale infectie. Echter zonder bijkomende risicofactor of klinisch symptoom is er geen indicatie voor een antibiotische behandeling van de pasgeborene.

Inleiding

Het aantal partus met epidurale analgesie is de afgelopen jaren geleidelijk toegenomen. Dit kan verklaard worden door een verandering in het obstetrisch beleid in Nederland: van een restrictief beleid rondom pijnstilling naar een liberaler gebruik. Bij nulliparae nam het verzoek voor epidurale analgesie tijdens de bevalling toe van 7,7% in 2000 tot 21,9% in 2009. Het gebruik van epidurale analgesie bij multiparae steeg in diezelfde periode van 2,4 naar 6,8% (The Netherlands Perinatal Registry Trends 1999-2012. Utrecht: Stichting Perinatale Registratie Nederland, 2013). Koorts wordt gezien bij ongeveer 20% van de vrouwen met deze vorm van pijnstilling. Omdat het aantal partus waarbij epidurale analgesie wordt gebruikt geleidelijk toeneemt, komt maternale koorts door epidurale analgesie steeds vaker voor. Er bestaat mogelijk grote variatie in het beleid rondom dit onderwerp en waarschijnlijk wordt een groot deel van de moeders, en daarbij automatisch ook de kinderen, onterecht met antibiotica behandeld. Duidelijkheid omtrent het risico op early-onset neonatale infectie bij maternale koorts en epidurale analgesie is daarom gewenst.

Conclusies

Laag

Uitkomst: sepsis work-up

 

De systematische review van Heesen (2012) laat zien dat epidurale analgesie en koorts bij de moeder tot een verhoogde kans op een sepsis work-up leidt.

Laag

Uitkomst: behandeling met antibiotica

 

De systematische review van Heesen (2012) laat zien dat epidurale analgesie en koorts bij de moeder tot een verhoogde kans op behandeling met antibiotica leidt.

Matig

Uitkomst: maternale koorts bij epidurale analgesie

 

Op basis van het onderzoek van Sharma (2014) kan geconcludeerd worden dat het niet waarschijnlijk is dat een infectie de oorzaak is van maternale koorts durante partu bij epidurale analgesie.

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Samenvatting literatuur

De aanvullende literatuursearch ten aanzien van de periode na de NICE richtlijn resulteerde in 38 artikelen. Vier potentieel relevante artikelen werden ook geïncludeerd in een systematische review die bij andere searches reeds naar voren was gekomen (Heesen, 2012). (Verder werd een dubbelblinde placebogecontroleerde studie van Sharma uit 2014 geïncludeerd (Sharma, 2014). Er werden 28 records geëxcludeerd op basis van het abstract. De redenen hiervoor waren: buiten scope (n=19), design (brief, case report, richtlijn, opiniestuk, narrative review) (n=9). Op basis van de fulltekst werden 5 records geëxcludeerd. De redenen waren: buiten scope (n=1), design (n=4).

 

In de NICE richtlijn (pagina 61) wordt maternale koorts bij epidurale analgesie kort beschreven. Er wordt verwezen naar de NICE guideline intrapartum care uit 2007, waarin een search is gedaan tot april 2006. Philips et al (1999) onderzocht de relatie tussen epidurale analgesie en maternale koorts durante partu (>38°C) (Philip, 1999). In de groep vrouwen gerandomiseerd voor epidurale (n=358) of intraveneuze analgesie (n=357) kreeg resp. 15% en 4% koorts. De vergelijking van de groep vrouwen met (n=68) en zonder koorts durante partu (n=647) toont dat koorts niet alleen verhoudingsgewijs frequenter wordt waargenomen bij epidurale analgesie (54/68 [79%] vs. 304/647 [47%]; p<.001) maar ook frequenter bij nullipariteit (56/68 [82%] vs. 330/647 [51%]; p<.001), langdurige partus (>12 uur, 48/68 [71%] vs. 149/647 [23%]; p<.001), interne foetale monitoring (55/68 [81%] vs. 304/647 [47%]; p<.001) en wanneer bijstimulatie met oxytocine werd gegeven (39/68 [58%] vs. 136/647 [21%]; p<.001).

 

Een logistisch regressieanalyse toonde dat epidurale analgesie, nullipariteit en een langdurige partus onafhankelijk met maternale koorts durante partu waren geassocieerd. De odds ratios (95% betrouwbaarheidsintervallen [BI]) waren respectievelijk 4,0 (2,0-7,7), 4,1 (1,8-9,1) en 5,4 (2,9-9,9). Ongeacht de gegeven analgesie kregen bij maternale koorts vrijwel alle neonaten een sepsis work-up (94%) en antibiotica (87%). Een sepsis met een positieve bloedkweek werd bij geen van de neonaten gevonden.

