Premenstrueel syndroom (PMS)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 14

Ovulatieremming door GnRH analogen bij vrouwen met PMS

Uitgangsvraag

Is ovulatieremming met behulp van gonadotrophin releasing hormone (GnRH) analogen, effectief bij de behandeling van premenstrueel syndroom (PMS)?

 

Deze uitgangsvraag bevatte de volgende deelvragen:

  1. Zijn GnRH-analogen effectief bij de behandeling van PMS?
  2. Blijft behandeling met GnRH-analogen effectief wanneer er add back wordt gegeven?

Aanbeveling

Behandel vrouwen met PMS niet standaard met GnRH-analogen.

 

Behandel vrouwen met PMS alleen met GnRH-analogen indien andere vormen van therapie onvoldoende werken en psychiatrische comorbiditeit is uitgesloten en/of behandeld.

 

Bespreek met de vrouw in deze situatie de voor- en nadelen van de behandeling en maak samen een beslissing over het starten van de behandeling.

 

Behandel bij voorkeur kortdurend (maximaal 6 maanden).

 

Schrijf hierbij een dosering voor met een ovulatieremmend effect.

Geef hierbij algemene adviezen over de invloed van lichaamsbeweging, dieet en raad roken ten zeerste af om verlies van botdichtheid te voorkomen.

 

Indien add back therapie gewenst is; overweeg behandeling met gecombineerd E/P therapie of tibolon boven sequentieel gecombineerde therapie met het oog op het minimaliseren van de door de progestagenen uitgelokte PMS-klachten.

 

Volg de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie bij vrouwen die langdurig (>6 maanden) anti-hormonale medicatie gebruiken.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

 

Deelvraag 1 – Effectiviteit GnRH-analogen

De literatuuranalyse werd gebaseerd op de systematische review van Wyatt (2004) waarin 5 studies waren geïncludeerd die de effectiviteit bestudeerden van behandeling met GnRH-analogen bij vrouwen met PMS. De auteurs van het review van Wyatt (2004) suggereerden dat behandeling met GnRH-analogen mogelijk effectief is bij vrouwen met PMS. Echter is de bewijskracht voor de uitkomstmaten PMS symptomen en bijwerkingen beoordeeld met een GRADE ‘zeer laag’. Dit komt doordat de studies een klein aantal patiënten beschreven, geen van de studies voldoende statistische power hadden om een verschil te kunnen detecteren, geen van de studies onafhankelijk van de farmaceutische industrie waren uitgevoerd, er geen eenduidige vragenlijsten werden gebruikt en er een hoge uitval was van het aantal deelnemers. Hierdoor is het op basis van de beschikbare literatuur onzeker wat het effect van GnRH-analogen bij vrouwen met PMS. De overall bewijskracht is gelijk aan de laagst gevonden bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaat en is daarmee ‘zeer laag’.

 

Langdurig gebruik van meer dan zes maanden van GnRH-analogen bij premenstruele aandoeningen is niet onderzocht. Vanwege hun bijwerkingen (gerelateerd aan de geïnduceerde menopauze) en hoge kosten zijn het geen middelen die in de regel in aanmerking komen om langdurig voorgeschreven te worden bij PMS. Ook dient men zich te realiseren dat een analoog geen adequate vorm van anticonceptie biedt. Wel kan men als diagnosticum gedurende enkele maanden een behandeling met een GnRH analoog overwegen indien het bijhouden van een klachtenkalender onvoldoende duidelijkheid geeft. Verdwijnen de klachten niet of verergeren ze dan dient men zich op (psychiatrische) co- morbiditeit te concentreren. Schmidt (1998) toonde aan dat add back therapie met oestrogenen en progestagenen bij vrouwen die behandeld werden met een analoog en die tevoren gediagnosticeerd waren als hebbende PMS opnieuw premenstruele klachten uitlokte, terwijl dit bij vrouwen die tevoren geen premenstruele klachten hadden, niet gebeurde (Schmidt, 1998). Freeman (1997) vergeleek in een placebogecontroleerde studie de effectiviteit van een GnRH analoog bij een groep vrouwen die voldeden aan de DSM-IV criteria voor PMDD met een groep vrouwen die leden aan een premenstruele verergering van hun depressieve stoornis. Verdwenen de klachten vrijwel volledig in de eerste groep, bij de premenstruele verergering van de depressieve stoornis trad geen verbetering op (Freeman, 1997). GnRH-analogen, wanneer deze zonder add back worden gegeven, mogen volgens hun registratie voorgeschreven worden voor gebruik gedurende zes maanden. GnRH-analogen zijn niet geregistreerd voor de behandeling van PMS. De toevoeging van een add back oestrogeen of tibolon vermindert het trabeculaire botverlies. Bij vrouwen die langdurig antihormonale medicatie gebruiken moet conform de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie gehandeld worden (Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, 2011). Uit gegevens blijkt dat symptomen als gevolg van de hypo-oestrogene staat (conditie) door gebruik van een GnRH analoog nagenoeg kunnen worden weggenomen en dat de mineraaldichtheid van botten kan worden behouden met het gebruik van HRT. Continue gecombineerde therapie of tibolon is te verkiezen boven sequentieel gecombineerde therapie met het oog op het minimaliseren van de door de progestagenen uitgelokte PMS-klachten (Wyatt., 2004).

