Premaligniteiten van de vulva (VIN)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 13

Preventieve Humaan Papillomavirus (HPV) vaccinatie na behandeling voor vulvaire HSIL

Uitgangsvraag

Wat is de rol van HPV-vaccinatie (profylactisch) bij het ontstaan van een recidief vulvaire HSIL?

Aanbeveling

Overweeg na behandeling voor vulvaire HSIL het bespreken van de mogelijkheid van een profylactische HPV-vaccinatie.

Overwegingen

Op basis van de beschikbare literatuur is de werkgroep van mening dat er een mogelijk gunstig effect is van profylactische HPV-vaccinatie voor vrouwen na behandeling voor vulvaire HSIL met het oog op het optreden van een recidief. De richtlijn CIN, AIS en VAIN concludeert dat er aanwijzingen zijn dat vrouwen die gevaccineerd zijn met een preventief (quadrivalent) HPV-vaccin voorafgaande aan of aansluitend op behandeling voor CIN2-3 minder kans hebben op het ontwikkelen van een recidief CIN dan vrouwen die niet gevaccineerd zijn. Het is waarschijnlijk dat dit kan worden geëxtrapoleerd naar vrouwen met vulvaire HSIL. Echter er zijn geen gerandomiseerde studies die dit hebben aangetoond.

 

De bewijskracht is zeer laag vanwege het retrospectieve karakter van de enige studie, die is opgenomen in de analyse. Er is geen andere beschikbare literatuur. Hier ligt dan ook een kennislacune.

 

De kosten van profylactische HPV-vaccinatie bedragen ongeveer 450 euro per patiënt. Deze kosten worden niet gedekt door de verzekering en komen dus voor eigen rekening.

Onderbouwing

Na behandeling voor vulvaire HSIL (hooggradige squameuze intra-epitheliale lesie) treedt in meer dan 30% van de gevallen een recidief op. De behandeling van recidiverende HSIL gaat gepaard met significante morbiditeit. Het is onduidelijk of profylactische Humaan Papillomavirus (HPV) vaccinatie het risico op een recidief HSIL kan verminderen in patiënten die behandeld zijn voor vulvaire HSIL.

 

Zeer laag GRADE

Bij patiënten na behandeling voor vulvaire HSIL geeft profylactische vaccinatie met het quadrivalente HPV-vaccin een reductie in de incidentie van een recidief vulvaire HSIL.

 

Bron: Joura, 2012

Beschrijving studies

Er werden geen RCT’s gevonden die voldeden aan de PICO. Wel is er recent een RCT gestart die onderzoekt of Gardasil-9 het risico op recidief vulvaire HSIL met 50% vermindert bij patiënten na behandeling voor vulvaire of anale HSIL (NCT03051516) (Stankiewics-Karita 2019). Deze studie zal naar verwachting lopen van 2017-2022. Er werd één observationele studie gevonden die voldeed aan de PICO (Joura 2012). Deze studie betreft een retrospectieve gepoolde analyse van twee grote internationale dubbelblinde RCT’s naar het effect van het Gardasil-4 in 17.622 vrouwen van 15-26 jaar.

Binnen deze populatie werd een subgroep van 2.054 vrouwen geanalyseerd die een chirurgische behandeling ondergingen aan de cervix, of werden gediagnosticeerd met genitale wratten, vaginale of vulvaire HSIL. Wel moet worden opgemerkt dat deze studie een risk of bias heeft omdat 1) in deze studie de deelnemende vrouwen gevaccineerd werden voorafgaande aan de behandeling, en 2) de onderzoekspopulatie een laagrisicopopulatie is voor wat betreft risico op HPV-geïnduceerde aandoeningen (geen voorgeschiedenis met HPV-geïnduceerde ziekte, maximaal twee seksuele partners).

De gemiddelde duur van de follow-up was 3,6 jaar.

 

Resultaten

Incidentie recidief vulvaire HSIL

In de studie van Joura waren 704 van de 2.054 vrouwen evalueerbaar (gediagnosticeerd met HPV-geïnduceerde vulvaire of vaginale ziekte van wie 15,7% bij aanvang van de studie een aantoonbare HPV16- of HPV18-infectie). Er werd 63% reductie (34,8-93%) gevonden voor vaccin gerelateerde HPV16-of 18-positieve hooggradige VIN/VaIN), en een 23,5% reductie (63,3-66,4%) voor hooggradige VIN/VaIN, geïnduceerd door alle HPV-typen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de reductie in incidentie van recidief vulvaire HSIL werd gedefinieerd als “zeer laag” gezien de risk of bias, imprecisie en indirectheid.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P:

vrouwen met behandelde vulvaire HSIL

I:

HPV-vaccinatie

C:

geen HPV-vaccinatie

O:

incidentie recidief vulvaire HSIL

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de incidentie van recidief vulvaire HSIL een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

Er werd breed gezocht in de bekende databases (Medline (via OVID), Pubmed, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley). In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die gebruikt is voor Pubmed. De search werd verricht op 1 oktober 2019 en resulteerde in 242 treffers. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie acht studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en twee studies definitief geselecteerd. Eén van deze studies betreft een onderzoeksprotocol van een recent gestarte grote RCT. Daarom is uiteindelijk maar één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse.

