De status van de snijranden bij lokale excisie voor vulvaire HSIL
Uitgangsvraag
Leiden positieve snijranden bij patiënten met vulvaire HSIL vaker tot een recidief of progressie naar maligniteit in vergelijking met negatieve snijranden?
Aanbeveling
Streef bij excisie van een vulvaire HSIL naar macroscopisch vrije snijranden.
Verricht geen re-excisie indien er sprake is van positieve snijranden na resectie van vulvaire HSIL, maar verricht wel follow up op dezelfde wijze als bij negatieve snijranden.
Overwegingen
Indien er een chirurgische excisie plaatsvindt van een vulvaire HSIL is het niet mogelijk hier een marge voor aan te geven. Uit de beschikbare literatuur kan men concluderen dat het het beste is om te streven naar macroscopisch vrije resectie randen.
De expertgroep is van mening dat er bij positieve snijranden geen reden is om een re-excisie te verrichten in geval van vulvaire HSIL, gezien de relatief beperkte kans op progressie naar een maligniteit en de andere behandelopties die er zijn voor vulvaire HSIL, zoals imiquimodbehandeling en lasertherapie. Vanwege de kans op recidief is follow-up na lokale excisie altijd aangewezen, ongeacht de status van de snijranden.
Onderbouwing
Achtergrond
Lokale excisie is één van de behandelingen voor vulvaire hooggradige squameuze intra-epitheliale laesie (HSIL). Chirurgische behandeling van vulvaire HSIL gaat gepaard met morbiditeit en kans op recidief.
Het is niet duidelijk of positieve snijranden na een lokale excisie leiden tot een verhoogde kans op recidief vulvaire HSIL, vergeleken met negatieve snijranden.
Conclusies / Summary of Findings
|
laag GRADE |
Patiënten met positieve snijranden na een lokale excisie voor vulvaire HSIL hebben een verhoogde kans op een recidief vulvaire HSIL in vergelijking met patiënten met negatieve snijranden.
Bronnen: Van Seters 2005, Satmary 2018, Wallbillich 2012 |
Samenvatting literatuur
Er werden geen RCT’s gevonden die voldeden aan de PICO. Er werden een systematische review en drie retrospectieve cohortstudies gevonden die voldeden aan de PICO met in totaal 1.513 vrouwen. Alle studies hebben een risico op bias.
In de systematische review werd het natuurlijk beloop van vulvaire HSIL onderzocht in 3.322 vrouwen, van wie er 1.921 chirurgische behandeling ondergingen. Van deze vrouwen waren er 480 evalueerbaar met bekende status van de snijranden (Van Seters 2005). Daarnaast werden er twee andere retrospectieve cohortstudies gevonden. De studie van Wallbillich uit 2012 heeft het effect van snijranden op het krijgen van een recidief bij 147 vrouwen onderzocht die een lokale excisie voor vulvaire HSIL ondergingen. Satmary (2018) deed hetzelfde in 418 vrouwen met vulvaire HSIL.
Vanwege het retrospectieve karakter van de studies was er geen informatie beschikbaar met betrekking tot de grootte en uitbreiding van de laesies hetgeen de interpretatie van de uitkomsten kan beïnvloeden. Daarnaast was er in de studies een relatief korte follow-up-periode van toepassing. Ook werd in geen van de studies beschreven of er een relatie was tussen de plaats van de primaire laesie en de plaats van het recidief. De geïncludeerde studies maakten geen onderscheid tussen HSIL en dVIN. De studie van Iversen (1998) heeft trends in incidentie en overleving van vulvaire intra-epitheliale neoplasie en vulvacarcinoom in Noorwegen onderzocht. In deze studie waren 468 vrouwen met HSIL opgenomen.
Dit is de enige studie die een verband heeft beschreven tussen snijranden en de kans op maligne progressie.
Resultaten
Recidief vulvaire HSIL
Voor deze uitkomstmaat zijn 1.045 vrouwen evalueerbaar uit de drie onderzoeken.