 

Deelvraag 2 - Effectiviteit GnRH-analogen + add back

Er zijn geen studies geïdentificeerd in de literatuursearch waarin werd gekeken naar de effectiviteit van behandeling met GnRH-analogen mét add back vergeleken met een placebo bij vrouwen met PMS. Er kon daarom geen systematische literatuuranalyse worden uitgevoerd. Dit wordt beschouwd als een kennislacune.

 

In het review van Wyatt (2004) worden 3 trials beschreven die GnRH-analogen plus add back vergelijken met GnRH-analogen plus placebo bij PMS-patiënten (n=64) (Di Carlo, 2001; Leather, 1993; Mortola, 1991). Deze studies voldoen niet aan de PICO, maar de resultaten worden hier wel beschrijvend vermeld. Uiteraard moeten ook deze studieresultaten met zorgvuldigheid worden geïnterpreteerd vanwege de bezwaren dat het gaat om een klein aantal patiënten, geen van de studies voldoende statistische power hadden om een verschil te kunnen detecteren, geen van de studies onafhankelijk van de farmaceutische industrie waren uitgevoerd en er een hoge uitval was van het aantal deelnemers. In deze 3 RCT’s werden verschillende therapieën als add back gegeven (oestradiol + norethisteron acetaat, equine oestrogeen + medroxyprogesteron acetaat en depot leuproreline + tibolon). Er werd geen verschil gevonden in effectiviteit ten aanzien van de premenstruele klachten (SMD 0,12, 95% BI = -0,34 tot 0,59), maar ook niet in de presentatie van bijwerkingen. Twee van de geïncludeerde trials lijken tegenstrijdige resultaten te hebben. DiCarlo (2001) vond een hogere incidentie van bijwerkingen in de groep vrouwen die enkel GnRHa kregen vergeleken met de groep vrouwen die GnRHa + add back in de vorm van tibolon kregen. Daarentegen rapporteerde Leather (1993) een relatief hogere uitval in de groep vrouwen die GnRHa + norethisteron acetaat kregen vergeleken met de groep vrouwen die enkel GnRHa kregen. Tibolon gaf in dit onderzoek minder bijwerkingen.

 

Een andere trial die niet voldoet aan de PICO maar wel beschrijvend wordt vermeld betreft  Segebladh (2009), waarin drie typen add back therapie werden gegeven aan 27 vrouwen met PMS. De studie was gerandomiseerd en dubbelblind met cross-over. Vergeleken met een lagere dosering oestradiol met progesteron en een dosering met enkel oestrogenen associeerde de hoogste dosering oestradiol met progesteron met de meest uitgesproken recidivering van PMS-symptomen als angst, irritatie, depressie, opvliegers en mastalgie (Segebladh, 2009).

 

Concluderend is het onduidelijk in hoeverre add back het effect van GnRH-analogen beïnvloedt; in het geval van hinderlijke bijwerkingen/ klachten van GnRH-analogen kan add back wel overwogen worden.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Vrouwen met PMS willen graag een effectieve behandeling van hun klachten. Op basis van de resultaten van de literatuuranalyse is te zien dat de behandeling van PMS met GnRH-analogen (met add back) veel onzekerheden kent, voor wat betreft de effectiviteit en bijwerkingen. Op basis hiervan wordt in de praktijk deze behandeling daarom niet standaard aangeboden.

 

Voor vrouwen met ernstige, therapieresistente PMS-klachten wordt samen met de gynaecoloog gezocht naar een behandelmogelijkheid. Behandeling met een GnRH analoog kan dan worden besproken als één van de laatste behandelmogelijkheden (‘last resort’). Voor het overwegen van deze optie is het van belang dat eerst is uitgezocht dat andere vormen van therapie onvoldoende werken en dat psychiatrische comorbiditeit is uitgesloten en/of behandeld. Om samen tot een beslissing te komen over het inzetten van de behandeling in deze situatie, is het belangrijk dat de gynaecoloog in dit gesprek de vrouw goed voorlicht over de mogelijke voor- en nadelen van deze behandeling, zoals het effect op de botdichtheid en bijwerkingen. Indien besloten wordt deze behandeling in te zetten zal de gynaecoloog algemene adviezen geven over de invloed van lichaamsbeweging, dieet en roken om verlies van botdichtheid te voorkomen. Bij voorkeur wordt gestart met een kortdurende behandeling. Bij een langdurige behandeling zullen de adviezen uit de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie worden gevolgd. In overleg met de huisarts kan overwogen worden deze behandeling in de eerste lijn te laten plaatsvinden.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er is geen kosteneffectiviteitsonderzoek bekend over de behandeling met GnRH-analogen voor PMS in de Nederlandse gezondheidszorg. Gezien de hoge kosten en de lage evidence die er is voor het gebruik van GnRH-analogen, adviseert de werkgroep GnRH-analogen alleen als laatste optie en het liefst in onderzoeksverband voor te schrijven. Bij patiënten die een hoge ziektelast hebben, bij wie andere middelen geen resultaat of te veel bijwerkingen hebben en bij wie psychiatrische comorbiditeit is uitgesloten of behandeld, kunnen de kosten opwegen tegen de baten.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er is geen onderzoek gedaan naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van GnRH-analogen bij PMS. Aangezien GnRH-analogen een grote verscheidenheid aan bijwerkingen kent, en impact heeft op botdichtheid is dit niet een eerste stap in de behandeling van PMS. Het zou als een last resort gezien kunnen worden, waarbij voor patiënte de ultieme vorm van ovulatie onderdrukking gegeven wordt. GnRH-analogen worden middels injecties gegeven, er zullen vrouwen zijn die hier moeite mee hebben. Aangezien het depots betreffen (maandelijks of drie maandelijks) is de frequentie van toediening wel laag en daarom mogelijk (meer) haalbaar voor patiënten.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De resultaten van de literatuuranalyse zijn beoordeeld met een zeer lage bewijskracht. We zijn onzeker over het effect van GnRH-analogen voor de behandeling van PMS. Dit heeft te maken met de verschillende beperkingen van de geïncludeerde studies, namelijk dat de studies een klein aantal patiënten beschreven, geen van de studies voldoende statistische power hadden om een verschil te kunnen detecteren, geen van de studies onafhankelijk van de farmaceutische industrie waren uitgevoerd, er geen eenduidige vragenlijsten werden gebruikt en er een hoge uitval was van het aantal deelnemers. Behandeling met GnRH-analogen wordt daarom niet aanbevolen als standaard behandeling voor vrouwen met PMS. Echter, voor vrouwen met PMS en een hoge ziektelast, bij wie andere middelen geen resultaat of teveel bijwerkingen hebben, en bij wie psychiatrische comorbiditeit is uitgesloten of behandeld, kan een behandeling met GnRH-analogen overwogen worden. Hierbij dienen de voor- en nadelen van de behandeling besproken te worden om samen tot een beslissing te kunnen komen. Indien vrouwen ernstige bijwerkingen hebben van de GnRH-analogen, of als dit vooraf al zo is ingeschat, kan add back toegevoegd worden aan de behandeling.

