Behandelcriteria bij ROP

Beoordeeld: 13-11-2023

Uitgangsvraag

Bij welke criteria moet de ROP behandeld worden?

Aanbeveling

Behandel ROP volgens de ETROP-criteria:

Type 1 ROP: behandelindicatie

ROP zone I met plus disease
ROP 3 zone I met/ of zonder plus disease
ROP 3 (posterieure) zone II met plus disease
ROP 2 (posterieure) zone II met progressie van of ernstige plus disease

Type 2 ROP: Screen strikt volgens schema om overgang naar behandelstadium tijdig te detecteren.ROP 1 of 2, zone I zonder plus disease
ROP 3 zone II zonder plus disease

Overleg tijdig/laagdrempelig met een centrum met ROP expertise wanneer behandeling mogelijk geïndiceerd is.

Leg in het geval van ernstige ROP of behandelindicatie de situatie bij voorkeur vast met fundusfoto’s.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Samenvatting literatuur

In de jaren ‘80 is de CRYO-ROP studie opgezet (Tasman, 1988). Kinderen werden behandeld volgens de zogenaamde threshold criteria: ROP stadium 3 in zone I of II over 5 aaneengesloten of 8 onderbroken klokuren. Als gunstig uitkomstresultaat voor de visus werd een visus > 20/200 gedefinieerd. Na 10 jaar heeft 44% van de behandelde kinderen een slechte uitkomst (visus 20/200 of minder) en 62.1% van de onbehandelde kinderen. Ook het aantal kinderen met totale ablatio retinae op lange termijn is minder bij de behandelde groep. Bij de 15-jarige follow-up had 44.7% behandeld vs 64.3% onbehandeld een slechte uitkomst (Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, 2001; Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, 2005).

De meer recente ‘landmark’ multicenter gerandomiseerde prospectief vergelijkende studie naar het optimale behandelmoment van ROP, is de ETROP-studie (Early Treatment for ROP) (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, 2003). Deze studie liep van 1 oktober 2000 tot 30 september 2002 en includeerde kinderen met een geboortegewicht <1251 gram. Door middel van een analyseprogramma RM-ROP2 werden de pre-threshold ogen met een hoog risico op slechte uitkomst geselecteerd. Bij een verhoogd risico van meer dan 15% op progressie van ROP, werd één oog vroeg behandeld met laser en werd voor het andere oog het conventionele beleid (threshold criteria CRYO-ROP studie) toegepast. Bij evaluatie op de gecorrigeerde leeftijd van 9 maanden toonde de studie aan dat vroege behandeling een voordeel had ten opzichte van conventionele behandeling wat betreft functionele uitkomst (visus (Teller kaarten) >1.85 cycles/degree bij 14.3% versus 19.8%, p<0.005) en structurele uitkomst (anatomisch aanliggende macula zonder plooi of verplaatsing bij 9% versus 15.6%, p<0.001). Op basis van de deze studie uitkomsten werd een klinisch algoritme ontwikkeld om pre-threshold ogen met het hoogste risico op netvliesloslating en blindheid te identificeren en tegelijkertijd te voorkomen dat pre-threshold ogen met hoge kans op spontane regressie onnodig behandeld zouden worden (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, 2003).

De ETROP onderscheidt daarom de volgende twee types:

Type 1: ROP in zone I met plus disease; ROP 3 in zone I, met of zonder plus disease; ROP 2 of 3 in zone II, met plus disease.
Type 2: ROP 1 of 2 in zone I, zonder plus disease; ROP 3 in zone II, zonder plus disease.

Het advies is Type 1 ROP zo snel mogelijk te behandelen, terwijl Type 2 strikt volgens schema gecontroleerd en alleen bij progressie behandeld dient te worden.

Bij de analyse van de structurele en de functionele uitkomst van deze studie op de leeftijd van 6 jaar werd een voordeel van vroege behandeling bij Type 1 ROP geconstateerd. Ook in deze studie gold een visus >20/200 als gunstig uitkomstresultaat.

Van de kinderen met een Type 1 ROP had 16.4% van de vroeg behandelde kinderen een slechte uitkomst ten opzichte van 25.2% (p=0.004) van de conventioneel behandelde kinderen. Van de kinderen met een Type 2 ROP had 21.3% van de vroeg behandelde kinderen een slechte uitkomst ten opzichte van 15.9% (p=0.29) van de conventioneel behandelde kinderen (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, 2011). Dit ondersteunt de conclusie dat Type 2 ROP wel nauwkeurig gevolgd moet worden, maar niet direct behandeld dient te worden tenzij er sprake is van progressie naar Type 1 ROP.
Van de ogen die vroeg behandeld werden had 34.6% een visus beter dan 20/40. Structurele afwijkingen van de retina kwamen minder vaak voor na vroege behandeling bij Type 1 ROP: 8.9% ongunstig resultaat ten opzichte van 15.2% (p<0.001) van de conventioneel behandelde kinderen (Good, 2010). Daarnaast bleek dat 52% van de kinderen met Type 2 ROP spontaan in regressie ging zonder enige behandeling (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, 2003).