Alle drie de studies vonden dat het risico op het krijgen van een recidief vulvaire HSIL na een lokale excisie met vrije snijranden lager was dan na positieve snijranden.
- Van Seters 2005: minder kans op recidief na vrije snijranden dan na positieve snijranden (49/291 patiënten, 17% vs 89/189 patiënten, 47%) (p<0.001).
- Wallbillich 2012: minder kans op recidief na vrije snijranden dan na positieve snijranden (6/55 patiënten, 11% vs 29/92 patiënten, 32%) (p=0.005).
- Satmary 2018: positieve snijranden; OR 8.17; 95% CI 4.6-14.51). Minder kans op recidief na vrije snijranden dan na positieve snijranden (19/214 patiënten, 9% vs 85/204 patiënten, 42%) (p<0.001).
Progressie naar maligniteit
Voor deze uitkomstmaat is er één studie (Iversen 1998) gevonden die de kans op maligne progressie bij negatieve snijranden ten opzichte van positieve snijranden na lokale excisie voor vulvaire HSIL heeft beschreven. Van de 468 vrouwen met intra-epitheliale neoplasie hebben er 16 (3,4%) een vulvacarcinoom ontwikkeld. Acht van deze 16 vrouwen hadden negatieve snijranden, van zeven was de status van de snijranden “niet-conclusief” en van één was de snijrand positief. In deze studie werd geen vergelijking gemaakt met de status van de snijranden in vrouwen die geen maligniteit hebben ontwikkeld.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de reductie in incidentie van recidief vulvaire HSIL werd gedefinieerd als “laag”.
Over de reductie van de kans op maligne progressie bij negatieve snijranden ten opzichte van positieve snijranden kan geen uitspraak worden gedaan, vanwege het ontbreken van voldoende literatuur.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
P vrouwen met vulvaire HSIL die lokale excisie ondergaan
I positieve snijranden
C negatieve snijranden
O progressie naar maligniteit, recidief vulvaire HSIL
De werkgroep achtte de incidentie van recidief vulvaire HSIL en progressie naar maligniteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren
Er werd breed gezocht in de bekende databases (Medline (via OVID), Pubmed, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley). In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die gebruikt is voor Pubmed. De search werd verricht op 1 oktober 2019 en resulteerde in 163 treffers. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie tien studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en acht studies definitief geselecteerd. Van deze acht studies bleken de resultaten van vier studies te zijn gebruikt in een systematische review (van Seters 2005). Daarom zijn er uiteindelijk vier studies meegenomen in de literatuuranalyse.
Resultaten
Er werden vier onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.
Referenties
- Iversen T., Tretli S. (1998). Intraepithelial and invasive squamous cell neoplasia of the vulva: trends in incidence, recurrence, and survival rate in Norway. Obstet Gynecol.;91(6): 969-972.
- Satmary W., Holschneider C.H., Brunette L.L., Natarajan S. (2018). Vulvar intraepithelial neoplasia: Risk factors for recurrence. Gynecol. Oncol.;148:126-131.
- Van Seters M., van Beurden M., de Craen A.J.M. (2005). Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on enough evidence? A systematic review of 3322 published patients. Gynecol. Oncol.; 97: 645-651.
- Wallbillich J.J., Rhodes H.E., Milbourne A.M., Munsell M.F., Frumovitz M., Brown J., Trimble C.L., Schmeler K.M. (2012). Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN2/3): Comparing clinical outcomes and evaluating risk factors for recurrence. Gynecol. Oncol.; 127: 312-315.