Onderbouwing

Voor de behandeling van premenstrueel syndroom (PMS) met Gonadotrophin releasing hormone (GnRH) analogen werd in het verleden verwezen naar de meta-analyse van Wyatt (2004). Hierin wordt aangetoond dat GnRH-analogen gebruikt kunnen worden voor het stellen van de diagnose PMS en dat ze bewezen zinvol zijn in het verminderen van de symptomen van PMS op korte termijn. Voor de update van deze module in 2021 is er gekeken of er studies zijn die het tegendeel hebben laten zien? Zijn er nieuwe bewijzen die aantonen dat ook langdurig gebruik van GnRH-analogen zinvol is? Blijft de eventuele werking van GnRH gewaarborgd als hormone replacement therapy (HRT) wordt toegevoegd? En wat is dan het beste middel (in de PMS-richtlijn uit 2010 wordt tibolon geadviseerd)?

Very low

GRADE

The evidence is uncertain about the effect of GnRH analogues on PMS symptoms in women with PMS.

 

Source: Wyatt, 2004

Very low

GRADE

The evidence is uncertain about effect of GnRH analogues on side effects in women with PMS

 

Source: Wyatt, 2004

 

Subquestion 1 - effectiveness GnRH analogues

Description of studies

Wyatt (2004) performed a systematic review and meta-analysis of the literature to study the effectiveness of GnRH analogues in the management of premenstrual syndrome. The following databases were searches: EMBASE (1988 to 2002), MEDLINE (1966 to 2002), PsychINFO (1960 to 2002), CINAHL (1982 to 2002), BNI (1985 to 2002) and the Cochrane Controlled Trial Register database. Inclusion criteria were trials randomised, placebo-controlled, double-blind studies which included patients with a pretreatment diagnosis of premenstrual syndrome, for which data could be acquired. In total, 5 RCTs were included (N=136 randomised; N=115 completed the trial) (Brown, 1994; Freeman, 1997; Leather, 1999; Muse, 1984; Sundstrom, 1999). Two studies examined the efficacy of 3.75 mg depot leuprolide once a month for three months (Brown, 1994; Freeman, 1997). Muse (1984) studied 50 µg GnRH analogue (not specified) daily iv for 3 months. Sundstrom (1999) studied 100 µg buserelin intranasal spray daily for 2 cycles, 2 x 2 cycles. Leather (1999) studied 3.6 mg depot zoladex once a month for 6 cycles. None of the trials had sufficient power to detect a small effect size and none of the studies was conducted independently of the pharmaceutical industry. All studies used different questionnaires to examine the effect of GnRH analogues on premenstrual symptoms. Wyatt (2004) calculated the standardized mean difference and pooled all studies in meta-analyses, regardless of between study differences.

 

Results

1. PMS symptoms

Five trials included in the review of Wyatt (2004) reported the outcome measure PMS symptoms (Brown, 1994; Freeman, 1997; Leather, 1999; Muse, 1984; Sundstrom, 1999). Wyatt (2004) reported this outcome as premenstrual symptoms (overall score), physical premenstrual symptoms and behavioral premenstrual symptoms. Wyatt (2004) did not define the outcome measure premenstrual symptoms (overall score). Physical premenstrual symptoms were defined as pain, breast tenderness, swelling, headache, tiredness, weight gain and bloatedness. Behavioural symptoms were defined as mood, depression, tension, friendliness and irritability. The outcome measures were all based on different questionnaires to examine premenstrual symptoms. The comparability of these questionnaires was not reported by Wyatt (2004). Evidence table 4.2.1 Outcome measure ‘side effects’ as reported by studies included by the review of Wyatt (2004) provides a complete overview of the questionnaires that were used per study, per outcome measure.

