Wat is het veiligheidsprofiel van het gebruik van postoperatieve non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s) bij patiënten met een verminderde nierfunctie?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Onder welke nierfunctie moeten NSAID’s absoluut vermeden worden?
2. Is er een verschil tussen verschillende types NSAID’s?
3. Onder welke nierfunctie kunnen welke specifieke NSAID’s voor welke periode worden voorgeschreven?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Er werd literatuuronderzoek verricht naar het effect van het gebruik van NSAID’s op de nierfunctie, de noodzaak tot het starten van nierfunctievervangende therapie of cardiovasculaire events bij patiënten met een verminderde nierfunctie (geschatte klaring (eGFR) 15-60 mL/min/1.73m², overeenkomstig chronische nierschade (CNS) stadium 3-4). Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die NSAID’s vergeleken met niet-NSAID’s of placebo in deze patiëntengroep. De literatuur kan derhalve geen richting geven aan de besluitvorming en de aanbeveling is daarom gebaseerd op aanvullende argumenten, waaronder observationele literatuur en expert opinie, waar mogelijk aangevuld met indirecte literatuur.

In een secundaire analyse van een prospectieve studie van het STARSurg collectief uit 2020 is bij 5240 patiënten die majeure gastro-intestinale chirurgie ondergingen gekeken naar de associatie tussen vroeg NSAID-gebruik postoperatief en het optreden van acute nierinsufficiëntie op dag 7 (STARSurg Collaborative; 2020). Vroeg NSAID-gebruik werd gedefinieerd als elk gebruik van NSAID’s op dag 0-3 postoperatief. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende NSAID’s. De dosis werd geclassificeerd als laag, gemiddeld of hoog per NSAID. Acute nierinsufficiëntie werd gedefinieerd volgens de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria (Khwaja, 2012): 26,5 µmol/L stijging in het serum kreatinine binnen 48 uur, een 50% stijging in serum kreatinine binnen 7 dagen, of het ondergaan van ongeplande nierfunctievervangende therapie. Door gebruik te maken van propensity score matching konden patiënten die werden blootgesteld aan het gebruik van NSAID’s worden vergeleken met patiënten die geen NSAID’s gebruiken. In deze studie was in de NSAID-groep de gemiddelde leeftijd 59,8 ± 15,8 jaar en 45,2% vrouw, in de controlegroep was 44,7% vrouw en de gemiddelde leeftijd 63,7 ± 15,9 jaar. Onder de patiënten die NSAID’s hadden gebruikt had 49,1% CNS stadium 1, 38,8% stadium 2 en 10,1 % stadium 3-5, terwijl dit in de controlegroep respectievelijk 42,7%, 38,2 % en 16,9% was. Acute nierinsufficiëntie trad op in 10,6% (110/1039) van de NSAID-groep, en in 14,9% (626/4201) van de controlegroep, waarmee er op geaggregeerd niveau geen associatie werd gevonden tussen het gebruik van NSAID’s en het vóórkomen van acute nierinsufficiëntie (adjusted odds ratio [OR] 0,80, 95% CI 0,63–1,00, p = 0,057), onafhankelijk van dosering. Wel was er een duidelijk hoger risico op acute nierinsufficiëntie in patiënten met chronische nierinsufficiëntie stadium 2 ten opzichte van stadium 1 (adjusted OR 1,30, 95% CI 1,06 – 1,59, p = 0,012), en bij chronische nierinsufficiëntie stadium 3-5 (adjusted OR 1,76, 95% CI 1,31 – 2,37, p  < 0,001). Er is in deze studie niet gekeken naar een eventuele interactie tussen chronische nierinsufficiëntie stadium en NSAID gebruik. Ook is er in deze studie niet gekeken naar de associaties van NSAID-gebruik of andere risicofactoren met nierfunctieverlies en/of nierfunctievervangende therapie op de lange termijn (STARSurg Collaborative; 2020).

Een observationele studie over 18794 ziekenhuisopnames in de Verenigde Staten vond een associatie tussen het gebruik van NSAID’s en de incidentie van acute nierinsufficiëntie bij patiënten met CNS in vergelijking met controles die geen NSAID’s gebruikten (n=1483; adjusted hazard ratio [HR] 1,38 95% CI 1,04 – 1,83), waar deze associatie niet werd gevonden bij patiënten zonder CNS (adjusted HR 0,83 95% CI 0,63 – 1,08) (Jeon; 2020). In deze studie werden patiënten geïncludeerd op niet-chirurgische afdelingen die langer dan 48 uur waren opgenomen en waarbij kreatininewaarden bekend waren. CNS werd gedefinieerd als een eGFR van <60 mL/min/1,73m². Ook hier werd acute nierinsufficiëntie gedefinieerd volgens de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria (Khwaja, 2012): 26,5 µmol/L stijging in serum kreatinine binnen 48 uur, een 50% stijging in kreatinine concentratie binnen 7 dagen of het ondergaan van ongeplande nierfunctievervangende therapie. NSAID gebruik werd gedefinieerd als de inname van minimaal één dosis. Patiënten die NSAID’s gebruikten werden vergeleken met patiënten die geen NSAID’s gebruikten, onafhankelijk van eventuele chronische nierinsufficiëntie, en gecorrigeerd voor baseline variabelen.

