Premaligniteiten van de vulva (VIN)

Initiatief: NVOG Aantal modules: 13

Algemeen VIN

Er worden drie soorten intra-epitheliale neoplasieën (IN) van de vulva onderscheiden:

  1. Vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN), uitgaande van het plaveiselepitheel. Deze worden onderverdeeld in vulvaire HSIL (high grade squamous intra-epithelial lesion) en differentiated VIN
  2. Morbus Paget (MP) van de vulva. Dit is een intra-epitheliale neoplasie van cilinderepitheelcellen in de epidermis en de huidadnexen
  3. Melanoma in situ

 

De term vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN) is in het verleden gebruikt voor diverse vulvaire premaligniteiten, al dan niet Humaan Papillomavirus (HPV) gerelateerd. De International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) gebruikte tot 2004 de klassieke indeling van VIN 1-2-3 voor de HPV-gerelateerde VIN, analoog aan de cervicale intra-epitheliale neoplasieën. Momenteel wordt deze nomenclatuur nog veel gebruikt, zowel nationaal als internationaal. De HPV-negatieve VIN werd (well) differentiated VIN3 / VIN simplex genoemd. Beide VIN soorten zijn voorstadia van het vulvaire plaveiselcelcarcinoom.

Van belang is echter dat de ISSVD in 2004 een nieuwe nomenclatuur heeft geïntroduceerd, welke in 2015 verder werd aangepast. De klassieke indeling van VIN 1-2-3 is verlaten; in studies bleek dat de maligne potentie van VIN 1 verwaarloosbaar was. VIN 1 wordt nu niet meer als premaligniteit beschouwd. Het verschil tussen VIN 2-3 bleek vaak niet betrouwbaar en deze twee entiteiten zijn nu samengevoegd tot één categorie die eerst usual VIN werd genoemd, en in de 2015 herziening HSIL (high grade squamous intra-epithelial lesion).

De term (well) differentiated VIN 3/ VIN simplex werd aangepast naar differentiated VIN. De oude term deed vermoeden dat er ook een differentiated VIN 1 en 2 zouden bestaan, wat niet het geval is. Het is van belang onderscheid te maken tussen deze twee vormen VIN, want er is een groot verschil in maligne potentie en ontstaanswijze. Voor eenduidigheid op het gebied van vulvaire premaligniteiten is van belang dat de terminologie uniform wordt gebruikt en er onderscheid wordt gemaakt tussen HPV-gerelateerde VIN (HSIL) en niet-HPV gerelateerde VIN (differentiated VIN).

 

Friedrich (1976)

 

Wilkinson et al (1986)

Sideri et al (2005)

Bornstein et al (2015)

Vulvaire atypie

VIN 1

Flat condyloma or HPV effect

LSIL

A. zonderdystrofie

VIN 2

VIN, usual type

HSIL

B. met dystrofie

 

 

 

Squameus carcinoma in situ

VIN 3

VIN usual type

HSIL

 

Differentiated VIN

VIN, differentiated type

DVIN, differentiated-type VIN

Tabel 1. Oude en nieuwe nomenclatuur voor VIN laesies van het plaveiselepitheel

Incidentie en etiologie:
HSIL

Vulvaire HSIL wordt veroorzaakt door een infectie met HPV; 90% van de laesies is positief voor HPV met als meest voorkomende typen 16 en 18. De incidentie van vulvaire HSIL neemt wereldwijd toe, en in Nederland is deze nu rond de 2 per 100.000 vrouwen, met een piekincidentie tussen de 40 en 44 jaar. Door de introductie van de preventieve HPV-vaccinaties zal het merendeel van deze laesies in de toekomst mogelijk voorkomen kunnen worden. Het uiteindelijke effect op de incidentie van vulvaire HSIL zal pas over ongeveer 20-30 jaar merkbaar zijn. Het immuunsysteem speelt, zoals bij alle HPV-gerelateerde afwijkingen, een belangrijke rol bij het ontstaan vulvaire HSIL; risicofactoren zijn roken, afweerstoornissen (bijv. HIV) en gebruik van immuunsuppressiva (bijv. na orgaantransplantatie).

Differentiated VIN

Van alle VIN laesies, is slechts 2.5% differentiated VIN. Bij 80% van alle vulvaire plaveiselcelcarcinomen kan dVIN in het zelfde preparaat worden aangetroffen. Hier zijn verschillende redenen voor te geven: zowel klinisch als histopathologisch is het een moeilijke diagnose. Er wordt aangenomen dat er een sterke onderdiagnose van solitaire differentiated VIN bestaat. Ook is de maligne potentie van de laesie hoog (32%) met een korte intra-epitheliale periode, waardoor het zelden in de solitaire vorm wordt gezien. De oorzaak van differentiated VIN is onbekend, het wordt in de meeste gevallen gezien bij patiënten met lichen sclerosus van de vulva. De gemiddelde leeftijd van diagnose is 67 jaar. De laesies hebben geen relatie met HPV.


Maligne potentie

HSIL

De maligne potentie van HSIL is relatief laag, tussen de 3 en 6% bij behandelde patiënten. Verschillen in maligne potentie tussen uni- en multifocale laesies konden niet gevonden worden. De behandeling van HSIL verlaagt de kans op het ontwikkelen van een maligniteit.