 

The outcome measures were reported by Wyatt (2004) as overall standardized mean differences. It was not possible to recreate the meta-analysis as performed by Wyatt (2004) as the effect sizes per study were not reported. We therefore only report the overall effect size by Wyatt (2004).

 

The overall standardised mean difference for reduction in premenstrual symptoms was -1.19 (95% confidence intervals (CI) -1.88 to -0.51) in favour of GnRH analogues. This value is equivalent to an odds ratio (OR) of 8.66 (95% CI 2.52 to 30.26).

 

The overall standardized mean difference for reduction in physical premenstrual symptoms was -1.16 (95% CI -1.53 to -0.79) in favor of GnRH analogues. Corresponding odds ratio was not reported.

 

The overall standardized mean difference for reduction in behavioral symptoms was -0.68 (95% CI -1.11 to -0.25) in favor of GnRH analogues. Corresponding odds ratio was not reported.

 

2. GnRH analogues side effects

Five trials reported the outcome measure side effects (Brown, 1994; Freeman, 1997; Leather, 1999; Muse, 1984; Sundstrom, 1999). The outcome measure was reported descriptively per study, see Table 4.2.1 Outcome measure ‘side effects’ as reported by studies included by the review of Wyatt (2004). It was not possible to perform an analysis.

 

Wyatt (2004) concluded: “Women were three times more likely to experience side effects on treatment compared with placebo”. The most common side effects where numbers were presented were hot flushes, aches, night sweats, nausea and headaches although a detailed breakdown of the numbers of patients affected were not given. There was no statistically significant difference in the rate of withdrawal due to side effects in the active treatment group compared with the control (odds ratio 1.95 (95% CI 0.71 to 3.63)).”

 

Table 4.2.1 Outcome measure ‘side effects’ as reported by studies included by the review of Wyatt (2004)

Author (Year)

N total

Side effects

Brown, 1994

31 randomised,

25 completed, 7 no PM depression, 11 moderate PM depression, 7 severe PM depression (cross-over trial)

6 withdrew from study, 2 due to side effects (insomnia, headache, nausea). Women experienced side effects more frequently on treatment than on placebo.

Freeman, 1997

27 completed, 9 PMS on drug, 12 PMS exacerbation on drug, 6 PMS placebo (parallel study)

 

8/18 premenstrual syndrome withdrew (all on active treatment), 3/15 premenstrual exacerbation withdrew (one on active treatment), 18/21 treatment group reported side effects, 3/9 placebo group reported side effects

Leather, 1999

39 randomised, 29 completed.

7 women dropped out on placebo, 4 felt no better, 3 for personal reasons, 1 dropped out on GnRHa due to side effects (excessive flushing).

Muse, 1984

8 completed (cross-over trial)

no side effects observed.

Sundstrom, 1999

31 randomised, 26 completed (cross-over trial)

5 withdrew. Two withdrew due to side effects, 15/31 women had menstrual irregularity due to treatment

Level of evidence of the literature

RCTs start at a high level of evidence.

 

The level of evidence regarding the outcome measures PMS symptoms and GnRH analogues side effects was downgraded with three levels to a very low GRADE due to imprecision (optimal information size was not obtained (small sample sizes in all included studies); none of the trials had sufficient power to detect a small effect size) and due to risk of bias (none of the studies was conducted independently of the pharmaceutical industry; high withdrawal rate).

 

Summary of literature

Subquestion 2 - effectiveness of GnRH analogues with add back

Unfortunately, none of the identified studies answered subquestion 2. Therefore, only a systematic literature analysis was performed for subquestion 1.

Subquestion 1 - effectiveness GnRH analogues

 

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effectiveness of treatment with Gonadotrophin releasing hormone (GnRH) analogues compared to a placebo for women with premenstrual syndrome (PMS)?

 

P:         Women with premenstrual syndrome.

I:          GnRH analogues.

C:         Placebo.

O:        PMS symptoms: lower abdominal pain, mastalgia, oedema, bloatedness, depressive symptoms. GnRH analogue side effects: hot flushes, muscle pain, night sweats, nausea, headache.

 

Subquestion 2 - effectiveness GnRH analogues with add back

 

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effectiveness of treatment with Gonadotrophin releasing hormone (GnRH) analogues with add back (hormonal supplementation) compared to a placebo for women with premenstrual syndrome (PMS)?

 

P:         Women with premenstrual syndrome.

I:          GnRH analogues with add back (hormonal supplementation).

C:         Placebo.

O:        PMS symptoms: lower abdominal pain, mastalgia, oedema, bloatedness, depressive symptoms. GnRH analogue side effects: hot flushes, muscle pain, night sweats, nausea, headache.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered PMS symptoms as a critical outcome measure for decision making; and GnRH analogue side effects as an important outcome measure for decision making.

A priori, the guideline development group did not define the outcome measures listed above, but used the definitions used in the studies.

 

The GRADE default- a difference of 25% in the relative risk for dichotomous outcomes (Schünemann, 2013) and 0.5 standard deviation for continuous outcomes - was taken as a minimal clinically important difference.

 

Search and select (Methods)

One search was carried out to answer subquestion 1 (effectiveness GnRH analogues) and subquestion 2 (effectiveness GnRH analogues with add back).

