Dexamethasonbehandeling / expectatief beleid bij AGS

Laatst beoordeeld: 08-07-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van dexamethasonbehandeling versus expectatief beleid bij een zwangerschap waarbij er een verhoogde kans is dat het kind AGS heeft?

Aanbeveling

Informeer een paar met een zwangerschapswens en een verhoogde kans op een kind met klassieke AGS over de mogelijkheid van prenatale dexamethasonbehandeling.

 

Geef hierbij aan dat deze behandeling waarschijnlijk effectief is ter vermindering van virilisatie bij een meisje met AGS, maar dat er weinig gegevens beschikbaar zijn met betrekking tot de veiligheid op korte en lange termijn.

 

Informeer een paar met een zwangerschapswens en een verhoogde kans op een kind met klassieke AGS over de mogelijkheid van expectatief beleid.

 

Geef hierbij aan dat er kans is op een geviriliseerd meisje, bij wie operatieve behandeling nodig kan zijn. Een operatieve behandeling kent ook beperkingen en mogelijke complicaties.

 

Overweeg ouders ook op de hoogte te brengen van de maatschappelijke discussie over het zelfbeschikkingsrecht van kinderen, waardoor niet uitgesloten kan worden dat deze operaties op jonge leeftijd op termijn wettelijk worden beperkt.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Dexamethasonbehandeling

De prenatale behandeling van de zwangere met dexamethason is erop gericht de ernst van virilisatie van een meisje met klassieke AGS te verminderen. De bovengenoemde literatuurstudie heeft, zoals te verwachten was, slechts observationele studies aan het licht gebracht. Deze studies hebben per definitie een lage bewijskracht en in combinatie met het hoog risico op bias en het klein aantal bestudeerde kinderen, leidt dit tot een Zeer laag GRADE conclusie met betrekking tot het virilisatie-verlagend effect. Toch komt bij bestudering van deze observationele studies het beeld naar voren dat dexamethasonbehandeling (mits geïnitieerd < acht weken zwangerschapsduur of < zes weken postconceptie) een verlagend effect lijkt te hebben op de graad van virilisatie (New, 2001 en Lajic, 1998). Dit wordt ook onderschreven door de resultaten van een retrospectieve cohortstudie (Tardy, 2014; niet opgenomen in de literatuursamenvatting). In deze studie hadden 12 van de 17 meisjes met AGS die de gehele prenatale periode waren behandeld een normaal vrouwelijk genitaal. Bij de vijf meisjes die wel een afwijkend Prader stadium hadden was de moeder later gestart met het nemen van dexamethason. Deze resultaten bevestigden het beeld uit New (2001) dat het belangrijk is dat er tijdig wordt gestart met de behandeling, en idealiter vóór acht weken zwangerschapsduur. Daarnaast refereert Tardy (2014) aan de individuele gevoeligheid van moeder en foetus voor dexamethason. Om deze reden is niet van tevoren te voorspellen hoe groot het effect zal zijn en welke bijwerkingen zullen optreden. Elke mate van verlaging van virilisatie kan echter klinisch relevant zijn voor kind en ouders.

 

Indien er daadwerkelijk sprake is van een meisje met AGS wordt er normaliter gekozen om de behandeling tot de geboorte te continueren. Het is echter belangrijk dat in de toekomst ook onderzocht wordt of het mogelijk is om na het eerste trimester te stoppen met de dexamethasonbehandeling (zie ook de Kennislacune in de aanvullende producten).

 

Voor de overige cruciale uitkomstmaten zijn spaarzame tot geen data beschikbaar.

Er ligt op dit vlak een duidelijke kennislacune (zie ook de kennislacune).

 

De bevindingen in de huidige literatuuranalyse komen overeen met de bevindingen in de meta-analyse van Mercè Fernández‐Balsells (2010). Zij selecteerden vier vergelijkende (observationele) studies die eveneens foetale of maternale uitkomst rapporteerden. Zij concludeerden dat het erop lijkt dat dexamethasongebruik leidt tot minder prenatale virilisatie, maar dat data over lange termijn metabole en cardiovasculaire effecten ontbreken en dat data over cognitieve en neuropsychologische effecten inconsistent en schaars zijn. Zij benadrukken dat de prenatale dexamethasonbehandeling wel de enige medicamenteuze optie is om virilisatie tegen te gaan en dat de keuze rondom deze behandeling per definitie sterk wordt beïnvloed door waarden en voorkeuren van het ouderpaar, en dat het erg van belang is om het ouderpaar intensief te informeren over de potentiele risico’s en voordelen van de behandeling en over de bestaande onzekerheid in de literatuur.

 

In de Endocrine Society Clinical Practice Guideline over AGS (Speiser, 2018) wordt door de auteurs een hoger gewicht toegekend aan het voorkomen van onnodige prenatale blootstelling van de foetus en moeder aan dexamethason en vermijden van mogelijke schade door deze blootstelling dan aan het minimaliseren van de emotionele schade welke het hebben van een atypische genitale ontwikkeling teweeg kan brengen bij ouders en kinderen. De auteurs adviseren deze therapie als experimenteel te blijven beschouwen en, indien toegepast, dit te doen binnen een research setting, zodat betere follow-up data beschikbaar komen.

 

Uit dierstudies is bekend dat prenataal toegediend dexamethason is geassocieerd met het ontstaan van schisis in knaagdieren (Ma, 2018). In de genoemde studies bij AGS wordt schisis niet genoemd. Er is een case report over een meisje met AGS dat geboren werd met een orofaciale schisis na een zwangerschap waarin moeder was behandeld met dexamethason ter preventie van foetale virilisatie. In de familie kwam wel al één geval van schisis voor. Vergeleken met de index patiënte had deze patiënte een 2 Prader stadia lagere graad van virilisatie dan haar zus (Rijk, 2017).

 

Expectatief beleid

Wanneer het paar met een risico op een kind met klassieke AGS niet kiest voor PGD noch voor dexamethasontherapie, volgt een expectatief beleid. Afhankelijk van het genotype van beide ouders is er een kans van 12,5 - 25% op een meisje met klassieke AGS en enige mate van prenatale virilisatie. Zoals beschreven in de inleiding is er bij een meisje met AGS vaak sprake van een mate van virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen (clitoris en schaamlippen en het onderste gedeelte van de vagina). De mate van virilisatie wisselt per patiënt. Milde virilisatie bij een meisje met AGS wordt soms bij de geboorte niet opgemerkt, maar ook bij een uitgesproken virilisatie kan de diagnose AGS bij de geboorte worden gemist en wordt het meisje in eerste instantie aangezien voor een jongen.

 

Bij ernstige virilisatie kan operatieve behandeling geïndiceerd zijn. Wanneer de schaamlippen met elkaar zijn vergroeid en het onderste gedeelte van de vagina te nauw is of niet is aangelegd zal een operatie nodig zijn om bijv. urineweginfecties te voorkomen, het menstruatiebloed goed te kunnen laten afvloeien, tampons te kunnen gebruiken of om geslachtsgemeenschap (coïtus) mogelijk te maken. Echter, het reconstrueren van een functionele vagina lukt niet altijd met één operatie. Met name bij een hogere mate van virilisatie kunnen meerdere operaties nodig zijn om het onderste deel van de vagina te reconstrueren. Hiernaast kunnen aanvullende behandelingen, zoals het oprekken van de vagina opening (pelottetherapie), geïndiceerd zijn.

 

Een vergrote clitoris kan operatief worden verkleind. Na de operatie kan echter verminderde gevoeligheid van de clitoris ontstaan, wat nadelige gevolgen kan hebben voor de seksuele functie. Omdat de clitorisgrootte na de geboorte door de behandeling met bijnierhormonen (substitutie therapie) spontaan kan afnemen, wordt meestal gewacht met een dergelijke operatie en wordt het lichamelijke onderzoek na een aantal weken tot maanden herhaald alvorens een operatie wordt overwogen.