 

In de systematische review van Heesen werd nagegaan of maternale koorts bij epidurale analgesie geassocieerd is met een diagnostische work-up van sepsis en behandeling met antibiotica van de pasgeboren neonaten (Heesen, 2012). Er werden vijf studies geïncludeerd (Campbell, 2009; Gonen, 2000; Kaul, 2001; Lieberman, 1997; Philip, 1999). In de vijf studies werden 4667 patiënten geïncludeerd. Drie studies waren observationeel en twee studies waren gerandomiseerd en gecontroleerd. In drie studies werd koorts gedefinieerd als >38ºC, in één studie als ≥38ºC en in de andere studie als >37,8ºC. De pasgeborenen van vrouwen met epidurale analgesie durante partu bleken beduidend vaker een sepsis work-up te krijgen (RR=2,58;95% BI=1,06–6,27; p=.04). Ook werden deze pasgeborenen postpartum vaker met antibiotica behandeld (RR=2,76; 95% BI=1,20–6,31; p=.02).

 

Sharma et al. onderzochten in een dubbelblind placebogecontroleerde studie 400 gezonde vrouwen die epidurale analgesie kregen (Sharma, 2014). De vrouwen kregen random 2 gram cefoxitine of placebo vlak voor de epidurale analgesie. De tympanische temperatuur werd elk uur gemeten en intrapartum koorts werd gedefinieerd als een temperatuur van ≥38ºC. Er werd nagegaan of neonaten van moeders met koorts een infectie hadden hetgeen werd gedefinieerd als een positieve bloedkweek. De placenta’s werden onderzocht op neutrofiele inflammatie. De primaire uitkomst was maternale koorts tijdens epidurale analgesie.

Ongeveer 40% van de vrouwen in beide groepen kregen koorts (RD=-2,0%, 95% BI=-11,5-7,5). Cefoxitine bleek geen significant effect te hebben op neutrofiele inflammatie van de placenta. Neutrofiele inflammatie kwam vaker voor bij vrouwen met koorts in vergelijking met vrouwen zonder koorts (73/158 [46%] versus 33/144 [23], p<.001; RD=23% [95% BI=13-34]). Deze bevindingen suggereren dat maternale koorts bij epidurale analgesie niet op een infectie berust. Er waren geen significante verschillen in neonatale uitkomsten tussen de groepen. Een neonatale sepsis werd in beide groepen niet gevonden.

 

Kwaliteit van het bewijs: De studies geïncludeerd in de systematische review van Heesen kwamen uit de periode 1997 tot 2000 en zijn dus meer dan 10 jaar oud. Het is de vraag of het huidige beleid nog overeenkomt. Verder werd in vier van de vijf geïncludeerde studies niet duidelijk beschreven waarop de diagnose sepsis was gebaseerd. In de studie van Heesen werd gekeken naar de kans op een diagnostische work-up voor sepsis en antibiotische behandeling in het geval dat moeders epidurale analgesie kregen en koorts hadden. Er werd niet nagegaan of de koorts een infectieuze oorzaak had.

Een beperking van de studie van Sharma et al. is dat de incidentie van koorts hoger was dan die in eerdere studies. Verder zou het gebruik van infrarode tympanische temperatuurmeting een beperking kunnen zijn vanwege mogelijke variabiliteit tussen metingen.

Zoeken en selecteren

In de NICE richtlijn zijn maternale koorts en epidurale analgesie meegenomen als zoektermen bij een grote search naar risicofactoren voor early-onset neonatale infectie. Om er zeker van te zijn dat er geen relevante literatuur gemist werd, hebben we voor de huidige richtlijn op 17 juni 2014 een beperkte literatuursearch gedaan vanaf 1994 in Medline.