 

Search strategy in 2010

In 2010, the literature search was based on the search from the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) PMS guideline (Panay, 2007) and supplemented with searches in the databases Pubmed and Embase (via OVID; both searched from 2006 - September 2010) and PsychInfo (searched from 2005 - December 2010). In total, 419 unique studies were retrieved. The selection criteria were not reported. The number of articles selected for title and abstract screening were not reported. The search strategy is depicted under the tab Methods. In total, 2 articles on GnRH analogues (Segebladh, 2009; Wyatt, 2004) were selected.

The review of Wyatt (2004) was included. The article of Segebladh (2009), which was a small study with 27 participants, was shortly described in the original module of 2010. However, the study compared different add backs (no placebo group that received no GnRH) and the diagnosis of women was PMDD (not PMS). Therefore, the study is not included in the systematic literature analysis but shortly described in the justifications section (in Dutch).

 

Search strategy in 2021

In 2021 the search was updated. The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until February 12, 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The literature search resulted in 76 hits. Studies were selected based on the following criteria:

  • studies reported on women with premenstrual syndrome. Studies in women with premenstrual dysphoria disorder (PMDD) were excluded;
  • treatment with GnRH analogues with or without add back (hormonal supplementation) was compared with a placebo;
  • one or more of the reported outcome measures from the PICO were studied.

In total, 17 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 17 studies were excluded (see Table of excluded studies in appendix) and no new studies were included.

 

Results

To answer subquestion 1, one systematic review (Wyatt, 2004) was included. Unfortunately, none of the identified studies answered subquestion 2. Therefore, only a systematic literature analysis was performed for sub question 1.

  1. Brown, C. S., Ling, F. W., Andersen, R. N., Farmer, R. G., & Arheart, K. L. (1994). Efficacy of depot leuprolide in premenstrual syndrome: effect of symptom severity and type in a controlled trial. Obstet.Gynecol, 84, 779-786.
  2. Di Carlo C., Palomba, S., Tommaselli, G. A., Guida, M., Di Spiezio, S. A., & Nappi, C. (2001). Use of leuprolide acetate plus tibolone in the treatment of severe premenstrual syndrome. Fertil.Steril., 75, 380-384.
  3. Freeman, E. W., Sondheimer, S. J., & Rickels, K. (1997). Gonadotropin-releasing hormone agonist in the treatment of premenstrual symptoms with and without ongoing dysphoria: a controlled study. Psychopharmacol.Bull., 33, 303-309.
  4. Leather, A. T., Studd, J. W., Watson, N. R., & Holland, E. F. (1993). The prevention of bone loss in young women treated with GnRH analogues with "add-back" estrogen therapy. Obstet.Gynecol, 81, 104-107.
  5. Leather, A. T., Studd, J. W., Watson, N. R., & Holland, E. F. (1999). The treatment of severe premenstrual syndrome with goserelin with and without 'add-back' estrogen therapy: a placebo-controlled study. Gynecol Endocrinol., 13, 48-55.
  6. Mortola, J. F., Girton, L., & Fischer, U. (1991). Successful treatment of severe premenstrual syndrome by combined use of gonadotropin-releasing hormone agonist and estrogen/progestin. J Clin.Endocrinol.Metab, 72, 252A-252F.
  7. Muse, K. N., Cetel, N. S., Futterman, L. A., & Yen, S. C. (1984). The premenstrual syndrome. Effects of "medical ovariectomy". N.Engl.J Med., 311, 1345-1349.
  8. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (2011). Richtlijn osteoporose en fractuurpreventie. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/osteoporose_en_fractuurpreventie/osteoporose_en_fractuurpreventie_-_startpagina.html
  9. Schmidt, P. J., Nieman, L. K., Danaceau, M. A., Adams, L. F., & Rubinow, D. R. (1998). Differential behavioral effects of gonadal steroids in women with and in those without premenstrual syndrome. N.Engl.J Med., 338, 209¬216.
  10. Segebladh, B., Borgstrom, A., Nyberg, S., Bixo, M., & Sundstrom-Poromaa, I. (2009). Evaluation of different add- back estradiol and progesterone treatments to gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in patients with premenstrual dysphoric disorder. Am.J Obstet.Gynecol, 201, 139-8.
  11. Sundstrom, I., Nyberg, S., Bixo, M., Hammarback, S., & Backstrom, T. (1999). Treatment of premenstrual syndrome with gonadotropin-releasing hormone agonist in a low dose regimen. Acta Obstet.Gynecol Scand., 78, 891-899.
  12. Wyatt, K. M., Dimmock, P. W., Ismail, K. M., Jones, P. W., & O'Brien, P. M. (2004). The effectiveness of GnRHa with and without 'add-back' therapy in treating premenstrual syndrome: a meta analysis. BJOG, 111, 585-593.

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: What is the effectiveness of treatment with Gonadotrophin releasing hormone (GnRH) analogues compared to a placebo for women with premenstrual syndrome (PMS)?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Wyatt, 2004

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of  RCTs

 

Literature search up to 2002 (date not specified)

 

A: Muse, 1984

B: Freeman, 1997

C: Brown, 1994

D: Sundstrom, 1999

E: Leather, 1999

 

Study design: RCT (cross-over and parallel)

 

Setting and Country:

 

Not reported

 

Source of funding and conflicts of interest:

 

A: commercial (drug supplied by pharmaceutical company)

B: commercial (Study sponsored

by TAP

Pharmaceuticals)

C: commercial (drug supplied by pharmaceutical company)

D: commercial (Study sponsored

by Hoeschst)

E: commercial (funded by Zeneca)

 

 

Inclusion criteria SR: trials investigating the effect of GnRHa on premenstrual symptoms were included if they were randomised, placebocontrolled, double-blind studies which included patients

with a pretreatment diagnosis of premenstrual syndrome, for which data could be acquired. For the purpose of this literature analysis only studies reporting on the effectiveness of GnRHa without add back were included.

