Cervixscreening (HPV en cytologie)

Beoordeeld: 23-12-2021

Uitgangsvraag

Is er bij patiënten met vulvaire HSIL (hooggradige squameuze intra-epitheliale laesie) ten tijde van de diagnose een reden om frequenter dan standaard (buiten BVO (Bevolkingsonderzoek)) cervixscreening (HPV en cytologie) te verrichten?

Aanbeveling

Vraag, bij patiënten met vulvaire HSIL, deelname aan het BVO voor cervixcarcinoom na en breng andere HPV-gerelateerde afwijkingen in kaart, alsmede rookgedrag en gezondheidsproblemen waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is.

Verricht laagdrempelig cytologisch onderzoek van de cervix bij patiënten met vulvaire HSIL.

Overwegingen

In de richtlijn voor het Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker staat beschreven dat er met behulp van een systematisch literatuuronderzoek geen studies gevonden zijn betreffende indicaties voor cervix- cytologisch onderzoek buiten het bevolkingsonderzoek. Wel is de werkgroep van deze richtlijn van mening dat bij specifieke afwijkingen, waar vulvaire HSIL onder zou kunnen vallen, af te wijken van het BVO en primair cytologisch onderzoek eventueel op indicatie gevolgd door een hrHPV-bepaling uit te voeren. In de richtlijn CIN, AIS en VAIN staat een aantal klachten en afwijkingen waarbij cervixcytologisch onderzoek is geïndiceerd, waarna op indicatie een hrHPV-bepaling kan volgen. Dit zijn: abnormale fluor zonder duidelijke oorzaak, contactbloedingen, intermenstrueel bloedverlies, postmenopauzaal bloedverlies, afwijkingen van de cervix bij lichamelijk onderzoek.

Bovendien is de expertgroep van mening dat, hoewel de GRADE van de betreffende onderzoeken zeer laag is, laagdrempelig cytologie van de cervix moet worden afgenomen vanwege het hoger dan populatie risico op hooggradige dysplasie van de cervix (en de vagina).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten nemen in de huidige tijd in toenemende mate kennis van HPV-geïnduceerde tumoren. Het nut van preventief vaccineren na een doorgemaakte infectie is onderwerp van uitgebreide studie. Het actief opsporen van multicentrisch HPV-infectie met als doel deze te behandelen dan wel te vervolgen om maligniteiten te kunnen voorkomen lijkt logisch, maar er is onvoldoende studie naar gedaan om de effectiviteit te kunnen onderbouwen. De expertgroep is van mening dat patiënten hierover voor moeten worden voorgelicht door de behandelend specialist.

Onderbouwing

Achtergrond

Het is aannemelijk, dat een HPV-infectie zich niet beperkt tot de vulva, maar dat deze ook het epitheel van de cervix, vagina, anus en oropharynx (mogelijk simultaan) kan infecteren, dan wel dat er een re- infectie kan optreden [Ebish, RMF 2017, Joura 2019, Bryan 2019, Domgue JF 2019]. Er is literatuur beschikbaar die patiënten beschrijft met multicentrisch HPV-geïnduceerde (pre)maligniteiten, zowel van ano-genitale origine als van hoofd-hals origine.

In de evidence based richtlijn cervixcytologie staat dat bij specifieke afwijkingen, waar vulvaire HSIL onder zou kunnen vallen, kan worden afgeweken van het BVO door cytologisch onderzoek eventueel op indicatie gevolgd door een hoog risico (hr) HPV-bepaling uit te voeren. Dit wordt ondersteund door een recente Amerikaanse studie waaruit blijkt dat de negatief voorspellende waarde van cervixcytologie beperkter is dan vijf jaar.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Het kan nuttig zijn om bij patiënten met een vulvaire HSIL in voorgeschiedenis extra uitstrijkjes te maken.