Vanwege de betere prognose voor zowel structurele als functionele uitkomsten bij vroege behandeling (Type 1 volgens ETROP-criteria), wordt het ‘threshold’ criterium uit de klassieke CRYO-ROP studie niet meer gehanteerd als primair behandelcriterium. Dit (later ontstaand) threshold stadium kan beschouwd worden als een te lang afwachtend beleid, met nog meer urgentie voor snelle behandeling.

Rol van beeldvorming bij indicatiestelling

In een prospectieve gerandomiseerde studie naar de detectie van ROP, werd binoculaire indirecte ophthalmoscopie (BIO) met indentatie vergeleken met wide field digital imaging (WFRI) met een Retcam II Digital Retinal Camera (Clarity Medical Systems) (Dhaliwal, 2009). Het WFRI-onderzoek had een hogere sensitiviteit bij de besluitvorming over behandelindicaties van ROP. Voor de detectie van plus disease is de sensitiviteit en specificiteit van de WFRI hoger dan de BIO. Derhalve wordt geadviseerd om bij behandelindicaties en behandeling het beloop zo objectief mogelijk vast te leggen met behulp van fundusfotografie. Inmiddels zijn meerdere funduscamera’s verkrijgbaar die geschikt zijn voor ROP-screening.

Indicatie behandeling

Behandeling is geïndiceerd bij het stadium welke in de ETROP-studie is gedefinieerd als behandelstadium (Type 1), met dien verstande dat bij ROP 2 met plus disease in zone II behandeling serieus overwogen dient te worden, maar nog afgewacht mag worden tenzij er sprake is van ernstige plus disease of er een toename is van plus disease bij herhaald screeningsonderzoek. Tot deze afwijking van het originele (ETROP) protocol is besloten omdat een beginnende plus disease bij ROP 2 in Zone II in meer dan de helft van de gevallen spontaan in regressie gaat.

Dit betekent dat de in Nederland te hanteren behandelindicatie als volgt is vastgesteld:

Zone I, elk stadium met plus disease
Zone I, stadium 3 zonder plus disease
(Posterieure) zone II, stadium 3 met plus disease of stadium 2 met ernstige of progressieve plus disease

Elke kaliberwijziging of toename van tortuositas van de retinale vaten bij een prematuur, ten teken van ontstaan of toename van plus disease, moeten de onderzoeker alarmeren dat het ROP stadium ten nadele kan veranderen.

Plus disease is cruciaal in de beslissing ten aanzien van behandeling. Gebruikers van een camera die contact maakt met het oog moeten zich bewust zijn van het feit dat, door oculopressie met de camera, de vaten bij de papil dicht gedrukt kunnen worden waardoor tekenen van plus disease minder uitgesproken zijn. Tekenen van compressie zijn pulsatie of occlusie van de vaten op de papil.

In de periode van 34-37 weken postmenstruele leeftijd (PMA) dient men extra waakzaam te zijn, omdat dit het tijdstip is waarbij het behandelstadium in de meeste gevallen bereikt wordt. Omdat behandeling in een vroeg stadium een goede uitkomst geeft en de kans op blind- of slechtziendheid verkleint, dient er laagdrempelig overleg met een centrum met veel ROP expertise mogelijk te zijn zodat tijdige overplaatsing gerealiseerd kan worden wanneer nodig. Er wordt geadviseerd om voor en na de behandeling het beloop zo objectief mogelijk vast te leggen met fundusfoto’s.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De criteria zoals geformuleerd in de ETROP-studie zijn nog steeds de internationale standaard voor het stellen van de behandelindicatie. Plus disease blijft het belangrijkste criterium bij de indicatiestelling. Wide Field Digital Imaging (WFRI) detecteert plus disease beter dan binoculaire, indirecte funduscopie met indentatie.