 

Operaties aan de uitwendige genitalia zijn niet bij alle geviriliseerde meisjes/vrouwen met AGS nodig, en het type operatie(s) verschilt per patiënt. Of één of meerdere operatie(s) van de clitoris, schaamlippen of vagina geïndiceerd is, en op welke leeftijd deze het beste kan/kunnen plaatsvinden, is van vele factoren afhankelijk en verschilt per patiënt. Daarnaast moet meegenomen worden dat een normale anatomie, niet altijd betekent dat er een normale functionaliteit zal zijn. Operatieve behandeling kent ook beperkingen, vooral bij patiënten met een hogere virilisatie graad (Prader stadium 4 of 5) is het verkrijgen van een functioneel ‘volledig normale’ vagina met ruime en soepele introitus, niet altijd mogelijk. Ook postoperatieve complicaties komen voor, zoals vagina stenosen. Een vrouw met AGS die een vaginaplastiek heeft ondergaan zal bij een zwangerschap meestal via een primaire sectio bevallen.

 

Het besluitvormingsproces omtrent de postnatale of latere medische behandeling, inclusief de eventuele operatieve behandeling bij een pasgeboren meisje met AGS, is een langdurig traject waarbij geen overhaaste beslissingen worden genomen. In nauwe samenspraak met het meisje en/of haar ouders en het multidisciplinaire behandelteam zullen alle voor- en nadelen zorgvuldig worden afgewogen. De behandeling is daardoor altijd individueel.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het patiëntperspectief is complex. Degene die wel of niet voor de dexamethasonbehandeling kiest en deze toepast en ondergaat (moeder), is niet degene voor wie het uiteindelijke effect bedoeld is (kind in utero). De counseling rondom het wel/niet behandelen wordt geboden aan de ouders, het kind kan daarin logischerwijs niet meebeslissen.

 

Ouders zien als voordeel van de dexamethasonbehandeling dat de ernst van virilisatie bij meisjes met een klassieke vorm van AGS vermindert en dat aanvullend operatief ingrijpen (postnataal) kan worden beperkt of vermeden. Ouders zien als nadeel dat er weinig bekend is over de risico’s van de behandeling voor hun kind op korte of lange termijn en dat zij daardoor wisselende adviezen krijgen. Wanneer de ouders hebben gekozen voor expectatief beleid en het meisje is ernstig geviriliseerd, kan er sprake zijn van een schuldgevoel. Ouders van geviriliseerde dochters kunnen ook ambivalente gevoelens hebben; enerzijds op zien tegen operaties, maar anderzijds wensen dat de genitalia er normaal uit zien.

 

Als de moeder zelf AGS heeft, dan neemt zij vanzelfsprekend haar eigen ervaring rondom haar urogynaecologische behandelgeschiedenis mee in de besluitvorming omtrent het wel of niet kiezen voor dexamethason behandeling. Het is aannemelijk dat dit een zeer individueel bepaalde stempel drukt op de behandelkeuzes.

 

In drie studies (Lajic, 1998; Trautman, 1996 en New, 2001) werd aan moeders die dexamethasontherapie hadden gehad, gevraagd of zij die behandeling bij een nieuwe zwangerschap weer zouden kiezen. Hierbij opteerde het grootste deel van de moeders opnieuw voor deze behandeling.

 

Kosten (middelenbeslag)

Als de graad van virilisatie lager is, dan zou dit kunnen leiden tot mindere noodzaak tot operatief ingrijpen, met bijbehorende controles en kosten. Er zijn geen gegevens over de kosteneffectiviteit van de behandeling voorhanden.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Vanuit het veld zijn in de loop van de jaren morele en ethische bezwaren gerezen bij de prenatale dexamethasonbehandeling. Deze bezwaren komen onder meer voort uit de overweging dat prenatale dexamethasonbehandeling effect zou kunnen hebben op het psychisch functioneren en dat er weinig bekend is over de lange termijn veiligheid.

 

Verder is een overweging dat per definitie ook kinderen die überhaupt niet geviriliseerd zullen raken (en dus geen baat hebben bij de therapie), toch tijdelijk worden blootgesteld aan dexamethason. De kans dat een ouderpaar, waarvan beide ouders drager zijn, een meisje met AGS krijgt is 1 op 8. Omdat de behandeling zo vroeg mogelijk in de zwangerschap moet worden gestart, dus nog voordat het geslacht bekend is, betekent dat de kans 7 op 8 is dat de foetus achteraf gezien onterecht tijdelijk wordt behandeld. Er zijn wel ontwikkelingen gaande dat foetale geslachtsbepaling zeer vroeg in de zwangerschap al uitsluitsel kan geven over het geslacht. Dit zou ertoe kunnen leiden dat eerst deze bepaling wordt afgewacht, alvorens de behandeling te starten bij alleen de vrouwelijke embryo’s. Met dit beleid zouden minder foetussen onterecht worden behandeld met dexamethason. Er zijn op dit moment echter nog relevante beperkingen aan deze techniek.

 

Ook is er de laatste 15 jaar een maatschappelijke discussie gaande over het zelfbeschikkingsrecht van een kind om op oudere leeftijd het geslacht zelf te mogen bepalen (man, vrouw of gender variant) en eveneens zelf te mogen kiezen voor een eventuele operatieve behandeling (Jesus, 2018). De werkgroep is van mening dat de mogelijkheid voor ouders om weloverwogen te kiezen voor een operatieve behandeling van hun dochter op jonge leeftijd behouden moet blijven. Het is echter niet geheel uit te sluiten dat deze maatschappelijke discussie gevolgen kan hebben voor een eventuele operatieve behandelingsmogelijkheid van meisjes met AGS op jonge leeftijd, en dat deze wordt beperkt. De werkgroep acht het van belang om ouders, mocht dit in de toekomst relevant worden, hier preconceptioneel over te informeren.

 

Haalbaarheid en implementatie

De dexamethasonbehandeling bestaat uit het voorschrijven van dexamethasontabletten aan de zwangere vanaf het begin van de zwangerschap, voor een periode die gedurende de zwangerschap nader wordt bepaald. Deze periode is afhankelijk van 1) het geslacht van het kind en 2) bij een meisje, of ze al dan niet AGS heeft. Voor dit proces is foetale geslachtsbepaling nodig (gecoördineerd door een afdeling prenatale counseling/genetica, in combinatie met Sanquin). Indien de foetus een meisje is, is rondom week 12 een vlokkentest noodzakelijk voor genetisch onderzoek naar het bestaan van AGS.

 

Met bovenstaande is in Nederland voldoende ervaring opgedaan en er worden dan ook met betrekking tot dit aspect geen bezwaren verwacht die van invloed zijn op de besluitvorming met betrekking tot deze uitgangsvraag.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Op basis van de beschreven voor- en nadelen van de dexamethasonbehandeling en van het expectatieve beleid, en het beschreven patiëntenperspectief raadt de werkgroep aan om ouders, bij wie de kans bestaat op de geboorte van een meisje met de klassieke vorm van AGS, te informeren over de mogelijkheid van prenatale dexamethasonbehandeling.