Bronnen: Kuroki 2017, Buchanan 2019

Samenvatting literatuur

Resultaten

In een retrospectieve, single center Amerikaanse cohortstudie van 191 vrouwen die een chirurgische behandeling voor VIN2 (5%), VIN3 (53%) of vulvacarcinoom (41%) hebben ondergaan, was de prevalentie van VAIN 2+ 11% en CIN 2+ 8% voor vrouwen met een intacte cervix. Patiënten werden met cervixcytologie vervolgd zonder HPV-testen voor de duur van 3,7 jaar mediaan. De auteurs concluderen dat in deze kleine groep van geselecteerde patiënten het nuttig is om extra te screenen [Kuroki 2017].

In een vervolgstudie is deze studiepopulatie uitgebreid tot 302 patiënten met langere follow-up. De verhouding tussen VIN2, VIN3 en vulvacarcinoompatiënten blijft exact dezelfde. Na toevoeging van demografische gegevens voor risico op HPV-infectie, wordt een risico van 8% op hooggradige dysplasie VAIN/CIN 2+ opgespoord met cytologie in de follow up. Daarom doen zij de aanbeveling om tenminste 6-12 maanden na de behandeling van een vulvaire afwijking te screenen [Buchanan 2019].

Informatie over gevolgen van HPV-infectie in de Finse vrouwelijke populatie van 2,7 miljoen is verkregen uit het landelijke bevolkingsregister. De auteurs concluderen dat het uitgebreid opportunistisch testen middels PAP-smear veel jonge vrouwen diagnosticeert die daardoor vaak worden behandeld, terwijl de incidentie van cervixcarcinoom op de leeftijd van 30-34 jaar stijgt. De groep van VIN-patiënten in deze studie is ten opzichte van de rest klein [Salo H 2013].

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de studies werd beoordeeld als zeer laag omdat het observationele studies betreft en er geen reden was de bewijskracht te verhogen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: is er bij patiënten met vulvaire HSIL ten tijde van de diagnose een reden om frequenter dan standaard (buiten BVO) cervixscreening (HPV en cytologie) te verrichten?

P:	patiënten met HSIL
I:	buiten BVO-cervixscreening
C:	standaard BVO-cervixscreening
O:	cervicale HSIL

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte cervicale HSIL (een) voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat.

Zoeken en selecteren (Methode)

Er werd gezocht in de bekende databases (Medline (via OVID), Pubmed, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley). In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die gebruikt is voor Pubmed. De search werd verricht op 08-11-2019 en resulteerde in 456 treffers. Op basis van jaartal werd alles van voor 2000 niet meegenomen in de evaluatie; dat scheelde 133 treffers. Vervolgens werden op basis van titel en abstract vijf studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Er zijn geen vergelijkende studies gevonden, maar wel drie beschrijvende studies en deze zullen dan ook beschrijvend gepresenteerd worden.

Referenties

Bryan S 2019. HPV vaccine in the treatment of usual type vulval and vaginal intraepithelial neoplasia: a systematic review. BMC Women’s Health;19:1-6
Buchanan TR 2019. Risk of cervical and vaginal dysplasia after surgery for vulvar intrapithelial neoplasia or cancer: a 6 year follow-up study. Gynecol Oncol;155:88-02
Domgue JF 2019. Prevalence of high-grade anal dysplasia among women with high-grade lower genital tract dysplasia or cancer: results of a pilot study. Gyn Oncol;153:266-270
Ebish, RMF 2017 Long-lasting increased risk of human papillomavirus-related carcinomas and premalignacies after cervical intraepithelial neoplasia grade 3: a population-based cohort study. J Clin Oncol;35:2542-2550
Joura et al, 2019. Human papillomavirus vaccinations: The ESGO-EFC position paper of the European society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for colposcopy. Eur J Cancer 116, 21-26
Kuroki LM 2017 Yield of cytology surveillance after high-grade vulvar intra-epithelial neoplasia or cancer J Low Genit Tract Dis;21:193-197
Salo H 2013 The burden and costs of prevention and management of genital disease caused by HPV in women; a population-based registry study in Finland. Int J Cancer; 133: 1459-1470
https://www.oncoline.nl/cervixcytologie