Referenties

  1. Agarwal G, Rastogi A, Pyati S, Wilks A, Pildes RS. Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing regimens in infants > or = 2500 g. J Perinatol. 2002;22(4):268-74.
  2. AGREE Next Stepts Consortium. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) II Instrument. 2013.
  3. Ansong AK, Smith PB, Benjamin DK, Clark RH, Li JS, Cotten CM, et al. Group B streptococcal meningitis: cerebrospinal fluid parameters in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. Early Hum Dev. 2009;85(10 Suppl):S5-7.
  4. Auriti C, Rava L, Di Ciommo V, Ronchetti MP, Orzalesi M. Short antibiotic prophylaxis for bacterial infections in a neonatal intensive care unit: a randomized controlled trial. J Hosp Infect. 2005;59(4):292-8.
  5. Bekker V, Bijisma MW, van de Beek D, Kuijpers TW, van der Ende A. Incidence of invasive group B streptococcal disease and pathogen genotype distribution in newborn babies in the Netherlands over 25 years: a nationwide surveillance study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1083-9.
  6. Biondi EA, Mischler M, Jerardi KE, Statile AM, French J, Evans R, et al. Blood culture time to positivity in febrile infants with bacteremia. JAMA Pediatr. 2014;168(9):844-9.
  7. Campbell D, Halpern S, Muir H, Breen T, Blanchard W. Maternal intrapartum fever and neonatal sepsis. Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology 2009. p. 9905:A9.
  8. Chiesa C, Signore F, Assumma M, Buffone E, Tramontozzi P, Osborn JF, et al. Serial measurements of C-reactive protein and interleukin-6 in the immediate postnatal period: reference intervals and analysis of maternal and perinatal confounders. Clin Chem. 2001;47(6):1016-22.
  9. Colicchia LC, Lauderdale DS, Du H, Adams M, Hirsch E. Recurrence of group B streptococcus colonization in successive pregnancies. J Perinatol. 2015;35(3):173-6.
  10. Daniels J, Gray J, Pattison H, Roberts T, Edwards E, Milner P, et al. Rapid testing for group B streptococcus during labour: a test accuracy study with evaluation of acceptability and cost-effectiveness. Health Technol Assess. 2009;13(42):1-154, iii-iv.
  11. de Alba Romero C, Gomez Castillo E, Manzanares Secades C, Rodriguez Lopez J, Arreaza Lopez L, Saenz Valiente P. Once daily gentamicin dosing in neonates. Pediatr Infect Dis J. 1998;17(12):1169-71.
  12. de Hoog M, Mouton JW, Schoemaker RC, Verduin CM, van den Anker JN. Extended-interval dosing of tobramycin in neonates: implications for therapeutic drug monitoring. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(5):349-58.
  13. de Hoog M, Schoemaker RC, Mouton JW, van den Anker JN. Tobramycin population pharmacokinetics in neonates. Clin Pharmacol Ther. 1997;62(4):392-9.
  14. Di Renzo GC, Melin P, Berardi A, Blennow M, Carbonell-Estrany X, Donzelli GP, et al. Intrapartum GBS screening and antibiotic prophylaxis: a European consensus conference. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014:1-17.
  15. El Helali N, Giovangrandi Y, Guyot K, Chevet K, Gutmann L, Durand-Zaleski I. Cost and effectiveness of intrapartum group B streptococcus polymerase chain reaction screening for term deliveries. Obstet Gynecol. 2012;119(4):822-9.
  16. Engle WD, Jackson GL, Sendelbach D, Ford D, Olesen B, Burton KM, et al. Neonatal pneumonia: comparison of 4 vs 7 days of antibiotic therapy in term and near-term infants. J Perinatol. 2000;20(7):421-6.
  17. Engle WD, Jackson GL, Sendelbach DM, Stehel EK, Ford DM, McHugh KM, et al. Pneumonia in term neonates: laboratory studies and duration of antibiotic therapy. J Perinatol. 2003;23(5):372-7.
  18. Escobar GJ, Li DK, Armstrong MA, Gardner MN, Folck BF, Verdi JE, et al. Neonatal sepsis workups in infants >/=2000 grams at birth: A population-based study. Pediatrics. 2000;106(2 Pt 1):256-63.
  19. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, Turk BJ, Kuzniewicz MW, Walsh EM, et al. Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns >/= 34 weeks' gestation. Pediatrics. 2014;133(1):30-6.
  20. Garges HP, Moody MA, Cotten CM, Smith PB, Tiffany KF, Lenfestey R, et al. Neonatal meningitis: what is the correlation among cerebrospinal fluid cultures, blood cultures, and cerebrospinal fluid parameters? Pediatrics. 2006;117(4):1094-100.
  21. Gerard P, Verghote-D'Hulst M, Bachy A, Duhaut G. Group B streptococcal colonization of pregnant women and their neonates. Epidemiological study and controlled trial of prophylactic treatment of the newborn. Acta Paediatr Scand. 1979;68(6):819-23.
  22. Gonen R, Korobochka R, Degani S, Gaitini L. Association between epidural analgesia and intrapartum fever. Am J Perinatol. 2000;17(3):127-30.
  23. Guerti K, Devos H, Ieven MM, Mahieu LM. Time to positivity of neonatal blood cultures: fast and furious? J Med Microbiol. 2011;60(Pt 4):446-53.
  24. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-6.