Evidence tabellen
|
Study ID |
Method |
Patient characteristics |
Results |
Comments |
|
Van Seters 2005 |
Systematic review |
N=3322 women with VIN3 Effect of surgery evaluated in 1921 patients of whom 480 patients with known margin status FU 39 months |
Recurrences lower after free surgical margins than after involved margins (49/291 patients, 17% vs 89/189 patients, 47%) (p<0.001) No evaluation of margin status in relation to malignant progression |
Potential bias: extent of VIN3 lesions unknown and short FU. |
|
Wallbillich 2012 |
Retrospective chart review |
N=303, of whom 176 local excision, 1993-2011 |
Recurrences lower after free surgical margins than after involved margins (6/55 patients, 11% vs 29/92 patients, 32%) (p=0.005) No evaluation of margin status in relation to malignant progression |
Short FU Lesion size/extent may have been confounder for treatment |
|
Satmary 2018 |
Retrospective cohort study |
Time period 1995-2007 784 women with high grade VIN, of whom 418 with known margin status after local excision |
Positive margins; OR 8.17; 95% CI 4.6-14.51) Recurrences lower after free surgical margins than after involved margins (19/214 patients, 9% vs 85/204 patients, 42%) (p<0.001) No evaluation of margin status in relation to malignant progression |
Even with positive margins less than half of patients recur Selection bias likely |
|
Iversen T 1998 |
Retrospective study |
Time period 1973-1992 N=468, of whom 16 (3,4%) progressed to invasive cancer |
8/16 patients who developed invasive cancer had free margins, 7 “ inconclusive”, 1 involved No comparison made between positive and free margins No evaluation of margin status in relation to recurrence |
Potential bias: no extent lesions not described, data based on national registry, not based on hospital data No pathology review Old study |
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill- defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Van Seters 2005 |
unlikely |
likely |
unlikey |
likely |
|
Satmary 2018 |
unlikely |
likely |
unlikely |
likely |
|
Wallbillich 2012 |
unlikely |
likely |
unlikely |
likely |
|
Iversen 1998 |
likely |
likely |
likely |
likely |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Ioffe 2013 |
Uitkomst was positieve margins voor carcinoom, niet voor HSIL |
|
Reid 1984 |
Geen data over positieve snijranden |
|
Rettenmaier 1987 |
Opgenomen in review van Seters 2005 |
|
Sykes 2002 |
Opgenomen in review van Seters 2005 |
|
Modesit 1998 |
Opgenomen in review van Seters 2005 |
|
McNally 2002 |
Opgenomen in review van Seters 2005 |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 23-12-2021
Laatst geautoriseerd : 23-12-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn VIN is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.
|
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
|
Behandeling |
Erasmus MC |
2021 |
2023 |
2 jaarlijks |
CRGO |
Literatuur of nieuwe inzichten |
1 Naam van de module
2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
3 Maximaal na vijf jaar
4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Consultatie en onderschrijving:
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie & Oncologie (NVRO)
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met vulvaire klachten. De betrokken professionals zijn huisartsen, dermatologen, gynaecologen, urologen, seksuologen, bekken fysiotherapeuten en pathologen.
Samenstelling werkgroep
|
E.M. Roes (voorzitter) |
gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
I.A.M. van der Avoort |
gynaecoloog |
Ikazia ziekenhuis, Rotterdam |
|
E. Beljaards |
Master student geneeskunde |
LUMC Leiden |
|
M.C.G. Bleeker |
patholoog |
Amsterdam UMC |
|
E.B.L. van Dorst |
gynaecoloog-oncoloog |
UMC Utrecht |
|
P.C. Ewing |
patholoog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
W.A. ter Harmsel |
gynaecoloog |
Roosevelt kliniek, Leiden |
|
I.M. Hendriks |
AIOS dermatologie |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
E. Swanborn |
Stichting Lichen sclerosus |
|
|
M. van der Linden |
AIOS verloskunde & gynaecologie |
cluster Radboudumc, Nijmegen |
|
M.I.E. van Poelgeest |
gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
|
K. Quint |
dermatoloog |
Roosevelt kliniek, Leiden |
|
N.B. Thuijs |
AIOS pathologie |
Amsterdam UMC |
|
R.F. M. Vermeulen |
AIOS gynaecologie |
Amsterdam UMC |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd.
Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Tijdens het ontwikkelingsproces heeft er contact plaatsgevonden tussen Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf over het patiëntperspectief. De richtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan de Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie
http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep.
Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.