 

Exclusion criteria SR: not reported.

 

Without add back

5 studies included

 

Important patient characteristics at baseline: not reported

Number of patients; characteristics important to the research question and/or for statistical adjustment (confounding in cohort studies); for example, age, sex, bmi, ...

 

N, mean age:

N total: 71, mean age not reported.

 

A: not reported

B: not reported

C: not reported

D: not reported

E: not reported

 

Sex:  100% female

 

Groups comparable at baseline? Not reported by SR.

Describe intervention:

 

Without add back

A: 50 ug GnRHa

daily iv for

3 months

(2 x 3 cycles; cross-over trial)

B: 3.75 mg depot

leuprolide once

a month for

3 months (parallel study)

C: 3.75 mg depot

leuprolide once

a month for

3 months

(2 x 3 cycles; cross-over trial)

D: 100 ug buserelin

intranasal spray

daily for 2 cycles,

2 x 2 cycles

E: 3.6 mg depot

zoladex for 6 cycles;

(Parallel trial)

 

 

Describe  control:

 

In all: placebo (not further defined)

 

End-point of follow-up:

 

Without add back

A: until 6 cycles

B: 3 months

C: until 6 cycles

D: until 4 cycles

E: until 6 cycles

 

For how many participants were no complete outcome data available?

 

Without add back

A: not reported

B: not reported

C: 6/31 did not complete the trial (19%)

D: 5/31 did not complete the trial (16%)

E: 10/39 did not complete the trial (27%)

 

Outcome measure-1: overall premenstrual symptoms

Not defined by Wyatt (2004).

Reported outcome ‘premenstrual symptoms’ was based on the following questionnaires:

 

Without add back

A: Premenstrual assessment

Calendar

B: Penn Daily Symptom Report, 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17)

C: Premenstrual Tension Syndrome Scale, Target

Symptom scale, Clinical Global

Impressions scale

D: Visual analogue Scales and Cyclicity diagnoser

E: Premenstrual distress questionnaire

 

Effect measure: standardised mean difference (95% CI): not reported per study (only shown in graph)

 

Pooled effect (random effects model): overall standardised mean difference -1.19 (95% CI -1.88 to -0.51) favoring GnRHa. Heterogeneity (I2): not reported as I2 but P for homogeneity was 0.24.

 

Pooled odds ratio (95%CI) was: 8.66 (2.52 to 30.26).

 

Outcome measure-2: physical premenstrual symptoms

Defined as pain, breast tenderness, swelling, headache, tiredness, weight gain and bloatedness. Reported outcome ‘physical premenstrual symptoms’ was based on the following questionnaires:

 

Without add back

A: Premenstrual assessment

Calendar

B: Penn Daily Symptom Report, 17-item Hamilton Depression Rating

Scale (HAM-D17)

C: Premenstrual Tension Syndrome Scale, Target

Symptom scale, Clinical Global

Impressions scale

D: Visual analogue Scales and Cyclicity diagnoser

E: Premenstrual distress questionnaire

 

Effect measure: standardised mean difference (95% CI): not reported per study (only shown in graph)

 

Pooled effect (random effects model): overall standardised mean difference -1.16 (95% CI -1.53 to -0.79) favoring GnRHa. Heterogeneity (I2): not reported as I2 but P for homogeneity was 0.61.

 

Pooled odds ratio (95%CI) was not reported.

 

Outcome measure-3: behavioural premenstrual symptoms

Defined as mood, depression, tension, friendliness and

irritability. Reported outcome ‘behavioural premenstrual symptoms’ was based on the following questionnaires:

 

Without add back

A: Premenstrual assessment

Calendar

B: Penn Daily Symptom Report, 17-item Hamilton Depression Rating

Scale (HAM-D17)

C: Premenstrual Tension Syndrome Scale, Target

Symptom scale, Clinical Global

Impressions scale

D: Visual analogue Scales and Cyclicity diagnoser

E: Premenstrual distress questionnaire

 

Effect measure: standardised mean difference (95% CI): not reported per study (only shown in graph)

 

Pooled effect (random effects model): overall standardised mean difference -0.68 (95% CI -1.11 to -0.25) favoring GnRHa. Heterogeneity (I2): not reported as I2 but P for homogeneity was 0.24.

 

Pooled odds ratio (95%CI) was not reported.

 

Outcome measure-4: side-effects

Side effects were reported descriptively per study.

 

Without add back

A: no side effects observed.