Onderbouwing

Achtergrond

Grote internationale studies hebben verandering gebracht in het behandelbeleid voor ROP. Eenduidige behandelcriteria zijn belangrijk voor een zo goed mogelijke uitkomst van behandeling. Uit een retrospectief onderzoek uitgevoerd in Nederland onder kinderen geboren van 1 januari 2000 tot 1 januari 2009 (van Sorge, 2011), die bekend zijn bij een van de instituten voor blinden en slechtzienden met de diagnose ROP, waren 28 van de 42 kinderen wel en 14 (33.3%) niet volgens de gangbare criteria behandeld. Van de 14 niet behandelde kinderen hadden 10 kinderen een visus <0.3. De meest gebruikte therapie was lasertherapie (79%). Dit was een kleine verbetering ten opzichte van de retrospectieve studie van Termote (1994-2000), waar 43.1% niet behandeld was (Termote, 2003). In een retrospectieve studie naar behandelresultaten van ROP in Nederland voor en na implementatie van de richtlijn Prematurenretinopatie uit 2013 werden indicatiestelling volgens de ‘Early Treatment for ROP (ETROP)’ criteria en uitkomsten van behandeling vergeleken tussen de periodes 1-1-2010 tot 31-3-2013 en 1-4-2013 tot 1-1-2017. In de tweede periode werden meer kinderen geclassificeerd volgens ETROP-criteria: 83.5% versus 59.6% in de eerste periode. Er werd een verdubbeling gevonden van het aantal behandelde kinderen, het aantal herbehandelingen en het aantal kinderen met ablatio retinae. Hiervoor werd geen doorslaggevende verklaring gevonden in de data. De meeste behandelingen werden uitgevoerd met laser: respectievelijk 98% en 96%.

Zoeken en selecteren

No systematic literature analysis had been performed for this guiding question, given the nature of the question. In 2017, a broad search was performed for retinopathy of prematurity, but this was not systematically elaborated. The articles relevant for this guiding question are described in the considerations

Referenties

Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. (2001). Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: ophthalmological outcomes at 10 years. Archives of Ophthalmology, 119(8), 1110-1118.
Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. (2005). 15-year outcomes following threshold retinopathy of prematurity: final results from the multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Archives of ophthalmology, 123(3), 311-318.
Dhaliwal, C. A., Fleck, B. W., Wright, E., Graham, C., & McIntosh, N. (2009). Retinopathy of prematurity in small-for-gestational age infants compared with those of appropriate size for gestational age. Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition, 94(3), F193-F195.
Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, & Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. (2011). Grating visual acuity results in the early treatment for retinopathy of prematurity study. Archives of Ophthalmology, 129(7), 840-846.
Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. (2003). Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinopathy of prematurity randomized trial. Archives of Ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960), 121(12), 1684-1694.
Good, W. V., & Hardy, R. J. (2001). The multicenter study of Early Treatment for Retinopathy of Prematurity (ETROP). Ophthalmology, 108(6), 1013-1014.
Good, W. V., Hardy, R. J., Dobson, V., Palmer, E. A., Phelps, D. L., Tung, B., & Redford, M. (2010). Final visual acuity results in the early treatment for retinopathy of prematurity study. Archives of Ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960), 128(6), 663-671.
Tasman, W. (1988). Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Archives of Ophthalmology, 106(4), 463-464.
Termote, J., Schalij-Delfos, N. E., Donders, A. R. T., & Cats, B. P. (2003). The incidence of visually impaired children with retinopathy of prematurity and their concomitant disabilities. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, 7(2), 131-136.
van Sorge, A. J., Termote, J. U. M., de Vries, M. J., Boonstra, F. N., Stellingwerf, C., & Schalij-Delfos, N. E. (2011). The incidence of visual impairment due to retinopathy of prematurity (ROP) and concomitant disabilities in the Netherlands: a 30 year overview. British journal of ophthalmology, 95(7), 937-941.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-11-2023

Laatst geautoriseerd : 13-11-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met prematurenretinopathie (ROP).

Samenstelling van de werkgroep

Werkgroep

Prof. dr. N.E. (Nicoline) Schalij-Delfos, hoogleraar oogheelkunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden (NOG)
Dr. A.J. (Arlette) van Sorge, oogarts, Koninklijke Visio, Amsterdam (NOG)
Drs. I.L.A. (Irene) van Liempt, oogarts, Amphia Ziekenhuis, Breda (NOG)
Dr. F.T. (Frank) Kerkhoff, oogarts, Máxima Medisch Centrum, Veldhoven (NOG)
Drs. S.J.R. (Stefan) de Geus, oogarts, Máxima Medisch Centrum, Veldhoven (NOG)
Drs. K. (Kasia) Trzcionkowska, oogarts in opleiding, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden (NOG)
Drs. E. (Elke) Kraal-Biezen, oogarts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, Amsterdam (NOG)
Dr. J.U.M. (Jacqueline) Termote, neonatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht (NVK)
Drs. J.L.A.M. (Jacqueline) van Hillegersberg-Schilder, kinderarts-neonatoloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein (NVK)
Dr. G.J. (Gert Jan) van Steenbrugge, patiëntvertegenwoordiger (Care4Neo)