Evidence tabellen

Study ID	Study characteristics	Patient characteristics	Intervention	Results
Kuroki 2017	Single cohort study Division of Gynecologic Oncology at Washington University School of Medicine USA January 1, 2006, to December 31, 2010 Median 3.7 years of follow up	Eligibility criteria: women were older than 18 years with a histologically confirmed diagnosis of HGVIN or vulvar cancer. At least one liquid-based cytology after vulvar surgery.	N=191 VIN 2 n=10 (5%) VIN 3 n=102 (53%) Vulva cancer n=79 (41%)	VAIN 2+ 11% CIN 2+ 8%
Buchanan 2019	Single cohort study Division of Gynecologic Oncology at Washington University School of Medicine USA January 1, 2006, to December 31, 2014 Median surveillance follow-up of 72months (range 56–237).	Eligibility criteria: women were older than 18 years with a histologically confirmed diagnosis of high grade squamous VIN or invasive vulvar cancer. At least one liquid-based cytology after vulvar surgery. Patients were excluded if there was no documented follow-up after vulvar surgery. Mean age at timeof vulvar surgerywas 53	N=302 VIN 2 n= 14 (5%) VIN 3 n=159 (53%) Vulva cancer n=125 (41%)	CIN/ VAIN 2 n=4 (7%) CIN/ VAIN 3 n=16 (28%)
Salo 2013	Nationwide dataset Finland 1998-2008	Eligibility criteria: all women who had at least one HPV-related outcome or Pap test recorded in any of the following registers during the specified periods: Finnish Cancer Registry (1990– 2008), Mass Screening Registry (1999– 2008), Hospital Discharge Register (1999– 2008), Social Insurance Institution (SII) Register of Special Reimbursements for Medical Expenses (1999–2008) and Prescribed Medicines (2004–2008), Register of the Finnish Student Health Service (1999–2008), and HUSLAB Pathology Laboratory Register (HUSLAB, 2004–2008).	Annual average numbers of VIN1 n=47 1.8/100,000 WY) VIN2 n=26 (1.0/100,000 WY) VIN3 n=87 (3.2/100,000 WY)

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
De Bie 2009	Geen screening
Adam 2018	Meer een soort richtlijn

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 23-12-2021

Laatst geautoriseerd : 23-12-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn VIN is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

Module¹

Regiehouder(s)²

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit

richtlijn³

Frequentie van beoordeling op

actualiteit⁴

Wie houdt er toezicht op

actualiteit⁵

Relevante factoren voor wijzigingen in

aanbeveling⁶

Cervixscreening

Erasmus MC

2021

2023

2 jaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe

inzichten

¹ Naam van de module

² Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

³ Maximaal na vijf jaar

⁴ (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁵ regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁶ Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Olijf
Stichting Lichen Sclerosus

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Consultatie en onderschrijving:
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie & Oncologie (NVRO)

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met vulvaire klachten. De betrokken professionals zijn huisartsen, dermatologen, gynaecologen, urologen, seksuologen, bekken fysiotherapeuten en pathologen.

Samenstelling werkgroep

E.M. Roes (voorzitter)	gynaecoloog-oncoloog	Erasmus MC, Rotterdam
I.A.M. van der Avoort	gynaecoloog	Ikazia ziekenhuis, Rotterdam
E. Beljaards	Master student geneeskunde	LUMC Leiden
M.C.G. Bleeker	patholoog	Amsterdam UMC
E.B.L. van Dorst	gynaecoloog-oncoloog	UMC Utrecht
P.C. Ewing	patholoog	Erasmus MC, Rotterdam
W.A. ter Harmsel	gynaecoloog	Roosevelt kliniek, Leiden
I.M. Hendriks	AIOS dermatologie	Erasmus MC, Rotterdam
E. Swanborn	Stichting Lichen sclerosus
M. van der Linden	AIOS verloskunde & gynaecologie	cluster Radboudumc, Nijmegen
M.I.E. van Poelgeest	gynaecoloog-oncoloog	LUMC, Leiden
K. Quint	dermatoloog	Roosevelt kliniek, Leiden
N.B. Thuijs	AIOS pathologie	Amsterdam UMC
R.F. M. Vermeulen	AIOS gynaecologie	Amsterdam UMC

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd.

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens het ontwikkelingsproces heeft er contact plaatsgevonden tussen Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf over het patiëntperspectief. De richtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan de Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie

http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep.

Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Premaligniteiten van de vulva (VIN)