B: 8/18 premenstrual syndrome withdrew (all on active treatment), 3/15 premenstrual exacerbation withdrew (one on active treatment), 18/21 treatment group reported side effects,

3/9 placebo group reported side effects

C: 6 withdrew from study,

2 due to side effects (insomnia, headache,

nausea). Women experienced side effects more frequently on treatment than on placebo

D: 5 withdrew. Two withdrew due to side effects, 15/31 women had menstrual irregularity due to treatment

E: 7 women dropped out on placebo, 4 felt no better, 3 for personal reasons, 1 dropped out on GnRHa due to side

effects (excessive flushing)

 

Conclusion by authors (descriptively):

“Women were three times more likely to experience side

effects on treatment compared with placebo. The most common side effects where numbers were presented were hot

flushes, aches, night sweats, nausea and headaches although a detailed breakdown of the numbers of patients affected were not given. There was no statistically significant difference in the rate of withdrawal due to side effects in the active treatment group compared with the control (odds ratio 1.95 (95% CI 0.71 to 3.63)).”

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion: “GnRHa appear to be an effective treatment in the management of premenstrual syndrome. The

addition of hormonal add-back therapy to reduce side effects does not reduce efficacy.”

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question

 

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

 

 

Table of quality assessment

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?

 

 

 

Yes/no/unclear

Wyatt, 2004

Yes

Yes

Yes

Unclear, not all characteristics were rerported in detail or omitted.

NA

Yes

No, outcome measure premenstrual symptoms was based on different outcome measures and reported as one result. Also, different GnRH analogues analyzed together.

Yes

No, source of funding for review not reported. In addition, every individual study was financially supported by pharmaceutical companies.

 

Table of excluded studies

For subquestion 1 and 2:

Author and year

Reason for exclusion

Baller, 2013

Does not comply to PICO (neuroimaging study PMDD)

Di Florio, 2018

Does not comply to PICO (progesteron and plasma metabolites in women with PMSS versus no PMDD)

Epperson, 2013

Does not comply to PICO (letter/reply)

Freeman, 2010

Does not comply to PICO (narrative review)

Ismaili, 2016

Does not comply to PICO (consensus meeting)

Lee, 2012

Does not comply to PICO (functioning HPA axis in women with PMDD versus asymptomatic women)

Naheed, 2014

Does not comply to PICO (Cochrane review protocol)

Nevatte, 2013

Does not comply to PICO (result consensus meeting)

Nguyen, 2017

Does not comply to PICO (compares continues treatment with GnRH agonist induced ovarian suppression with estradiol versus progesterone add back in women with PMDD)

Panay, 2011

Does not comply to PICO (guideline)

Pincus, 2011

Does not comply to PICO (predictive factors of women with PMDD and leuprolide treatment)

Rapkin, 2013

Does not comply to PICO (narrative review)

Rapkin, 2013

Does not comply to PICO (narrative review)

Robinson, 2015

Does not comply to PICO (narrative review)

Sammon, 2016

Does not comply to PICO (descriptive study incidence of PMS)

Schmidt, 2017

Does not comply to PICO PICO (15 PMDD women compared to 15 control women + treatment GnRH agonist induced ovarian suppression: effects of estradiol and progesterone add back)

Shulman, 2010

Does not comply to PICO (narrative review)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 30-06-2023

Laatst geautoriseerd  : 30-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Stichting Bekkenbodem4All

Algemene gegevens

Onderstaande conceptrichtlijntekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase opgenomen in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar ‘tabbladen’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden in de ‘bijlagen’ aan het einde van de hoofdtekst. In verband met de modulaire opbouw van richtlijnen in de database wordt verwezen naar modules (in plaats van hoofdstukken) en aanverwante producten (bijlagen).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules zijn in 2020 per module schrijvers en meelezers benoemd. Deze personen werden aangewezen als vertegenwoordigers door de relevante beroepsgroepen die betrokken zijn bij de in de module beschreven zorg (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep). Alle schrijvers van modules vallend onder één richtlijn vormden samen een schrijfgroep. Alle meelezers van modules vallend onder één richtlijn vormden samen een clusterwerkgroep. In totaal resulteerde dit dus in zes werkgroep en zes clusterwerkgroepen. 

 

Voorzitter project (technisch voorzitter)

Timmermans A. (Anne), gynaecoloog, AmsterdamUMC, NVOG

 

Werkgroep richtlijn Premenstrueel Syndroom

Dijkstra J.R. (Jeroen), gynaecoloog, Isala Ziekenhuis te Zwolle, NVOG

Traas-Hofmans M.A.F. (Maaike), gynaecoloog, Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn en Zutphen, NVOG

Uijt de Haag J.A.M. (Jenna), ANIOS gynaecologie en obstetrie, Wilhelmina KinderZiekenhuis (WKZ), NVOG

van Leeuwen J. (Jeanette), gynaecoloog, UMCU te Utrecht, NVOG

Versluis M.A.C. (Marco), gynaecoloog, UMCG te Groningen, NVOG

 

Clusterwerkgroep richtlijn Premenstrueel syndroom

Bosch M. (Marlies), patiëntvertegenwoordiger, Bekkenbodem4All

de Boer M.K. (Marrit), psychiater, Synaeda Psycho Medisch Centrum te Leeuwarden, NVvP

de Voogd I. (Ingrid), huisarts, NHG

Labots-Vogelesang S.M. (Marijke), huisarts, NHG

Vlaardingerbroek, kinderarts-endocrinoloog, LUMC te Leiden, NVK

 

Ondersteuning project

Abdollahi M. (Mohammadreza), adviseur Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten

Labeur Y.J. (Yvonne), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Olthuis-van Essen H. (Hanneke), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Sussenbach A.E. (Annelotte), junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten

Verhoeven M. (Maxime), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten

 