  25. Haberland CA, Benitz WE, Sanders GD, Pietzsch JB, Yamada S, Nguyen L, et al. Perinatal screening for group B streptococci: cost-benefit analysis of rapid polymerase chain reaction. Pediatrics. 2002;110(3):471-80.
  26. Hammerberg O, Kurnitzki C, Watts J, Rosenbloom D. Randomized trial using piperacillin versus ampicillin and amikacin for treatment of premature neonates with risk factors for sepsis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989;8(3):241-4.
  27. Hammerschlag MR, Chandler JW, Alexander ER, English M, Chiang WT, Koutsky L, et al. Erythromycin ointment for ocular prophylaxis of neonatal chlamydial infection. JAMA. 1980;244(20):2291-3.
  28. Hayani KC, Hatzopoulos FK, Frank AL, Thummala MR, Hantsch MJ, Schatz BM, et al. Pharmacokinetics of once-daily dosing of gentamicin in neonates. J Pediatr. 1997;131(1 Pt 1):76-80.
  29. Heath PT, Jardine LA. Neonatal infections: group B streptococcus. Clin Evid (Online). 2014;2014.
  30. Heesen M, Klor S, Rossaint R, Straube S, Van de Velde M. Labour epidural analgesia and anti-infectious management of the neonate: a meta-analysis. J Perinat Med. 2012.
  31. Isemann BT, Kotagal UR, Mashni SM, Luckhaupt EJ, Johnson CJ. Optimal gentamicin therapy in preterm neonates includes loading doses and early monitoring. Ther Drug Monit. 1996;18(5):549-55.
  32. Itsarayoungyuen S, Riff L, Schauf V, Hamilton L, Otrembiak J, Vidyasagar D. Tobramycin and gentamicin are equally safe for neonates: results of a double-blind randomized trial with quantitative assessment of renal function. Pediatr Pharmacol (New York). 1982;2(2):143-55.
  33. Jardine L, Davies MW, Faoagali J. Incubation time required for neonatal blood cultures to become positive. J Paediatr Child Health. 2006;42(12):797-802.
  34. Kaul B, Vallejo M, Ramanathan S, Mandell G. Epidural labor analgesia and neonatal sepsis evaluation rate: a quality improvement study. Anesth Analg. 2001;93(4):986-90.
  35. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W, Group OC. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet. 2001;357(9261):979-88.
  36. Kuppala VS, Meinzen-Derr J, Morrow AL, Schibler KR. Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants. J Pediatr. 2011;159(5):720-5.
  37. Langhendries JP, Battisti O, Bertrand JM, Francois A, Darimont J, Ibrahim S, et al. Once-a-day administration of amikacin in neonates: assessment of nephrotoxicity and ototoxicity. Dev Pharmacol Ther. 1993;20(3-4):220-30.
  38. Lieberman E, Lang JM, Frigoletto F, Jr., Richardson DK, Ringer SA, Cohen A. Epidural analgesia, intrapartum fever, and neonatal sepsis evaluation. Pediatrics. 1997;99(3):415-9.
  39. Lin FY, Brenner RA, Johnson YR, Azimi PH, Philips JB, 3rd, Regan JA, et al. The effectiveness of risk-based intrapartum chemoprophylaxis for the prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(6):1204-10.
  40. Mercado MC, Brodsky NL, McGuire MK, Hurt H. Extended interval dosing of gentamicin in preterm infants. Am J Perinatol. 2004;21(2):73-7.
  41. Metsala J, Lundqvist A, Virta LJ, Kaila M, Gissler M, Virtanen SM. Prenatal and post-natal exposure to antibiotics and risk of asthma in childhood. Clin Exp Allergy. 2015;45(1):137-45.
  42. Metsvaht T, Ilmoja ML, Parm U, Maipuu L, Merila M, Lutsar I. Comparison of ampicillin plus gentamicin vs. penicillin plus gentamicin in empiric treatment of neonates at risk of early onset sepsis. Acta Paediatr. 2010;99(5):665-72.
  43. Metsvaht T, Ilmoja ML, Parm U, Merila M, Maipuu L, Muursepp P, et al. Ampicillin versus penicillin in the empiric therapy of extremely low-birthweight neonates at risk of early onset sepsis. Pediatr Int. 2011;53(6):873-80.
  44. Metsvaht T, Oselin K, Ilmoja ML, Anier K, Lutsar I. Pharmacokinetics of penicillin g in very-low-birth-weight neonates. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1995-2000.
  45. Miall-Allen VM, Whitelaw AG, Darrell JH. Ticarcillin plus clavulanic acid (Timentin) compared with standard antibiotic regimes in the treatment of early and late neonatal infections. Br J Clin Pract. 1988;42(7):273-9.
  46. Mukherjee A, Ramalingaiah B, Kennea N, Duffy DA. Management of neonatal early onset sepsis (CG149): compliance of neonatal units in the UK with NICE recommendations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015;100(2):F185.
  47. Muller AE, DeJongh J, Bult Y, Goessens WH, Mouton JW, Danhof M, et al. Pharmacokinetics of penicillin G in infants with a gestational age of less than 32 weeks. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(10):3720-5.
  48. Muller-Pebody B, Johnson AP, Heath PT, Gilbert RE, Henderson KL, Sharland M. Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(1):F4-8.
  49. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health. Antibiotics for early-onset neonatal infection. Antibiotics for the prevention and treatment of early-onset neonatal infection. 2012.
  50. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK). Richtlijn: perinatale groep-B-streptokokken (GBS-)ziekte. 2012.