Inleiding

Ouders die beide één of meer mutatie(s) in het CYP21A2 of CYP11B1 gen hebben, hebben respectievelijk 25% tot 50% kans op een kind met het adrenogenitaal syndroom (AGS). Indien het een vrouwelijke foetus betreft, dan is er kans op virilisatie van het uitwendige genitaal (de clitoris en het onderste deel van de vagina). Om virilisatie te voorkomen of te verminderen wordt sinds de zeventiger jaren van de vorige eeuw gebruik gemaakt van dexamethasonbehandeling van de zwangere vrouw. Deze therapie is omstreden en wordt door de Endocrine Society, ook in hun recente richtlijn (Speiser, 2018), als experimenteel beschouwd. Het knelpunt is gelegen in de beperkte beschikbaarheid van systematisch verzamelde data met betrekking tot de veiligheid, bijwerkingen en lange termijn gevolgen van deze intra-uteriene behandeling voor het kind. Daarbij speelt ook mee dat een groot gedeelte van de kinderen de behandeling, achteraf gezien, onnodig hebben gekregen gedurende een periode in utero (bijv. dochters die geen AGS blijken te hebben).

Conclusies

Maternale uitkomstmaten

- GRADE

Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van prenatale dexamethasonbehandeling ten opzichte van geen behandeling op de maternale uitkomstmaten bijnierschorsinsufficiëntie en psychopathologie bij zwangeren die risico lopen dat het kind AGS heeft.

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of een prenatale dexamethasonbehandeling bij zwangeren die risico lopen dat het kind AGS heeft effect heeft op het cardiovasculair risico of het vóórkomen van diabetes, hypertensie en overgewicht bij de zwangere.

 

Bronnen: Lajic (1998), New (2001)

 

Neonatale uitkomsten/ uitkomstmaten voor het kind

- GRADE

Vanwege het ontbreken van gegevens is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van prenatale dexamethasonbehandeling op het cardiovasculair risico, kwaliteit van leven/psychoseksueel functioneren, de aangeboren afwijkingen en het aantal en soort ingrepen bij het kind.

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of een prenatale dexamethasonbehandeling effect heeft op het latere cognitief functioneren en gedragsproblemen bij foetussen at risk voor AGS.

 

Bronnen: Karlsson (2017), Trautman (1995), Meyer-Bahlburg (2004)

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of een prenatale dexamethasonbehandeling effect heeft op het geboortegewicht en groei bij foetussen at risk voor AGS.

 

Bronnen: Lajic (1998), New (2001)

 

Zeer laag GRADE

Het is mogelijk dat een prenatale dexamethasonbehandeling een verlagend effect heeft op de mate van virilisatie bij vrouwelijke foetussen met AGS.

 

Bronnen: Lajic (1998), New (2001)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Twee van de geïncludeerde studies zijn uitgevoerd door een Scandinavische studiegroep en de drie overige studies zijn uitgevoerd door een Amerikaanse studiegroep. Waarschijnlijk nam een gedeelte van de patiënten deel aan meerdere van de geïncludeerde studies. Om deze reden maken we bij de beschrijving van de studies onderscheid tussen de studies van deze twee studiegroepen.

 

Studies uit Scandinavië

Lajic (1998) was een retrospectieve studie naar de uitkomsten van prenatale diagnostiek en dexamethasonbehandeling (start voor AD 8 weken en 20µg/kg/dag verdeeld over drie momenten) bij 44 at risk zwangerschappen tussen 1985 en 1995. De statussen van de maternity health care centers werden gebruikt om inzicht te krijgen in de groei, het gewicht en de hoofdomtrek van de kinderen. Eén tot vijf jaar na de diagnose werd door de moeders een vragenlijst over het welzijn tijdens de zwangerschap ingevuld. Een aantal van de kinderen at risk had een oudere aangedane broer (n=7) of zus (n=6) die als indexpatiënt diende. De uitkomsten van de behandelde kinderen werden vergeleken met die van de oudere broer of zus, en de resultaten van deze vergelijking zijn opgenomen in deze literatuursamenvatting. De in deze studie gemaakte vergelijking tussen zwangeren/kinderen behandeld met dexamethason en gematchte controles uit de maternity health care centers wordt in deze literatuursamenvatting buiten beschouwing gelaten.

 

Karlsson (2017 was een observationele studie waarin de cognitieve ontwikkeling van patiënten met AGS (>16 jaar oud) werd onderzocht. Primair werd in deze studie een vergelijking gemaakt tussen patiënten met AGS (n=55) en een op leeftijd en geslacht gematchte controlegroep bestaande uit inwoners van Stockholm (n=58). Deze vergelijking beantwoordt onze zoekvraag niet en wordt verder buiten beschouwing gelaten. Er zijn echter ook negen patiënten (vier vrouwen en vijf mannen) geïncludeerd in de AGS-groep die prenataal waren behandeld met dexamethason, en de resultaten van deze vrouwen en mannen zijn apart gerapporteerd en in deze samenvatting geïncludeerd. Bij de deelnemers werden er gestandaardiseerde neuropsychologische testen afgenomen door een psycholoog: subtesten van de Wechsler Adult Intelligence Scale-IV (WAIS-IV) (matrices; vocabulary) als algemene maat voor intelligentie, andere subtesten van de WAIS-IV (digit span; coding), de ‘Span Board’ test van de Weschler Memory Scales-III (WMS-III), de Stroop test, en de Barkley Deficit in Executive Functioning Scale -Short Form (B-DEFS-SF) om de executieve functies in kaart te brengen en de List learning subtest van de WMS-III om het leervermogen en lange termijn geheugen te bepalen.

De vrouwen die geen dexamethason behandeling hadden gekregen waren net wat ouder (25,3 jaar versus 21,6 jaar) en hun moeders hadden vaker een universitaire studie gedaan (44,4% versus 20%) dan de vrouwen die wel behandeld waren met dexamethason. Bij de mannen viel op dat de vijf mannen die waren behandeld met dexamethason allemaal universitair geschoold waren, tegen 18,8% van de mannen die niet waren behandeld.

 

Amerikaanse studies

Trautman (1995) was een cross-sectionele studie waarin moeders (n=38, 40 kinderen) die tijdens hun zwangerschap waren verwezen voor prenatale diagnostiek (vlokkentest/vruchtwaterpunctie) in verband met AGS, vragenlijsten hebben ingevuld over de algemene ontwikkeling, gedragsproblemen en het temperament van hun kind(eren). Van de 40 kinderen waren 26 prenataal behandeld met dexamethason. In de behandelde groep was de behandeling gestart tussen zwangerschapsduur van 1 en 21 weken (mediaan 7 weken) en, indien de foetus mannelijk of onaangedaan was, tussen zwangerschapsduur van 9 en 24 weken weer gestopt. De gemiddelde duur van behandeling was 8,9 weken en de cumulatieve dosis dexamethason varieerde tussen 21 en 322 mg. Zes van de 40 kinderen (twee meisjes) bleken AGS te hebben, vijf waren prenataal behandeld met dexamethason. Ten tijde van de studie waren de kinderen gemiddeld (SD) 2,5 (1,3) jaar oud. De ontwikkeling (Revised Denver Prescreening Development Questionnaire (R-DPDQ) en de Minnesota Child Development Inventory (MCDI)), gedragsproblemen (Child Behavior Checklist for Ages 2-3 of de Child Behavior Checklist for ages 4-18) en temperament (Infant Temperament Questionnaire (ITQ), Toddler Temperament Questionnaire (TTQ), of de Behavioral Style Questionnaire (BSQ), en de EAS Temperament Survey for Children) van de kinderen werden onderzocht. Er zijn in deze studie alleen éénzijdige testen gedaan, aangezien de auteurs alleen negatieve effecten verwachtten.

 

New (2001) was een groot cohortonderzoek. Data van 532 evalueerbare (dat wil zeggen: geen (spontane) abortus, geboren, levend in de Verenigde Staten, en follow-up informatie beschikbaar) gescreende zwangerschappen werden onderzocht. Screening vond plaats vanaf 1978 en vanaf 1986 is men zwangeren at risk antenataal met driemaal daags 6,7 µg/kg (20 µg/kg per dag in totaal) dexamethason gaan behandelen. De dexamethasonbehandeling werd normaliter gestart voor een zwangerschapsduur van 10 weken, en op dat moment was nog niet bekend of de foetus was aangedaan.