 

Resultaten

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.

  1. Joura E.A., Garland S.M., Paavonen J., Ferris D.G., Perez G., ault K.A., Huh W.K., Sings H.L., James M.K., Haupt R.M. (2012). Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ;344:e 1401.
  2. Stankiewicz Karita H.C., Hauge K., Magaret A., Mao C., Schouten J., Grieco V., Xi L.F., Galloway D.A., Madeleine M.M., Wald A. (2019). JAMA Network open;2(4);e190819.

Study ID

Method

Patient characteristics

Intervention(s)/ Exposure

Results

Comments

Stankiewics- Karita HC 2019

Design: RCT

Conflicts of interest reported: yes

Setting: 1 centre, University of Washington Virology Research Clinic

Sample size: n=345

Duration: (36 months in clinic, 42 months by telephone)

Study conducted in/recruitment (2017 – 2022)

Protocol existence reported: YES (NCT 03051516)

Eligibility criteria (age 27-69 years, no prior HPV vaccination, anal/vulvar HSIL on/after Jan 1 2014, no evidence of HSIL at screening)

Individuals with HIV eligible if receiving antiretroviral therapy)

Intervention(s)/ Gardasil-9 vs placebo.

Primary outcome: time to histopathologically confirmed HSIL

Betreft een trial protocol

Joura EA, 2012

Observational study, retrospective analysis of 2 RCTs (FUTURE I/II)

Women aged 15-26 years who received cervical surgery, or were diagnosed with genital warts, VIN, or VAiN (n=2054)

24 countries

Quadrivalent HPV vaccination (day 1, month 2, month

6) vs placebo

 

Main outcome: incidence of HPV related disease from 60 days after treatment or diagnosis

50% reduction in vaccinated women for recurrent cervical disease (incidence 6.6 vs 12.2 resp)

229 vaccine recipients vs 475 placebo recipients were diagnosed with genital warts, VIN, or VaIN); 35% reduction (13.8 to 51.8%) (incidence 20.1 vs 31) for any HPV related disease, 63% reduction (34.8-93%) for vaccine-related VIN/VaIN >= gr 2), 23.5% reduction (63.3-66.4%) for HPV related VIN/VaIN, irrespective of causal HPV type)

In deze analyse waren alle vrouwen gevaccineerd voorafgaande aan de behandeling, daarom kunnen deze resultaten niet direct worden gebruikt voor vrouwen die eerst behandeld zijn.

Laag-risico populatie (geen voorgeschiedenis met HPV- gerelateerde ziekte, max 2 sexuele partners)

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control-studies

Research question:

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill- defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Joura 2012

likely

unlikely

unlikely

unlikely

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis

 

 Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Taylor 2017

Trial protocol

Garland 2016

Geen data over recidief vulvaire HSIL

Dion 2017

Geen data over recidief vulvaire HSIL

Pham 2019

Betreft therapeutische HPV vaccinaties

Madeleine 2016

Betreft associatie tussen HPV16 antilichamen en recidief HSIL, niet vaccinatie

Bryan 2019

Betreft therapeutische HPV vaccins

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 23-12-2021

Laatst geautoriseerd  : 23-12-2021

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn VIN is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

 

Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

 

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

 

Module1

Regiehouder(s)2

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit

richtlijn3

Frequentie van beoordeling op actualiteit4

Wie houdt er toezicht op actualiteit5

Relevante factoren voor wijzigingen in

aanbeveling6

HPV vaccinatie

(profylactisch)

Erasmus MC

2021

2023

2 jaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe

inzichten

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Stichting Olijf
  • Stichting Lichen Sclerosus

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Consultatie en onderschrijving:
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie & Oncologie (NVRO)

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met vulvaire klachten. De betrokken professionals zijn huisartsen, dermatologen, gynaecologen, urologen, seksuologen, bekken fysiotherapeuten en pathologen.

Samenstelling werkgroep

E.M. Roes (voorzitter)

gynaecoloog-oncoloog

Erasmus MC, Rotterdam

I.A.M. van der Avoort

gynaecoloog

Ikazia ziekenhuis, Rotterdam

E. Beljaards

Master student geneeskunde

LUMC Leiden

M.C.G. Bleeker

patholoog

Amsterdam UMC

E.B.L. van Dorst

gynaecoloog-oncoloog

UMC Utrecht

P.C. Ewing

patholoog

Erasmus MC, Rotterdam

W.A. ter Harmsel

gynaecoloog

Roosevelt kliniek, Leiden

I.M. Hendriks

AIOS dermatologie

Erasmus MC, Rotterdam

E. Swanborn

Stichting Lichen sclerosus

 

M. van der Linden

AIOS verloskunde &

gynaecologie

cluster Radboudumc,

Nijmegen

M.I.E. van Poelgeest

gynaecoloog-oncoloog

LUMC, Leiden

K. Quint

dermatoloog

Roosevelt kliniek, Leiden

N.B. Thuijs

AIOS pathologie

Amsterdam UMC

R.F. M. Vermeulen

AIOS gynaecologie

Amsterdam UMC

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd.

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens het ontwikkelingsproces heeft er contact plaatsgevonden tussen Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf over het patiëntperspectief. De richtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan de Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

 

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie

http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep.

Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Follow-up