  51. Parm U, Metsvaht T, Sepp E, Ilmoja ML, Pisarev H, Pauskar M, et al. Impact of empiric antibiotic regimen on bowel colonization in neonates with suspected early onset sepsis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(7):807-16.
  52. Patel DM, Rhodes PG, LeBlanc MH, Graves GR, Glick C, Morrison J. Role of postnatal penicillin prophylaxis in prevention of neonatal group B streptococcus infection. Acta Paediatr. 1999;88(8):874-9.
  53. Philip J, Alexander JM, Sharma SK, Leveno KJ, McIntire DD, Wiley J. Epidural analgesia during labor and maternal fever. Anesthesiology. 1999;90(5):1271-5.
  54. Puopolo KM, Draper D, Wi S, Newman TB, Zupancic J, Lieberman E, et al. Estimating the probability of neonatal early-onset infection on the basis of maternal risk factors. Pediatrics. 2011;128(5):e1155-63.
  55. Pyati SP, Pildes RS, Jacobs NM, Ramamurthy RS, Yeh TF, Raval DS, et al. Penicillin in infants weighing two kilograms or less with early-onset Group B streptococcal disease. N Engl J Med. 1983;308(23):1383-9.
  56. Rastogi A, Agarwal G, Pyati S, Pildes RS. Comparison of two gentamicin dosing schedules in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(3):234-40.
  57. Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Antibiotic exposure in infancy and risk of being overweight in the first 24 months of life. Pediatrics. 2015;135(4):617-26.
  58. Schrag SJ, Verani JR. Intrapartum antibiotic prophylaxis for the prevention of perinatal group B streptococcal disease: experience in the United States and implications for a potential group B streptococcal vaccine. Vaccine. 2013;31 Suppl 4:D20-6.
  59. Sharma SK, Rogers BB, Alexander JM, McIntire DD, Leveno KJ. A randomized trial of the effects of antibiotic prophylaxis on epidural-related fever in labor. Anesth Analg. 2014;118(3):604-10.
  60. Siegel JD, McCracken GH, Jr., Threlkeld N, DePasse BM, Rosenfeld CR. Single-dose penicillin prophylaxis of neonatal group-B-streptococcal disease. Lancet. 1982;1(8287):1426-30.
  61. Skopnik H, Wallraf R, Nies B, Troster K, Heimann G. Pharmacokinetics and antibacterial activity of daily gentamicin. Arch Dis Child. 1992;67(1 Spec No):57-61.
  62. Snelling S, Hart CA, Cooke RW. Ceftazidime or gentamicin plus benzylpenicillin in neonates less than forty-eight hours old. J Antimicrob Chemother. 1983;12 Suppl A:353-6.
  63. Stocker M, Fontana M, El Helou S, Wegscheider K, Berger TM. Use of procalcitonin-guided decision-making to shorten antibiotic therapy in suspected neonatal early-onset sepsis: prospective randomized intervention trial. Neonatology. 2010;97(2):165-74. (a)
  64. Stocker M, Hop WC, van Rossum AM. Neonatal Procalcitonin Intervention Study (NeoPInS): Effect of Procalcitonin-guided decision making on duration of antibiotic therapy in suspected neonatal early-onset sepsis: A multi-centre randomized superiority and non-inferiority Intervention Study. BMC Pediatr. 2010;10:89. (b)
  65. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med. 2002;347(4):240-7.
  66. Stoll BJ, Hansen NI, Sanchez PJ, Faix RG, Poindexter BB, Van Meurs KP, et al. Early onset neonatal sepsis: the burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics. 2011;127(5):817-26.
  67. The Netherlands Perinatal Registry Trends 1999-2012. Utrecht: Stichting Perinatale Registratie Nederland, 2013.
  68. Trijbels-Smeulders M, de Jonge GA, Pasker-de Jong PC, Gerards LJ, Adriaanse AH, van Lingen RA, et al. Epidemiology of neonatal group B streptococcal disease in the Netherlands before and after introduction of guidelines for prevention. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92(4):F271-6.
  69. Ungerer RL, Lincetto O, McGuire W, Saloojee H, Gulmezoglu AM. Prophylactic versus selective antibiotics for term newborn infants of mothers with risk factors for neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev. 2004(4):CD003957.
  70. Valitalo PA, van den Anker JN, Allegaert K, de Cock RF, de Hoog M, Simons SH, et al. Novel model-based dosing guidelines for gentamicin and tobramycin in preterm and term neonates. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2074-7.
  71. van den Hoogen A, Gerards LJ, Verboon-Maciolek MA, Fleer A, Krediet TG. Long-term trends in the epidemiology of neonatal sepsis and antibiotic susceptibility of causative agents. Neonatology. 2010;97(1):22-8.
  72. Vergnano S, Menson E, Kennea N, Embleton N, Russell AB, Watts T, et al. Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(1):F9-F14.
  73. Wassen MM, Winkens B, Dorssers EM, Marcus MA, Moonen RM, Roumen FJ. Neonatal sepsis is mediated by maternal fever in labour epidural analgesia. J Obstet Gynaecol. 2014;34(8):679-83.
  74. Wolf RL, Olinsky A. Prolonged rupture of fetal membranes and neonatal infections. S Afr Med J. 1976;50(15):574-6.
  75. Woodgate P, Flenady V, Steer P. Intramuscular penicillin for the prevention of early onset group B streptococcal infection in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2004(3):CD003667.