Van de 532 geëvalueerde patiënten bleken 105 foetussen aangedaan (klassieke AGS). Van deze 105 foetussen waren er 61 vrouwelijk (n=49 behandeld met dexamethason) en 44 mannelijk (n=27 behandeld met dexamethason).

Men heeft bij de resultatensectie aangegeven hoeveel patiënten waren meegenomen in de betreffende analyses. Deze aantallen zijn echter vaak niet terug te herleiden en informatie over missende gegevens ontbreekt.

 

Meyer-Bahlburg (2004) was een cross-sectionele studie waarin de cognitieve en motorische ontwikkeling van prenataal met dexamethason behandelde kinderen (0-12 jaar, n=174) werd vergeleken met kinderen die geen prenatale behandeling hadden gehad (n=313). De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 5,55 jaar (SD=3,46). De afgenomen vragenlijsten waren afgestemd op de leeftijd van het kind: de Kent Infant Development Scale (KIDS) voor kinderen tussen de 0 en 15 maanden; de age-delay score van de Revised Prescreening Developmental Questionnaire (RPDQ of Revised Denver) voor kinderen tussen 0 maanden en 6 jaar; de Child Development Inventory (CDI) voor kinderen tussen de 15 maanden tot 6 jaar); en items van Deel 1 van de Child Behavior Check List en de School Competence scale voor kinderen tussen de 6 tot 12 jaar. Naast t-testen en x2-testen zijn stepwise hiërarchische regressieanalyses uitgevoerd om te kunnen corrigeren voor mogelijke confounders.

 

Resultaten – Maternale uitkomstmaten

Cardiovasculair risico, diabetes, hypertensie, overgewicht

Karlsson (2017), Trautman (1995) en Meyer-Bahlburg (2004) hebben deze uitkomstmaten niet onderzocht

 

Lajic (1998) rapporteerde dat de vrouwen (n=13) tijdens de zwangerschap waarbij zij dexamethason hadden gebruikt niet meer waren aangekomen (uitgedrukt in verandering in BMI) dan bij hun eerdere zwangerschap, zie ook tabel 1.

 

Tabel 1. Resultaten met betrekking tot toename in BMI tijdens de zwangerschap (Lajic, 1998).

Behandeld met dexamethason

Toename in BMI, gemiddelde (SEM)

Niet behandeld, zwangerschap van indexpatiënt

Toename in BMI,

Gemiddelde (SEM)

Aangedane jongens, n=7

6,4 (0,7)

N=7

5,7 (0,4)

Aangedane meisjes, n=6

4,4 (0,4)

N=6

5,7 (0,7)

 

New (2001) rapporteerde dat het aantal keer voorkomen van de hypertensie in de groep moeders die dexamethason hebben gebruikt tijdens de zwangerschap (18 van de 117, 15%) niet verschilde van het aantal keer dat hypertensie voorkwam in de groep moeders die geen dexamethason tijdens de zwangerschap hebben gebruikt (8 van de 68, 12%, p=0,5). Ook was er geen verschil in het aantal keer voorkomen van zwangerschapsdiabetes tussen deze twee groepen (behandeld: 9 van de 117 (8%), niet-behandeld: 8 van de 76 (11%), p=0,34). Vrouwen behandeld met dexamethason waren wel meer in gewicht aangekomen (36,8 lb; 16,7 kg) dan vrouwen die geen dexamethason hadden gebruikt (29,7 lb (13,5 kg), p<0,005).

 

Bijnierschorsinsufficiëntie

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat onderzocht.

 

Psychopathologie

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat onderzocht of heeft een vergelijking tussen prenatale dexamethasonbehandeling en expectatief beleid kunnen maken.

 

Resultaten – Neonatale uitkomsten/ uitkomstmaten voor het kind

Kwaliteit van leven/psychoseksueel functioneren

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat onderzocht.

 

Cognitief functioneren en gedragsproblemen

Lajic (1998) en New (2001) hebben deze uitkomstmaat niet onderzocht.

 

Karlsson (2017) concludeerde dat de patiënten (>16 jaar oud) met AGS beschikten over een normale psychometrische intelligentie (of algemene intelligentie), maar dat de executieve functies minder goed ontwikkeld waren dan bij de controlegroep. Bij de mannen werd geen verschil gevonden tussen de groepen. De score op de B-DEFS-SF was bijvoorbeeld voor de prenataal behandelde mannen gemiddeld 30,0 (SD 8,3) en voor de niet-behandelde mannen gemiddeld 32,6 (SD 10,8). Prenataal behandelde vrouwen scoorden echter slechter dan vrouwen die niet behandeld waren: bijvoorbeeld de score op de B-DEFS-SF was 30,3 (SD 5,4) voor de prenataal behandelde vrouwen en 35,4 (SD 10,0) voor de niet-behandelde vrouwen. Er zijn geen statistische analyses verricht.

 

In de studie van Trautman (1995) werden er in het algemeen geen negatieve effecten gevonden op de ontwikkeling van de mijlpalen of cognitieve ontwikkeling en als er iets gevonden werd was de trend positief, zoals op het domein conceptueel begrip (MCDI), waarbij niet behandelde kinderen vaker een vertraagde ontwikkeling lieten zien (p<0,05). Met betrekking tot gedragsproblemen zag men slechts twee significante verschillen tussen de groepen: de prenataal behandelde 2-3 jarigen hadden een significant hogere score voor internaliserend (of naar binnen gericht) gedrag en een totale probleem score dan niet-behandelde 2-3 jarigen. Hierbij moet worden opgemerkt dat de groepen door de scheiding in leeftijdsklasse zeer klein waren geworden: de laatstgenoemde groep bestond bijvoorbeeld maar uit vier kinderen. Er werden geen verschillen tussen de groepen gevonden in temperament bepaald met behulp van de ITQ, de TTQ en de BSQ. Wel bleek uit de EAS-vragenlijst dat prenataal behandelde kinderen meer verlegen, emotioneler en minder sociaal vaardig waren dan niet-behandelde kinderen (p<0,05). De auteurs beschrijven dat het niet om een groot effect ging en dat de klinische relevantie onbekend is.

 

Meyer-Bahlburg (2004) rapporteerde dat er voor geen enkele uitkomstmaat met betrekking tot de cognitieve en motorische ontwikkeling significante verschillen tussen de groepen werden gevonden.

 

Mate van virilisatie

Karlsson (2017), Trautman (1995) en Meyer-Bahlburg (2004) hebben deze uitkomstmaat niet onderzocht.

 

Lajic (1998) rapporteerde dat bij vier van de vijf behandelde meisjes met klassieke AGS de virilisatie minder ernstig was dan van hun oudere (index) broer of zus, waarbij de vergelijking met de oudere (index) broer per definitie niet relevant was. Eén meisje had een relatief hoge graad van virilisatie (Prader score 2-3), waarschijnlijk door een slechte therapietrouw. De virilisatie was bij haar ernstiger dan die van haar goed behandelde zus (Prader score 0, normaal), maar was wel minder ernstig dan de virilisatie bij haar index zus (Prader score 4)

 

New (2001) rapporteerde dat mate van virilisatie (Prader score) significant lager was in de groep aangedane meisjes waarbij de dexamethasonbehandeling ≤ zwangerschapsduur negen weken was gestart (gemiddelde Prader score: 0,96) dan in de niet-behandelde groep (gemiddelde Prader score: 3,75; p<0,003). De groep waarbij de behandeling ≤ zwangerschapsduur negen weken was gestart had ook een lagere score dan de groep waarbij de behandeling later of onvolledig was geweest (0,96 versus 3,00, p<0,008). Zestien van de met dexamethason behandelde meisjes hadden een oudere, niet behandelde zus; ten opzichte van hun oudere zussen waren de behandelde meisjes minder geviriliseerd.