Gezien het gebrek aan equipose is het onwaarschijnlijk dat er in de toekomst gerandomiseerde literatuur beschikbaar zal komen die het perioperatief gebruik van NSAID’s in patiënten met een nierfunctiestoornis onderzoekt. Onzes inziens zijn de te verwachten risico’s met betrekking tot nierfunctieachteruitgang bij het gebruik van NSAID’s in deze patiëntengroep dermate groot dat er medisch-ethische obstakels zijn die het opzetten van een RCT belemmeren. De aanbeveling van het cluster komt om die reden voort uit bovengenoemde observationele literatuur en farmacologische data van NSAID’s.

NSAID’s blokkeren prostaglandinesynthese, waaronder prostaglandine E2 en I2, die een vasodilaterend effect hebben op met name de afferente arteriole van het nefron en zijn daarmee van belang voor in stand houden van de glomerulaire filtratie, in het bijzonder in situaties van verminderd circulerend volume (Chuan-Ming Hao, 2003). Bij slechtere nierfunctie, met name een GFR < 30 mL/min zijn patiënten extra gevoelig voor verdere onderdrukking van de nierfunctie door verstoring van het hemodynamische compensatiemechanisme van verhoogde prostaglandinesynthese. Ook zijn deze patiënten extra gevoelig voor het optreden van acute nierinsufficiëntie door een operatieve ingreep (STARSurg Collaborative; 2020). Het optreden van acute nierinsufficiëntie is geassocieerd met eindstadium nierfalen en mortaliteit (Ishani, 2009; Lo, 2009; Pannu, 2013; Liano, 1996).

Gezien het verhoogde risico op acute nierinsufficiëntie bij gebruik van NSAID’s bij patiënten met een eGFR <60 mL/min/1,73 m² (Jeon, 2020) en het verhoogde risico op postoperatieve acute nierinsufficiëntie bij patiënten met een eGFR <60 mL/min/1,73 m² (StarSURG Collaborative; 2020) is terughoudendheid geboden bij het voorschrijven van NSAID’s bij een eGFR onder de 60 mL/min/1.73m², met name in de setting van additionele risicofactoren, zoals een lagere kreatinineklaring, het gebruik van een intraveneus contrastmiddel, andere middelen die de nierfunctie beïnvloeden, dehydratie etc. Het cluster is van mening dat NSAID’s absoluut moeten worden vermeden bij patiënten met een eGFR onder de 30 mL/min/1,73 m².

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Voor patiënten is het belangrijk om een adequate postoperatieve pijnstilling te hebben, met zo min mogelijk complicaties. De voorkeur gaat ernaar uit om dat te bereiken met minder gebruik van opioïden vanwege het bijwerkingsprofiel en het risico op afhankelijkheid. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie is het veiligheidsprofiel voor NSAID’s onbekend vanuit de literatuur, echter gezien de bekende acute effecten van NSAID’s op de nierfunctie, in combinatie met het risico op acute nierinsufficiëntie van de operatie zelf, dienen deze medicijnen zo veel mogelijk vermeden te worden.

Kostenaspecten

De kosten van (orale) NSAID’s zijn laag. Kosten spelen geen significante rol bij de keuze om NSAID’s wel of niet toe te dienen.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Er zijn verschillen in het effect van NSAID’s bij verschillende subgroepen te verwachten. Er is echter geen ongelijkheid in toegang tot deze middelen.

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

Er zijn geen ethische bezwaren.

Duurzaamheid

Voor duurzaamheidsoverwegingen van verschillende NSAID’s, verwijzen we naar submodule niet-selectieve NSAID’s versus COX-2 remmers. (link)

Haalbaarheid

De interventie is onderdeel van de huidige standaardzorg en daarmee haalbaar.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Deze aanbeveling is gebaseerd op de acute negatieve effecten van NSAID’s op de nierfunctie, met name bij patiënten met een lagere uitgangsnierfunctie, gecombineerd met het risico van een operatieve ingreep op het optreden van acute nierinsufficiëntie, hetgeen ook toeneemt bij patiënten met lagere uitgangsnierfunctie. Daarnaast kan het postoperatieve thuisgebruik van vrij verkrijgbare (OTC) NSAID’s door patiënten leiden tot een potentieel risico. Routinematige controle van de nierfunctie één week na de start van een kortdurende NSAID-behandeling is in het Nederlandse zorgstelsel niet implementeerbaar. Anderzijds is bij uitsluiting van NSAID’s als pijnstiller een opioïde de eerstvolgende optie, waar ook belangrijke nadelen aan zitten, waaronder verslaving en obstipatie. Zie ook de module: Generieke richtlijnmodule gepast opioïdengebruik - Richtlijn - Richtlijnendatabase. Ten aanzien van de uitgangsvraag over het type NSAID is er geen reden met betrekking tot het veiligheidsprofiel bij patiënten met een verminderde nierfunctie om een andere aanbeveling te beschrijven dan in submodule niet-selectieve NSAID’s versus COX-2 remmers.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling tegen het voorschrijven van NSAID’s aan patiënten met een verminderde nierfunctie met een eGFR <30 mL/min/1,73 m².