Evidence tabellen

Study

Method

Patient(characteristics)

Intervention

Results primary outcome

Other remarks

Sharma (2014)

Design

Double-blind placebo-controlled trial

 

Source of funding

Departments of anesthesiology and pain management an obstetrics and gynecology at the University of Texas.

 

Setting

University hospital

 

Sample size

N=400

 

Duration

June 2002 - December 2005

Table 1 of the article. There were no significant differences between the study groups with the exception that there were significantly

more African American women in the placebo than the cefoxitin arm.

Cefotoxin 2 g or placebo immediately preceding initiation of epidural labor analgesia.

Approximately half of each study group had placental neutrophilic

inflammation, but administration of cefoxitin had no significant effect on any grade of neutrophilic inflammation 45% for cefoxitin

and 48% for placebo, p=0.703; RD=3% [95% CI −13% to 19%]).

 

Fever developed significantly more often in the women with placental

neutrophilic inflammation compared with those without such inflammation (73/158 vs 33/144, p<0.001; RD=23% [95% CI=13.0–34.0]).

 

Sepsis, defined as a positive blood

culture, was not diagnosed in any of the infants, and there were no neonatal deaths.

Conclusions:

Fever during labor epidural analgesia is associated with placental inflammation, but

fever and placental inflammation were not reduced with antibiotic prophylaxis. This finding suggests that infection is unlikely to be the cause in its development.

Overwegingen

Het is reeds bekend dat epidurale analgesie is geassocieerd met maternale koorts durante partu. Meerdere studies hebben reeds laten zien dat ook maternale koorts bij epidurale analgesie tot een sepsis workup bij de neonaat aanleiding geeft. Een duidelijk verhoogde incidentie van een bewezen early-onset neonatale sepsis wordt echter niet gerapporteerd. Een recente aanvullende Nederlandse studie, die na de literatuursearch is gepubliceerd, hebben juist de relatie tussen epidurale analgesie en neonatale sepsis bestudeerd (Wassen, 2014). Het betrof een retrospectieve case-control studie waarbij de partus van 453 vrouwen met epidurale analgesie (EA groep) werden gematched met 453 vrouwen zonder epidurale analgesie (non-EA groep). Een neonatale sepsis was gedefinieerd als de aanwezigheid van 2 of meer klinische symptomen optredend binnen 72 uur postpartum en een positieve bloedkweek (bewezen) enerzijds of een verhoogd CRP (>10 mg/L) of een oppervlaktekweek positief voor een bekend verwekker van een early-onset sepsis bij een negatieve bloedkweek anderzijds (waarschijnlijk sepsis). Significant meer neonaten in de EA groep hadden koorts in vergelijking met de non-EA groep (11,6% vs. 1,8%, p<.001). De overall incidentie van neonatale sepsis was significant hoger in de EA-groep (6.0% vs. 2.2%, p=.002) hetgeen niet werd waargenomen bij bewezen sepsis (0,4% vs. 0%, p=.25). Uiteindelijk is het optreden van een bewezen early-onset neonatale sepsis het meest relevant. Er zijn bij deze studie enkele kanttekeningen te plaatsen. Allereerst betrof het een retrospectieve studie terwijl de richtlijn GBS-ziekte in Nederland was geïmplementeerd. Er is niet beschreven welke klinische symptomen daadwerkelijk werden waargenomen. Een aantal symptomen zouden goed bij de neonatale transitie postpartum kunnen passen. Het klinische symptoom koorts bij de neonaat zal veelal het gevolg van de maternale koorts zijn geweest. De voorgenoemde richtlijn stelt dat maternale koorts durante partu al voldoende reden is om bij de neonaat antibiotische therapie te starten. Deze aanbeveling kan zeker aanleiding geven tot een bias ten aanzien van het beoordeling van de klinische presentatie van de neonaat.

Toch kan bij maternale koorts durante partu en epidurale analgesie niet worden gezegd dat er geen risico is op een bewezen neonatale sepsis. Anderzijds is ook niet aangetoond dat het risico op een bewezen neonatale sepsis bij maternale koorts met of zonder epidurale analgesie verschillend is.

 

Volgens de huidige richtlijn GBS-ziekte en de American Academy of Pediatrics (AAP)/Center for Disease Control and Prevention (CDC) wordt maternale koorts durante partu als een indicatie beschouwd om een pasgeborene met antibiotica te behandelen vanwege de verhoogde kans op een early-onset infectie. De NICE richtlijn stelt dat maternale koorts bij epidurale analgesie durante partu zonder bijkomende risicofactoren zoals vroegtijdig of lang gebroken vliezen gebroken geen antibiotische behandeling van de pasgeborene noodzakelijk maakt. Dit temeer daar een toenemend aantal vrouwen tijdens de baring epidurale analgesie krijgt dat met koorts gepaard kan gaan. Onnodige behandelingen met antibiotica en een verhoogd risico op resistentieontwikkeling worden hiermee voorkomen. De werkgroep sluit zich aan bij de aanbeveling die in de NICE richtlijn is geformuleerd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd :

Deze richtlijn dient door de sectie Neonatologie van de NVK elke 5 jaar herzien te worden. Hiervan kan worden afgeweken als nieuwe belangrijke inzichten naar voren komen. Indien herziening noodzakelijk wordt geacht, spant de sectie zich, met de commissie R&I van de NVK, in om hiervoor de benodigde middelen te verkrijgen.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

Deze richtlijn is tot stand gekomen door financiering van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is uniforme, evidence-based, diagnostiek en behandeling van early-onset neonatale infecties. Daartoe behoort ook het zorgvuldig inzetten van antibiotica waarbij rekening wordt gehouden met resistentieontwikkeling. Om hierover gefundeerde aanbevelingen te kunnen doen, wordt een samenvatting gegeven van de wetenschappelijke stand van zaken betreffende early-onset sepsis volgens de methode van evidence-based richtlijnontwikkeling.

Het uiteindelijke doel is dat dit leidt tot gezondheidswinst voor de patiënt (reductie mortaliteit en morbiditeit) maar ook tot besparingen in zorgkosten door het vermijden van onnodige diagnostiek en behandelingen, en mogelijk ook het verminderen van complicaties.

De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners, maar met name kinderartsen, gynaecologen, verloskundigen en huisartsen die betrokken zijn bij de zorg voor neonaten gedurende de eerste levensdagen.