 

Aantal en soort operatieve ingrepen

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat onderzocht.

 

Geboortegewicht en groei

Karlsson (2017), Trautman (1995) en Meyer-Bahlburg (2004) hebben deze uitkomstmaat niet onderzocht.

 

Lajic (1998) rapporteerde dat de met dexamethason behandelde kinderen eenzelfde lengte en gewicht hadden als hun oudere (index) broer of zus, p>0,05.

 

New (2001) rapporteerde dat het geboortegewicht van prenataal behandelde kinderen (n=231) niet verschilde van het geboortewicht van de niet behandelde kinderen (n=157) (gemiddelde behandelde groep: 3,34 kg, gemiddelde niet behandelde groep: 3,42 kg, p=0,167). Hierbij zijn zowel de gegevens van de aangedane als niet aangedane kinderen meegenomen.

 

Aangeboren afwijkingen

New (2001) schreef: “No significant or enduring side-effects were noted in newborns and children who were prenatally treated.”

In de andere studies is deze uitkomstmaat niet onderzocht/gerapporteerd of is niet de vergelijking zoals in de zoekvraag bij de juiste patiëntpopulatie (dexamethasonbehandeling versus expectatief beleid prenataal bij zwangeren die risico lopen dat het kind AGS heeft) gemaakt.

 

Cardiovasculair risico

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat onderzocht.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de maternale uitkomstmaten ‘bijnierschorsinsufficiëntie’ en ‘psychopathologie’ en voor de neonatale uitkomstmaten/uitkomstmaten voor het kind ‘cardiovasculair risico’, ‘QoL/psychoseksueel functioneren’, ‘aangeboren afwijkingen’, en ‘aantal en soort operatieve ingrepen’ kon niet worden gegradeerd wegens het ontbreken van gegevens.

 

Observationele studies beginnen op GRADE laag. De bewijskracht voor de maternale uitkomstmaat ‘cardiovasculair risico, diabetes, hypertensie, overgewicht’, en het ‘cognitief functioneren en gedragsproblemen’ en ‘geboortegewicht en groei’ en ‘mate van virilisatie’ bij het kind, zijn met één niveau verlaagd gezien de risk of bias (zie de risk-of-bias tabel) en gezien imprecisie bij de uitkomstmaten voor het kind (inclusie van een klein aantal cases). De uiteindelijke bewijskracht voor deze uitkomstmaten is zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

  • Wat zijn de (on)gunstige effecten van dexamethasonbehandeling in utero ten opzichte van expectatief beleid voor de moeder?
  • Wat zijn de (on)gunstige effecten van dexamethasonbehandeling in utero ten opzichte van expectatief beleid voor het kind?

 

P: zwangeren die risico lopen dat de foetus AGS heeft

I: dexamethasonbehandeling

C: expectatief beleid prenataal (geen dexamethasonbehandeling)

O: maternale uitkomstmaten: bijwerkingen (cardiovasculair risico, diabetes, overgewicht, hypertensie), bijnierschorsinsufficiëntie, psychopathologie.

Uitkomsten bij het kind: aangeboren afwijkingen, mate van virilisatie, cognitieve ontwikkeling en gedragsproblemen, psychoseksueel functioneren op volwassen leeftijd, cardiovasculair risico, aantal en soort operatieve ingrepen, geboortegewicht, kwaliteit van leven.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte bijwerkingen bij de moeder, mate van virilisatie en aangeboren afwijkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en de overige uitkomstmaten voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep definieerde één punt op de Prader schaal (Prader, 1954) als een klinisch (patiënt) relevant verschil voor de uitkomstmaat ‘virilisatie’. Voor de uitkomstmaat ‘aangeboren afwijkingen’ werd elk statistisch verschil ook als klinisch relevant gezien. Voor de uitkomstmaat ‘bijwerkingen bij de moeder’ werden de ‘default’ grenzen van de GRADE Working Group gehanteerd (een verschil van 25% in het relatief risico; Schünemann, 2013).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (Elsevier) is op 5 december 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en observationeel vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 182 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie en risk of bias beoordeling beschikbaar), gerandomiseerde gecontroleerd onderzoek of observationeel onderzoek waarin zwangeren die risico lopen dat het kind AGS heeft participeren en waarin een vergelijking werd gemaakt tussen een dexamethasonbehandeling in utero en expectatief beleid (geen dexamethasonbehandeling). Daarnaast moest ten minste één van bovenstaande (relevante) uitkomstmaten gerapporteerd zijn.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 31 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 26 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 5 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Vijf onderzoeken (New, 2001; Karlsson, 2017; Meyer-Bahlburg, 2004; Lajic, 1998 en Trautman, 1995) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Hirvikoski, T., Nordenström, A., Lindholm, T., Lindblad, F., Ritzén, E. M., & Lajic, S. (2008). Long-term follow-up of prenatally treated children at risk for congenital adrenal hyperplasia: does dexamethasone cause behavioural problems?. European Journal of Endocrinology, 159(3), 309-316.
  2. Hirvikoski, T., Nordenstrom, A., Lindholm, T., Lindblad, F., Ritzén, E. M., Wedell, A., & Lajic, S. (2006). Cognitive functions in children at risk for congenital adrenal hyperplasia treated prenatally with dexamethasone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92(2), 542-548.
  3. Karlsson, L., Gezelius, A., Nordenström, A., Hirvikoski, T., & Lajic, S. (2017). Cognitive impairment in adolescents and adults with congenital adrenal hyperplasia. Clinical endocrinology, 87(6), 651-659.
  4. Lajic, S., Wedell, A., Bui, T. H., Ritzén, E. M., & Holst, M. (1998). Long-term somatic follow-up of prenatally treated children with congenital adrenal hyperplasia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 83(11), 3872-3880.
  5. New, M. I., Carlson, A., Obeid, J., Marshall, I., Cabrera, M. S., Goseco, A., ... & Wilson, R. C. (2001). Extensive personal experience: prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. The journal of clinical Endocrinology & Metabolism, 86(12), 5651-5657.
  6. Ma, L., Shi, B., & Zheng, Q. (2018). Cell Polarity and PAR Complex Likely to Be Involved in Dexamethasone-Induced Cleft Palate. Journal of Craniofacial Surgery, 29(2), 260-263.
  7. Trautman, P. D., Meyer-Bahlburg, H. F., Postelnek, J., & New, M. I. (1995). Effects of early prenatal dexamethasone on the cognitive and behavioral development of young children: results of a pilot study. Psychoneuroendocrinology, 20(4), 439-449.
  8. Rijk, Y., & der Grinten Claahsen-van, H. L. (2017). Prenatal Treatment with Dexamethasone in Suspected Congenital Adrenal Hyperplasia and Orofacial Cleft: a Case Report and Review of the Literature. Pediatric endocrinology reviews: PER, 15(1), 21-25.
  9. Speiser, P. W., Arlt, W., Auchus, R. J., Baskin, L. S., Conway, G. S., Merke, D. P., ... & White, P. C. (2018). Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(11), 4043-4088.
  10. Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.
  11. Tardy-Guidollet, V., Menassa, R., Costa, J. M., David, M., Bouvattier-Morel, C., Baumann, C., ... & Guichet, A. (2014). New management strategy of pregnancies at risk of congenital adrenal hyperplasia using fetal sex determination in maternal serum: French cohort of 258 cases (2002–2011). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(4), 1180-1188.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

New, 2001

Type of study: cohort study (probably retrospective)

 

Setting and country: New York, Presbyterian Hospital-Weill Medical College of Cornell University, US

 

Funding and conflicts of interest: “This work was supported by USPHS Grant HD-00072 and General

Clinical Research Center Grant 06020.”