 

Differentiated VIN
Gezien de onderdiagnose van de solitaire differentiated VIN laesie is het schatten van de maligne potentie lastig. De maligne potentie wordt geschat op 32%, met een relatief korte intra-epitheliale fase van 23 maanden. Gezien de hoge maligne potentie, wordt excisie als meest aangewezen behandeling gezien.

 

Vulvaire morbus Paget

Vulvaire morbus Paget wordt van oudsher geduid als een adenocarcinoma in situ. Het is vernoemd naar de door Sir James Paget beschreven eczemateuze tepelafwijking met onderliggend adenocarcinoom van de mamma [Paget 1874].

 

Classificatie

Vulvaire morbus Paget wordt in de literatuur geclassificeerd volgens de indeling van Wilkinson [Wilkinson et al 2002], waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen primaire niet-invasieve, primair invasieve en secundaire Paget. In Nederland wordt de meer gebruikelijke verdeling van ‘niet-invasief’, ‘micro-invasief’ of ‘invasief’ gebruikt.

 

Primair, cutaan:

  • Niet-invasief: Paget cellen enkel intra-epitheliaal
  • Micro-invasief: Paget cellen <1 mm onder basaal membraan
  • Invasief: Paget cellen ≥1 mm onder basaal membraan/adenocarcinoom

Secundair, intestinale origine

Secundair, urologische origine

 

Incidentie

Vulvaire morbus Paget is een zeldzame huidaandoening, retrospectief onderzoek in Nederland beschrijft een incidentie van 13 vrouwen per jaar voor alle soorten vulvaire morbus Paget. Primair niet-invasieve vulvaire morbus Paget heeft een incidentie van 10 vrouwen per jaar in Nederland.[van der Linden 2018].

 

Spreiding en concentratie

Bij uitgebreide laesies of bij onvoldoende ervaring met de behandeling van premaligniteiten van de vulva kan overleg met of verwijzing naar een centrum met speciale expertise in vulvapathologie plaatsvinden. Bij differentiated VIN is, gezien de beperkte ervaring en onzeker beloop, verwijzing naar een centrum met speciale expertise in vulvapathologie geïndiceerd.

 

Bij de herziening van de richtlijn werd er een algemene zoekstrategie verricht voor de basis onderwerpen zoals diagnostiek en behandeling. Hiermee werden geen nieuwe inzichten gevonden. De lijst met gebruikte zoektermen staat in bijlage vermeld.

Naast deze algemene zoek strategieën werden er uitgangsvragen geformuleerd die uitgewerkt en beschreven zijn in onderstaande modules van de richtlijn.

 

Zie ook de pdf 'Algemeen - Premaligniteiten van de vulva' in de bijlagen.

 

Referenties

Bornstein J, Bogliatto F, Haefner HK, Stockdale CK, Preti M, Bohl TG, and Reutter J 2016, The 2015 International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) Terminology of Vulvar Squamous Intraepithelial Lesions; Obstet Gynecol, 127(2): 264-8

Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ, Preti M, Heller DS, Scurry J, Haefner H, Neill S. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee. J Reprod Med. 2005 Nov;50(11):807-10.

van der Linden M, Oonk M, van Doorn H, et al. 2018 Vulvar Paget disease in the Netherlands: A national retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol;81(4):956-962

van der Linden M, Schuurman M, Bulten J, et al. 2018. Stop routine screening for associated malignancies in cutaneous non-invasive vulvar Paget disease? Br J Dermatol; 179(6): 1315-21.

Wilkinson E, Brown H 2002. Vulvar Paget disease of urothelial origin: A report of three cases and a proposed classification of vulvar Paget disease. Hum Pathol; 33(5): 549-54.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 23-12-2021

Laatst geautoriseerd  : 23-12-2021

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn VIN is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

 

Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Stichting Olijf
  • Stichting Lichen Sclerosus

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Consultatie en onderschrijving:
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie & Oncologie (NVRO)

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met vulvaire klachten. De betrokken professionals zijn huisartsen, dermatologen, gynaecologen, urologen, seksuologen, bekken fysiotherapeuten en pathologen.

Samenstelling werkgroep

E.M. Roes (voorzitter)

gynaecoloog-oncoloog

Erasmus MC, Rotterdam

I.A.M. van der Avoort

gynaecoloog

Ikazia ziekenhuis, Rotterdam

E. Beljaards

Master student geneeskunde

LUMC Leiden

M.C.G. Bleeker

patholoog

Amsterdam UMC

E.B.L. van Dorst

gynaecoloog-oncoloog

UMC Utrecht

P.C. Ewing

patholoog

Erasmus MC, Rotterdam

W.A. ter Harmsel

gynaecoloog

Roosevelt kliniek, Leiden

I.M. Hendriks

AIOS dermatologie

Erasmus MC, Rotterdam

E. Swanborn

Stichting Lichen sclerosus

 

M. van der Linden

AIOS verloskunde &

gynaecologie

cluster Radboudumc,

Nijmegen

M.I.E. van Poelgeest

gynaecoloog-oncoloog

LUMC, Leiden

K. Quint

dermatoloog

Roosevelt kliniek, Leiden

N.B. Thuijs

AIOS pathologie

Amsterdam UMC

R.F. M. Vermeulen

AIOS gynaecologie

Amsterdam UMC

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd.

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens het ontwikkelingsproces heeft er contact plaatsgevonden tussen Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf over het patiëntperspectief. De richtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan de Stichting Lichen Sclerosus en Stichting Olijf.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

 

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie

http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep.

Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Diagnostiek