 

Doelgroep

De doelgroep omvat zwangeren en pasgeborenen ongeacht zwangerschapsduur die gedurende met name de eerste drie levensdagen een verhoogd risico hebben op of verdacht worden van een early-onset neonatale infectie.

Samenstelling werkgroep

  • Dhr. dr. R.F. Kornelisse (projectleider), NVK sectie neonatologie, kinderarts-neonatoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam
  • Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog, projectadviseur, PROVA
  • Mw. dr. L.M.A.J. Venmans, epidemioloog NVK
  • Mw. dr. M.A.C. Hemels, NVK sectie neonatologie, kinderarts-neonatoloog, Isala Klinieken, Zwolle
  • Mw. Prof. dr. Y.B de Rijke, NVKC, klinisch chemicus Erasmus MC-Sophia, Rotterdam
  • Dhr. dr. T.B.Y. Liem, NVZA, ziekenhuisapotheker, UMC Utrecht - Wilhelmina Kinderziekenhuis
  • Dhr. dr. T. van der Bruggen, NVMM, medisch microbioloog, UMC Utrecht,
  • Mw. drs. G.E. Kolkman, KNOV, verloskundige-onderzoeker, coördinator richtlijnontwikkeling KNOV, Utrecht tot 1 juli 2015
  • Mw. dr. J.B. de Boer, KNOV, psycholoog en beleidsmedewerker richtlijnontwikkeling KNOV, Utrecht vanaf 2 december 2015
  • Mw. M. Estourgie, OGBS, oudervertegenwoordiger
  • Dhr. drs. T. Njo, OGBS, oudervertegenwoordiger, arts klinische chemie, Saltro, Utrecht
  • Dhr. dr. J.J. Duvekot, NVOG, gynaecoloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • Mw. drs. C.J. Miedema, NVK sectie infectieziekten en immunologie, kinderarts-infectioloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
  • Mw. dr. M. Trijbels-Smeulders, persoonlijke titel, kinderarts Heideheuvel, Hilversum

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK. Er zijn geen werkgroepleden uitgesloten van deelname aan discussies vanwege belangenverstrengeling.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten/ouders is gewaarborgd doordat in de werkgroep de stichting Ouders Groep B Streptokokken (OGBS) vertegenwoordigd was.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de website van de NVK (www.nvk.nl) elektronisch beschikbaar gesteld. Verder is er ter ondersteuning van de richtlijn een samenvatting voor ouders/verzorgers van patiënten gemaakt.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zijn interne indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie steekproefsgewijs kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De interne indicatoren die bij onderhavige richtlijn zijn ontwikkeld worden behandeld bij de aanverwante producten van deze richtlijn.

Werkwijze

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Gedurende de periode van februari 2014 tot juni 2017 is aan de ontwikkeling van deze richtlijn door leden van de werkgroep gewerkt.

De uiteindelijke tekst van de richtlijn is in juli 2015 ter commentaar voorgelegd aan de leden van de sectie neonatologie, sectie infectieziekten en immunologie, overige leden van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en aan andere wetenschappelijke verenigingen (NVOG, KNOV, NHG, NVMM, NVKC, NVZA) en de stichting Ouders groep B Streptokokken (OGBS)-patiënten/Patiëntenfederatie. Het commentaar is in de richtlijn verwerkt. De definitieve richtlijn is op 7 juni 2017 door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde geautoriseerd.

 

Zoeken (inter)nationale richtlijnen

In eerste instantie werd gezocht naar evidence-based richtlijnen gericht op de preventie en behandeling van early-onset infecties. Hierbij werd gebruik gemaakt van de volgende databases: Medline, SUMSEARCH, Clinical evidence van BMJ, Scottish Intercollegiate Guidelines Network en de TRIP DATABASE. De gevonden richtlijnen werden op kwaliteit beoordeeld met behulp van AGREE II (AGREE Next Stepts Consortium. Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE) II Instrument. 2013). Bij de beoordeling van de gevonden richtlijnen, kwam de in 2012 verschenen internationale richtlijn van NICE “Antibiotics for early-onset neonatal infection: antibiotics for the prevention and treatment of early-onset neonatal infection” als beste naar voren (National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, 2012). Vanwege de goede kwaliteit van deze richtlijn, is deze nieuwe richtlijn hierop grotendeels gebaseerd, zonodig geactualiseerd (evidence) en aangepast (van bewijs naar aanbeveling) aan de Nederlandse situatie. Tevens is ervoor gezorgd dat deze richtlijn goed aansluit bij andere NVK-richtlijnen.

 

Knelpunten en aanvullende vragen

Er werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige werkwijze ten aanzien van de diagnostiek en behandeling bij neonatale sepsis in Nederland in kaart te brengen. Hiertoe werden de werkgroepleden gevraagd om een top 3 van knelpunten aan te leveren. Een compleet overzicht van de aangedragen knelpunten is opgenomen in de aanverwante producten (Kennislacunes). De resultaten werden besproken tijdens een werkgroepvergadering. Op basis hiervan werden de uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens werd per vraag bekeken of gebruik gemaakt kon worden van informatie uit de NICE richtlijn en werd zonodig een (aanvullend) literatuuronderzoek uitgevoerd. Er zijn een aantal aanvullende searches gedaan op de NICE richtlijn. Het betreft searches naar maternale koorts bij epidurale analgesie als risicofactor voor neonatale sepsis (vraag 3), de inzet van een lumbaalpunctie (vraag 7b) en de optimale empirische behandeling met antibiotica waarbij rekening wordt gehouden met de ontwikkeling van antibiotica resistentie (zie vraag 8).