Inclusion criteria

* Prenatal examination for CAH

* pregnancy that resulted in a live birth

* information provided by mothers, obstetricians, and pediatric endocrinologists.

 

Exclusion criteria:

* not yet born

* inaccessible to follow-up

 

N total at baseline: 532

Intervention: 281

Control:251

 

The number of patients included in the different analyses varied per outcome measure and is reported in the column ‘outcome measures and effect size’

 

Important prognostic factors2:

Not provided.

 

Groups comparable at baseline?

unclear

 

Dexamethason 20µg/kg/d in 3 divided doses administered to the pregnant mother before 10 weeks gestation, blind to the affected status of the fetus.

 

The group that was included in the analyses differed per outcome measure.

No treatment

 

Length of follow-up:

Unclear

 

Loss-to-follow-up and incomplete outcome data:

Variable, only the number of patients included in a certain analyse is provided. Information about missing data or loss-to-follow-up is absent.

 

Maternal outcomes

Cardiovascular risk, adrenal insufficiency, overweight/obesity and psychopathology

Not reported

 

Weight gain

“By report, mothers who were not treated with dexamethasone gained an average of 29.7 lb, whereas treated mothers gained an average of 36.8 lb, which was statistical significant (P<0.005).”

 

hypertension

I (n=117): 18 yes, 99 no

C (n=68): 8 yes, 60 no

p=0.49

 

Gestational Diabetes

I (n=117): 9 yes, 108 no

C (n=76): 8 yes, 59 no

P=0.34

 

Neonatal outcomes

(psychosexual) Functioning/Quality of life, cardiovascular risk, number and type of surgery

Not reported

 

Degree of virilisation

Assessed using the Prader scale, only affected patients included, 61 females. Intervention divided in two groups; i.e., full course treatment (I-1) and late or partial treatment (I-2)

I -1 (n=25): normal n=11, stage 1-2 n=11, stage 3 n=3. Mean score: 0.96.

I-2 (n=24): normal n=1, stage 1-2 n=5, stage 3 n=10, stage IV n=8. Mean score: 3.0.

C (n= 12): stage 3 n=3, stage IV n=9. Mean score: 3.75

 

The difference between I-1 and C was significant (p<0.003) as was the difference between I-1 and I-2 (p<0.008).

 

Birth weight (mean kg)

I (n=231): 3.34

C (n=157): 3.42

P=0.167

 

Malformations

“No significant or enduring side-effects were noted in newborns and children who were prenatally treated.”

 

The inclusion and exclusion criteria are interpretations, the article provides only a description of the study population.

 

Prenatal examination was performed in 624 pregnancies. Treatment with dexamethasone started in 1986. 92 cases were not included because of the following reasons: not yet born (n=27), elective abortion (n=17), spontaneous abortion (n=11), living outside the USA and inaccessible to follow-up (n=37).

Karlsson, 2017

Type of study: Cross-sectional study

 

Setting and country: Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

 

Funding and conflicts of interest: Nothing to declare. Study supported by: “… the Marianne and Marcus Wallenberg Foundation, IFCAH/European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE), the Stockholm County Council (ALF-SLL), the Foundations: Lisa and Johan Grönberg, Stiftelsen Frimurare Barnhuset i Stockholm, Stiftelsen Samariten, Jerringfonden, Sällskapet Barnavård, Stiftelsen Wera Ekström för Pediatrikforskning and Stiftelsen för Barnendokrinologisk Forskning och Utbildning.”

Inclusion criteria:

Not specifically stated. From the description of the population:

 

Patients with CAH:

* >16 years of age

 

Controls:

* Identified through the Swedish Civil Registration System

* Randomly selected for the population of Stockholm

* Matched for age and gender

 

The focus in this literature review is on the patients with CAH only (n=55)

 

Exclusion criteria:

Not described

 

N total at baseline:

Intervention: 9 (4 females and 5 males)

Control: 46 (26 females and 20 males)

 

Important prognostic factors.

 

Provided for males and females separately.

 

Females

age ± SD:

I: 21.6 (2.1)

C:25.3 (4,7)

 

Hydrocortisone dose at time of study (mean ± SD)

I: 12.1 (0.3)

C: 14.9 (9.0)

 

Maternal education, % with education at university level

I: 20

C: 44.4

 

Subjects education

% with education at university level

I: 20

C: 26,3

 

Type of CAH

I: SW n=4, SV n=0, NC CAH n=0

C: SW n=12, SV n=11, NC n=3

 

Males

age (SD):

I: 22.9 (1.8)

C: 23.1 (5.1)

 

Hydrocortisone dose at time of study

(mean ± SD)

I: 12.1 (3.8)

C:14.4 (4.7)

 

Maternal education, % with education at university level

I: 50

C: 50

 

Subjects education

% with education at university level

I: 100

C: 18.8

 

Type of CAH

I: SW n=3, SV n=1, NC CAH n=1

C: SW n=13, SV n=6, NC n=1

 

Groups comparable at baseline? No, see education level and type of CAH

Prenatal dexamethasone treatment not further described.

No prenatal dexamethasone treatment not further described.

Length of follow-up:

NA

 

Loss-to-follow-up:

NA

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Cognitive and motor development

 

Results females

 

General IQ

WAIS-IV

I

C

Matrices (scaled score)

7.6 (5.1)

10.7 (3.7)

Vocabulary (scaled score)

8.0 (4.8)

10.2 (2.3)

 

Executive functions

WAIS-IV

I

C

Digit span (scaled score)

6.8 (4.6)

9.2 (2.4)

Coding, (scaled score)

9.0 (1.4)

10.3 (2.9)

WMS-III span board forward, (scaled score)

8.5 (5.8)

9.1 (2.2)

WMS-III span board backward, (scaled score)

9.00 (5.0)

10.4 (3.0)

Stroop interference (T-score)

53.5 (5.2)

51.9 (9.3)

B-DEFS-SF

30.3 (5.4)

35.4 (10.0)

 

Memory

 

I

C

WMS-III world list (Scaled score)

8.3 (3.6)

13.0 (3.0)

 

Results males

 

General IQ

WAIS-IV

I

C

Matrices (scaled score)

10.4 (4.5)

10.3 (3.9)

Vocabulary scaled score

10.4 (2.6)

9.4 (2.5)

 

Executive functions

WAIS-IV

I

C

Digit span (scaled score)

9.2 (1.9)

9.2 (2.7)

Coding, (scaled score)

10.0 (1.4)

9.6 (2.6)

WMS-III span board forward, (scaled score)

9.0 (2.9)

9.7 (2.2)

11.1 (2.2) WMS-III span board backward, (scaled score)

12.8 (2.2)

11.1 (2.2)

Stroop interference (T-score)

55.5 (2.6)

51.8 (5.5)

B-DEFS-SF

30.0 (8.3)

32.6 (10.8)

 

Memory

 

I

C

WMS-III world list (Scaled score)

10.2 (1.3)

12.1 (3.2

 

No other outcome measures included.

“The CAH cohort included two pairs of siblings and the control group included

two subjects who were siblings of two individuals in the CAH cohort and who volunteered as controls.”

Meyer-Bahlburg, 2004

Type of study: cross-sectional cohort study

 

Setting and country: USA, patients recruited mainly from the prenatal-diagnosis database of M. New (see New, 2001). Plus a CAH sample of 80 children with CAH net treated with DEX not included in the database was available.

 

Funding and conflicts of interest: Supported in part by Grant 12-FY97-0224 from the March of Dimes Birth Defects Foundation.

Inclusion criteria:

* <12 year of age

* families resided within the continental United States

* At least one English speaking parent

 

N total at baseline:

Intervention± 174

Control: 313

 

Important prognostic factors:

The children of the participating parents were divided in three age groups (0.1-1.2 year), 1.25-5.99 year and ≥6 year).