Klankbordgroep

Drs. I. (Irma) Endeman, neonatologie verpleegkundige, Alrijne Zorggroep, Leiden (V&VN)

Met ondersteuning van

Dr. A. (Anja) van der Hout, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. B.L. (Babette) Gal-de Geest, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Schalij-Delfos	Oogarts LUMC	Geen	Data Monitoring Committee Rainbouwstucie (gebruik ranibizumab bij ROP). Geen betrokkenheid bij publicaties, geen actieve deelname met patiënten aan studie. Alleen data safety monitoring. Vergoeding naar afdeling Oogheelkunde, niet naar mij persoonlijk	Geen restricties
Trzcionkowska	AIOS Oogheelkunde/Promovenda LUMC	Geen	Geen	Geen restricties
Kraal-Biezen	Oogarts, Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restricties
Termote	Neonatoloog, UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen restricties
Van Sorge	- Oogarts Koninklijke Visio (3 dagen/week) - Kinderoogarts (1 dag/week) Amsterdam UMC, locatie AMC Amsterdam	Wetenschappelijke nul-aanstelling (onbetaald) bij het AmsterdamUMC tot 01-01-2021 Richtlijn visusstoornissen (vacatiegelden) Stuurgroeplid cluster Oog van het NOG (vacatiegelden). Voorzitter van de Vereniging voor Revalidatie bij Slechtziendheid (VRS) (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Van Hillegersberg	Kinderarts-neonatoloog st. Antonius Ziekenhuis	Geen	Geen	Geen restricties
Van Steenbrugge	Ervaringsdeskundige, ouder van twee ex-couveusekinderen. Voormalig directeur bij de patiënten-ouderorganisatie, Ver. van Ouders van Couveusekinderen, thans Care4Neo. Gepensioneerd en op vrijwillige basis betrokken bij Care4Neo als belangenbehartiger onderzoek en medische issues.	Lid cliëntenraad Erasmus MC (vrijwillig met vacatie vergoeding) Bestuurslid Hoormij-NVVS, de organisatie voor mensen met een auditieve beperking (november 2020 aftredend). Onbetaald. Vertegenwoordiger Care4Neo in de EFCNI (European Foundation tor the Care of Newborn lnfants). Onbetaald.	Geen	Geen restricties
Van Liempt	- Oogarts Amphia Ziekenhuis Breda - Oogarts (consulent) Koninklijke VISIO (1dag/3wk)	Voorzitter beroepsbelangen commissie van wetenschappelijke vereniging NOG (betaald)	Geen	Geen restricties
Kerkhoff	Werkzaamheden als oogarts in MMC per 31-1-2023 gestopt, werkzaam als oogarts en medisch directeur bij FYEO en loop van het jaar voor de ROP werkzaam in UMC Radboud.	Medisch Directeur FYEO Medical	Geen	Geen restricties
De Geus	Oogarts, Maxima Medisch Centrum (MMC)	Geen	PI namens MMC bij "Firefleye" onderzoek (Eylea bij ROP). Onderzoek wordt gefinancierd door Bayer (Financiële vergoeding naar MMC).	Geen restricties, betrokkenheid bij het Firefleye onderzoek betreft slechts de inclusie van een proefpersoon.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Patiëntenfederatie Nederland, de Oogvereniging, en Care4Neo voor de schriftelijke knelpuntenanalyse, een afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep en klankbordgroep en een enquête uitgezet door Care4Neo. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en de Oogvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Inclusiecriteria screening	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Screeningsschema ROP	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Logistiek rondom ROP screening	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Behandelcriteria en -opties ROP	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Invloed van zuurstof op progressie ROP	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Invloed van Hb op het beloop van ROP	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Overplaatsing en verwijzing bij ROP	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Het informeren van ouders over ROP	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Module Lange termijn follow-up	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met prematurenretinopatie (ROP). De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, 2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de IGJ, V&VN bij een schriftelijke knelpunteninventarisatie en door NOG leden via een enquête.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht. De literatuursamenvatting (met de bijbehorende zoekcriteria) is in het Engels geschreven, om internationale uitwisseling van kennis te faciliteren.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

Prematurenretinopathie (ROP)