Ten opzichte van de NICE richtlijn zijn twee aanvullende vragen geformuleerd die niet in de NICE richtlijn terugkomen. De eerste vraag gaat over het gebruik van een GBS-sneltest bij maternale risicofactoren ten aanzien van een early-onset neonatale GBS infectie (vraag 4). De tweede vraag heeft betrekking op het beleid bij de pasgeborene indien de zwangere antepartum of durante partu antibiotica heeft gekregen (vraag 11).

Nadat de evidence was samengevat en gegradeerd, werden door de werkgroep aanbevelingen geformuleerd. Naast de evidence werden hierbij overwegingen uit de praktijk, die expliciet genoemd werden, meegenomen. Voorbeelden hiervan zijn patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, veiligheid en kostenoverwegingen.

 

Zoeken artikelen

Bij de vragen waarvoor een search werd gedaan wordt beschreven welke databases en zoektermen zijn gebruikt en welke zoekperiode is aangehouden. Bij de literatuurselectie zijn alle relevante studies meegenomen, ongeacht de definitie van infectie, sepsis en early-onset.

Eerst werd gezocht naar de hoogste mate van bewijs: systematische reviews en gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek. Als dat niets opleverde, werd verder gezocht naar observationele artikelen (prospectief en retrospectief cohortonderzoek en patiënt-controle onderzoek). Er werd niet gezocht naar onderzoek van een nog lager niveau van bewijs, zoals case studies en dierexperimenteel onderzoek. De gebruikte literatuur is samengevat in de evidence tabellen. Alleen literatuur die voldoende valide en toepasbaar was, werd meegenomen in de richtlijn.

 

Beoordeling artikelen

De searches bij interventievragen werden met behulp van de GRADE methodiek uitgewerkt. Hierbij werd uitgegaan van de uitkomstmaten die in de NICE richtlijn werden beschreven. Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (“summary of findings”) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (“GRADE evidence profile”) gemaakt (zie de evidence tabellen).

GRADE kent vier niveaus: ‘high’, ‘moderate’, ‘low’ en ‘very low’. Per uitkomst werd een GRADE niveau toegekend. Wanneer een uitkomst als ‘high’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden, er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst. Een ‘very low’ classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst. Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE verwijzen we naar www.gradeworkinggroup.nl en het artikel van Guyatt (Guyatt, 2008).

 

Uitgangsvragen

De uitgangsvragen en aanbevelingen in de huidige richtlijn zijn gebaseerd op de NICE richtlijn. In deze nieuwe richtlijn is de indeling enigszins aangepast. Toegevoegd zijn 2 hiervoorgenoemde uitgangsvragen, te weten vraag 4 en 11. Uiteindelijk zijn de volgende uitgangsvragen uitgewerkt:

1. Welke informatie en ondersteuning dienen ouders en/of zorgverleners te krijgen bij (de verdenking op) een early-onset neonatale infectie?

2. Wat zijn indicaties voor intrapartum profylactische behandeling met antibiotica ter preventie van early-onset neonatale infecties?

3. Is maternale koorts bij epidurale analgesie een risicofactor voor early-onset neonatale infectie?

4. Wat is de indicatie voor het uitvoeren van een GBS-sneltest bij de moeder?

5. Wat zijn de maternale en foetale risicofactoren op een early-onset neonatale infectie? Welke neonatale symptomen geven een verhoogd risico op een daadwerkelijke early-onset infectie?

6. Is routinematige antibiotische profylaxe geïndiceerd bij neonaten met maternale risicofactoren om een early-onset infectie te voorkomen?

7a. Welk laboratoriumonderzoek kan beleidsbepalend zijn of een asymptomatische neonaat met risicofactoren of een neonaat met klinische symptomen met antibiotica moet worden behandeld?

7b. Dient een lumbaalpunctie (LP) te worden gedaan voorafgaand aan de behandeling van neonaten met symptomen en neonaten met significante risicofactoren zonder symptomen? En wanneer dient een LP te worden gedaan bij neonaten die behandeld worden?

8. Wat is de meest effectieve en veilige behandeling met antibiotica bij een (verdenking op) early-onset neonatale infectie?

9. Wat is de optimale behandelingsduur met antibiotica bij neonaten:

- met een bewezen early-onset infectie (bloedkweek positief)?

- met een verdenking op early-onset infectie op basis van klinische symptomen zonder dat er een bacteriële oorzaak is vastgesteld?

- die antibiotische profylaxe op basis van maternale risicofactoren krijgen maar asymptomatisch zijn?

10. Therapeutic drug monitoring (TDM) van aminoglycosiden

11. Hoe dient een neonaat met een verdenking op early-onset infectie behandeld te worden indien antepartum antibiotica is gegeven?

 

Kostenimplicaties

Door de toenemende aandacht voor de kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. In deze richtlijn is geen analyse gemaakt van de verwachte effecten op de kosten.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.