 

For example

age (SD):

I: 0.1-1.2 year: n=40

1.25-5.99 year: n=88

 ≥6 year: n=46

Total: 174

 

C: 0.1-1.2 year: n=15

1.25-5.99 year: n=130

 ≥6 year: n=168

Total: 313

 

Sex:

I: 40%M

C: 48%M

 

Groups comparable at baseline? Some differences:

“Among the children younger than 6 yr of age, the DEX-exposed children were on average half a year younger than the unexposed (P≤0.002, t test) and included significantly more white children (86 vs. 76%, P≤0.046, Fisher’s Exact Test). Among the older children, the

DEX-exposed were approximately 11 months younger, on

average (P≤0.001). …

Gestational age at birth, where available, did not differ between the DEX-exposed and -unexposed children.”

 

Prenatal exposure to dexamethasone.

“Duration of prenatal DEX exposure, where available, averaged 29 wk. for girls with CAH, 14 wk for control girls, 8wk for control boys, and 7wk for boys with

CAH.”

 

 

 

No prenatal exposure to dexamethasone.

 

 

Length of follow-up:

NA

 

Loss-to-follow-up:

NA

 

Incomplete outcome data:

Depending on the questionnaire, but was not substantial for the outcome measures.

 

Cognitive and motor development

As determined using the Kent Infant Development Scale (KIDS) age group 0-15 months); the age-based delay score of the Revised Prescreening Developmental Questionnaire (RPDQ or Revised Denver; age group 0 to 6 years); the Child Development Inventory (CDI; age group 15 months to 6 years); and selected individual yes/no items from Part I of the Child Behavior Check List and the School Competence Scale (age group 6-12 years).

 

Results on the KIDS questionnaire (I n=36; C n=15):

None of the 42 t tests was significant. Comparisons by stepwise hierarchical regression also did not show any significant differences in either the full sample of the various subsamples.

 

Results on the RPDQ (I n=120; C n=134):

None of the analysis (t tests or stepwise hierarchical regression) showed statistically significant differences.

 

Results on the CDI (I n=89; C=126):

None of the analyses (t tests or stepwise hierarchical regression) showed statistically significant differences.

 

Results on the Child Behavior Check List data (I n=44; C n=162):

None of the analyses (X2 or stepwise hierarchical logistic regression) showed statistically significant differences.

 

No other outcomes reported.

 

Data for 487 (75%) of the 645 eligible and traceable children were included in the data analysis.

Trautman, 1995

Type of study: cross-sectional study

 

Setting and country: US, Division of Pediatric endocrinology at the New York Hospital/Cornell Medical Center

 

Funding and conflicts of interest: Grant from the Department of Psychiatry Cornell Medical College.

Inclusion criteria:

* Children aged 6 mo-5,5 years with an older sibling or mother with CAH whose mothers had been referred during pregnancy to the department for a CAH-diagnostic procedure involving chorionic villus sampling or amniocentesis.

* Read English

 

 

Exclusion criteria:

* could not be located

 

 

N total (children) at baseline:

Intervention: 26

Control:14

Two mothers had two eligible children each.

 

Important prognostic factors:

Mothers: DEX-exposed mothers did not differ in ethnicity, SES, age or education score.

 

Children:

CAH affected:

I:11,5%

C: 21.4%

No other descriptives provided.

 

Groups comparable at baseline?

Unclear.

 

Dexamethasone treatment. Treatment started between weeks 1 and 21 of pregnancy and ended between weeks 9 and 24 (in case of a male or unaffected female) or later for the mother with CAH and the affected females. The mean duration was 8.9 weeks (median 5 weeks) and the mean dose 80.2 mg.

 

 

 

No dexamethasone treatment

 

Length of follow-up:

NA

 

Loss-to-follow-up:

NA

 

Incomplete outcome data:

Some missings, no reason provided.

 

Results on cognitive and behavioural development, behaviour problems and temperament.

 

Cognitive and behavioural development.

Assessed using the Revised Denver Prescreening Developmental Questionnaire (R-DPDQ) and the Minnesota Child Development Inventory (MCDI).

 

No significant differences between the groups concerning the R-DPDQ scales:

* Personal Social

* Fine Motor-Adaptive

* Language

* Gross Motor

 

No significant differences between the groups concerning the MCDI scales:

* General development

* Gross motor

* Fine motor

* Expressive Language

* Situation Comprehension

* Self help

* Personal social

A difference was found for the domain Comprehension-Conceptual:

I: No deviance n=20, any deviance n=3

C: No deviance n=7, C any deviance n=7

Unexposed children were more likely to show deviance, p<0.038.

 

Behavior problems

As determined using the Child Behavior checklist. Sample sizes were (extremely) small (n=2 to n=14).

 

No significant differences were seen for the scales:

* Externalizing (ages 2-3 and 4-18)

* Internalizing (ages 4-18)

* Total problems (ages 4-18)

 

Significant differences were found for Internalizing and total problems for the ages 2-3 years.

 

Internalizing, mean (SD)

I: 48.5 (16.3)

C: 32.5 (4.0)

P<0.002

 

Total problems, mean (SD)

I: 45.7 (15.0)

C:37.8 (4.0)

P<0.048

Exposed children had higher scores.

 

Temperament

As determined using the Infant Temperament Questionnaire (ITQ), the Toddler Temperament Questionnaire (TTQ), the Behavioral Style Questionnaire (BSQ) and the EAS Temperament Survey for Children.

 

No between-group differences were found on the ITQ/TTQ/BSQ and the Activity subscale of the EAS Temperament Survey.

 

Significant differences were found for the EAS temperament Survey scales Shyness, Emotionality and Sociability:

 

Shyness:

I: 2.6 (0.9)

C: 2.0 (0.5)

P<0.004

 

Emotionality:

I: 2.6 (0.7)

C: 2.1 (0.9)

P<0.028

 

Sociability

I: 3.6 (0.7)

C: 4.0 (0.5)

P<0.04

 

No other outcomes reported.

 

 

 

 

 

Lajic, 1998

Type of study: Retrospective/cross-sectional

 

Setting and country: Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

 

 

Funding and conflicts of interest:

Supported by the Karolinska Institute, the Swedish Society for Medical Research, and the Magnus Bergvall, Fredrik and Ingrid Thuring, Frimurare Barnhuset, Barnavard, Samariten, Sven Jerring, and HRH Princess Lovisa Foundations.

Inclusion criteria:

* fetuses at risk of being affected with severe CAH treated with dexamethasone to prevent prenatal virilization of the affected females.

 

Only the results of the comparison between the fetuses treated and their index older sibling were included in this literature review.

 

N total at baseline:

Intervention: 13 (short term CAH male n=7; full term CAH female n=6).

 

Control: index of CAH male n=7; index of CAH female n=6).

 

Groups comparable at baseline? Unknown.

 

CAH male or female with prenatal dexamethasone treatment.

Treatment normally initiated before the 7th gestational week, 20µg/kg/d in three divided doses.

 

 

 

No prenatal treatment, older sibling of the I (index case)

 

 

Length of follow-up:

NA

 

Loss-to-follow-up:

NA

 

Incomplete outcome data:

Unknown

 

Maternal outcomes

Weight gain during pregnancy, expressed as ΔBMI, mean (SEM)

I male: 6.4 (0.7), C: 5.7 (0.4), p>0,05.

I female: 4.4 (0.4), C: 5.7 (0.7), p>0,05.

 

Grade of virilisation

The grade of virilisation, Prader stage

Case no

I

C

1

Normal

4

2

2-3

4

3

1-2

5

4

Normal

SWboy

5

2

5

6

Normal

SWboy

 

No statistical analyses (could be) performed.