Projectleiding

Augustus 2022- nu Mostovaya I.M. (Irina) (projectleider), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

April 2020 tot augustus 2021: Bijlsma-Rutte A. (Anne), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten

September 2021 tot januari 2022: Venhorst K. (Kristie), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten

Februari 2022 tot juni 2022: Göthlin M. (Mattias), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten 

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Timmermans (technisch voorzitter van het project)

Gynaecoloog, Amsterdam UMC (0.5 fte)
gynaecoloog, Bergman Vrouwenzorg Amsterdam (0.3 fte): gedetacheerd vanuit Amsterdam UMC

Commissie kwaliteitsdocumenten NVOG (onbetaald); projectgroep Gynae Goes Green NVOG (onbetaald)

Geen

Geen actie

Premenstrueel syndroom - werkgroep

Dijkstra

Gynaecoloog, fulltime, Isala Zwolle

(Plaatsvervangend) opleider gynaecologie, onbetaald
Bestuurslid sedatie commissie Isala, onbetaald
Lid onderzoeksgroep "my choiche trial" (The MYoma treatment Comparison study: High intensity image guided fOcused ultrasound versus standard (minimally) Invasive fibroid care - a (Cost) Effectiveness analysis, Trial NL8863), onbetaald
Voorzitter Werkgroep psychosomatische Obstetrie en Gynaecologie, onbetaald
Second opinion arts voor "de tweede arts online", betaald
Trainer voor het Myosure device, Hologic, betaald
Lid European advisory board Hologic, betaald

Geen

Louter betrokken bij besluitvorming rondom modules PMS. Niet betrokken bij de besluitvorming rondom HMB, myomectomieën, endometriumablatie etc.

Traas-Hofmans

Gynaecoloog - subspecialist voortplantingsgeneeskunde
Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn en Zutphen

Secretaris NVOG-werkgroep Psychosomatische Obstetrie en Gynaecologie (onbetaald), tot 2021
Coördinator medisch team Buddy Runs Achterhoek (onbetaald)

Geen

Geen actie

Uijt de Haag

ANIOS gynaecologie en obstetrie, Wilhelmina KinderZiekenhuis (WKZ)

Geen

Geen

Geen actie

Van Leeuwen

Gynaecoloog UMC Utrecht/WKZ 0,8fte aandacht benigne gynaecologie & kindergynaecologie

Geen

Geen

Geen actie

Versluis

- Gynaecoloog, vakgroep gynaecologie, Universitair Medisch Centrum Groningen (0.9) fte
- Deelnemer werkgroep Premenstrueel Syndroom.

Geen

Geen

Geen actie

Premenstrueel syndroom - clusterwerkgroep

Bosch

Stichting Bekkenbodem4All. PR | Belangenbehartiging

Fotograaf Bisdom Groningen-Leeuwarden. Deels betaald, deels vrijwilligerswerk

Functie Belangenbehartiging Patiënten organisatie

Geen

De Boer

Psychiater/ eerste geneeskundige, Synaeda Psycho Medisch Centrum, Leeuwarden.

Copromotor, Universitair Centrum Psychiatrie, UMC Groningen. Onderwerp onderzoeksproject: hormonen en depressie. Onbetaald. Afgerond in 2021.

Geen

Geen

De Voogd

Praktijk-houdend huisarts

Kaderhuisarts Urogynaecologie

Geen

Geen betaling voor kaderhuisarts functies

Geen

Labots

Huisarts niet-praktiserend

Onderzoeker Radboudumc, afdeling Eerstelijnsgeneeskunde/  Vrouwenstudie Medische Wetenschappen . Onbezoldigd
Geen betaalde functie

Praktiserend huisarts ruim 30 jaar
Expertise als onderzoeker Premenstrueel syndroom
In verleden wetenschappelijk medewerker NHG, afd. Richtlijnontwikkeling en Wetenschap

Geen actie

Vlaardingerbroek

Kinderarts-endocrinoloog, LUMC Leiden

Geen

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland en Stichting Bekkenbodem4All voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en voor deelname aan de clusterwerkgroepen. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en Stichting Bekkenbodem4All en de eventueel aangeleverde commentaren worden bekeken en verwerkt.

Implementatie

Aanbeveling

Tijdspad voor implementatie:
< 1 jaar,

1 tot 3 jaar of

> 3 jaar

Verwacht effect op kosten

Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad)

Mogelijke barrières voor implementatie1

Te ondernemen acties voor implementatie2

Verantwoordelijken voor acties3

Overige opmerkingen

Alle 2

< 1 jaar

Blijven gelijk aan de vorige situatie

Disseminatie van de richtlijn

Onbekend

Disseminatie van de richtlijn

NVOG

Aangezien aanbeveling gelijk blijft aan vorige versie van de module worden geen problemen met betrekking tot implementatie verwacht

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld volgens de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg en de actualiteit van de aanbevelingen beschreven in de te reviseren modules. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL), Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN), Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlandse Vereniging voor Bekkenfysiotherapie en Pré- en Postpartum Gezondheidszorg, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Patiëntenfederatie Nederland, Zorginstituut Nederland (ZiNL), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN) en Zorgverzekeraars Nederland (ZN) via een schriftelijke knelpunteninventarisatie.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Ook definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Hultcrantz, 2017; Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt.
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt.
  • Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Volgens de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.  

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en akkoord.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654).

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.