 

Outcomes Children

Length and height

“Similarly, the more recently recorded heights and weights for prenatally treated CAH-affected boys and girls and their untreated siblings did not differ significantly (P 0.05, by t test), although among the girls there are two cases (aged 5.5 and 7 yr) whose growth is 2 sd below the mean (Fig. 5).”

 

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

 

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Karlsson, 2017

Unclear, almost no information provided

Likely/unclear. There was a slight age difference between de treated and not-treated females. Also, there was a slight difference in the education level, this might also be due to this difference in age.

Likely (lack of blinding)

Likely, no adjustment performed.

Meyer-Bahlburg, 2004

Unclear. Of the 827 potential child participants only 487 were eligible, traceable and willing to participate.

Unlikely

Likely (lack of blinding)

Unlikely

New, 2001

Unlikely

Likely except for the Prader score. There was probably quite a lot of missing data, given the number of patients included in the analyses for birth weight/maternal side effects.

Unclear, no information on how the results were determined

Likely, no adjustment performed.

Trautman, 1995

Unlikely

Unknown, the mean or median age is not presented per study arm.

Likely (lack of blinding)

Unclear, some additional analyses were performed to study possible confounders.

Lajic, 1998

Unlikely

Unlikely

Likely (lack of blinding)

No statistical analyses performed (virilisation) or no adjustment was performed (birth weight, weight gain during pregnancy)

 

Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Braun, 2009

Gaat over schapen.

Fernández-Balsells, 2010

Review, maar lijkt alsof ze ook studies hebben geïncludeerd die vergelijking met een gezonde (not at risk) populatie hebben gemaakt. Rapportage van de resultaten wat onduidelijk. Keuze om de individuele studies te includeren.

Forest, 1998

Geen systematische review.

Forest, 2003

Alle patiënten zijn behandeld met dexamethason.

Gorduza, 2014

Studie over 4 cases die uiteindelijk allemaal dexamethason hebben gekregen, alleen vanaf een ander punt in de zwangerschap.

Grunt, 2013

Geen vergelijking.

Hirvikoski, 2012

Standpunt, geen vergelijkend onderzoek.

Hirvikoski, 2011

Vergelijking met gezonden (not at risk populatie).

Hirvikoski, 2008

Vergelijking tussen kinderen die prenataal zijn behandeld met dexamethason at risk voor AGS en kinderen niet behandeld met dexamethason not at risk voor AGS (broers/zussen van een kind dat is behandeld met groeihormonen en of random geïncludeerde kinderen die gematched waren op leeftijd en geslacht).

Hirvikoski, 2007

Zie Hirvikoski, 2008.

Hughes, 2006

Artikel niet leverbaar door medische bibliotheek UMCG.

Hui, 2011

Geen systematische review.

Karlsson, 2018

Vergelijking met gezonden (not at risk populatie)

Lajic, 2004

Geen systematische review (soort design artikel).

Maccabee-Ryaboy, 2016

Gaat niet over de behandeling tijdens de zwangerschap.

McCullough, 2010

Geen vergelijkend onderzoek.

Mercado, 1995

Subsample van de studiepopulatie van New (2001).

Miller, 1998

Geen systematische review.

Miller, 2015

Geen systematische review.

Miller, 2013

Geen systematische review.

Nimkarn, 2006

Geen systematische review.

Seck, 1997

Opiniestuk.

Tardy-Guidollet, 2014

Focust op de SRy test, geen vergelijking wel/niet dexamethason.

Trautman, 1996

Vragenlijst studie naar de ervaringen van de moeders (design past niet bij PICO).

Wallensteen, 2018

Vergelijking met gezonden (not at risk populatie).

Wallensteen, 2016

Vergelijking met gezonden (not at risk populatie).

Witchel, 2012

Geen systematische review.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 08-07-2020

Laatst geautoriseerd : 08-07-2020

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regie-houder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Prenatale dexamethasonbehandeling versus expectatief beleid

NVK

2020

2025

Elke 5 jaar

NVK

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Bijniervereniging NVACP

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor ouders met een zwangerschapswens waarbij er een kans is dat het kind AGS krijgt. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Dr. H.J. van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (voorzitter)
  • Dr. M.M.L. Stikkelbroeck, internist-endocrinoloog in het Radboudumc, Nijmegen, Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. M.O. Verhoeven, gynaecoloog in het Amsterdam Universitair Medische Centra, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Drs. K.P. Wolffenbuttel, kinderuroloog in het Sophia Kinderziekenhuis, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Dr. M.J.E. Kempers, klinisch geneticus in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging van Klinische Genetica
  • Drs. E.M. van Kuyk, klinisch psycholoog in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum, Utrecht, Nederlands Instituut van Psychologen
  • Dr. P. Keblusek, patiëntvertegenwoordiger, Bijniervereniging NVACP

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. S. Persoon, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • L. Boerboom, MSc., medisch informatiespecialist Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Onderno-men actie

Van der Kamp

Kinderarts-endocrinoloog WKZ (0,7 fte)

Kinderarts-endocrinoloog HMC-Bronovo (0,1 fte)

Penningmeester NVE

(onbetaald)

-

Geen actie nodig

Kempers

Klinisch geneticus Radboudumc

Secretaris kwaliteitscommissie VKGN (onbetaald)

-

Geen actie nodig

Van Kuyk

Klinisch psycholoog WKZ

-

-

Geen actie nodig

Stikkelbroeck

Internist-endocrinoloog Radboudumc Nijmegen

-

-

Geen actie nodig

Wolffenbuttel

Kinderuroloog Erasmus MC

Bestuurslid ESPU (European Society for Pediatric urology) onbetaald

-

Geen actie nodig

Verhoeven

Gynaecoloog voortplantingsgeneeskunde VU Medisch Centrum

-

-

Geen actie nodig

Keblusek

Trainer en coach, werkzaam bij o.a. zorgorganisaties, onderwijsinstellingen en productiebedrijven.

Werkgroeplid binnen de patiëntenvereniging (onbetaald)

-

Geen actie nodig

 Persoon

Adviseur

Gastvrijheidsaanstelling Afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy.

 

April 2018 t/m augustus 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week (betaald).

Geen,

Promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.

Geen actie nodig.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door participatie van een werkgroeplid namens Bijniervereniging NVACP. Daarnaast is er binnen deze richtlijn getracht om aandacht te besteden aan het patiëntenperspectief door het organiseren van een focusgroep. Helaas waren er te weinig aanmeldingen om de focusgroep door te laten gaan.

 

De conceptrichtlijn is ter commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis, VSOP en Bijniervereniging NVACP.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, aangezien de NVK niet verwacht daar op korte termijn gebruik van te gaan maken in het kader van het kwaliteitsbeleid.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse, uitgangsvragen en uitkomstmaten

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Op basis van de uitkomsten van deze inventarisatie zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld, die vervolgens met de werkgroep zijn besproken. Het conceptraamwerk is schriftelijk voorgelegd aan betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties. Door de BijnierNET, VSOP, Lareb, NIV, Stichting Kind&Ziekenhuis, NVKG en NVOG is inhoudelijke input op het conceptraamwerk geleverd. Deze input is met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Een overzicht met antwoorden op de schriftelijk ingestuurd punten is in de richtlijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten op hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als 1) cruciaal, 2) belangrijk (maar niet cruciaal) en 3) onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de module ‘Plaats dexamethasonbehandeling’ aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de betreffende module.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, aangezien de NVK niet verwacht daar op korte termijn gebruik van te gaan maken in het kader van het kwaliteitsbeleid.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is voor de module ‘Plaats dexamethasonbehandeling versus expectatief beleid’ systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij deze uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, en er bleek bij deze vraag inderdaad sprake van een kennislacune. Deze is te vinden bij de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en de (patiënt) organisatie voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Clupea, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.