Uitgangsvraag

(S)-Ketamine bij postoperatieve pijn

Aanbeveling

De werkgroep adviseert bij toepassing van S‐ketamine een intraveneuze bolus voor de incisie te combineren met een infuus tijdens en/of na de ingreep tot 48 uur postoperatief (indien geïndiceerd wordt de infusie ketamine langer dan 48 uur post‐operatief gecontinueerd).

Conclusies

 

 

Niveau 1

Het is aangetoond dat S-ketamine perioperatief in lage antihyperalgetische dosering de postoperatieve morfinebehoefte verlaagt en daardoor postoperatief braken en misselijkheid vermindert. Bijwerkingen van perioperatief gebruik, zoals hallucinaties, komen voor en kunnen leiden tot de noodzaak van verlagen of stoppen van de toediening.

 

Bronnen (A1: Bell 2006; Subramaniam et al., 2004; McCartney et al., 2004; A2: Lahtinen et al., 2004; Bilgin et al., 2005; Kwok et al., 2004; Snijdelaar et al., 2004; Aveline et al., 2009; B: Gouillou et al., 2003; Remerand, 2009)

 

Niveau 1

Ketamine vermindert perioperatieve hyperalgesie en reduceert mogelijk de incidentie van chronisch postchirurgische pijn.

 

Bronnen (A1: Bell 2006; A2: Kwok et al., 2004)

Samenvatting literatuur

S-Ketamine is een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonist. Ketamine was voorheen beschikbaar als racemisch mengsel. Van de S(+) enantiomeer is aangetoond dat deze ongeveer twee keer zo potent is als het racemisch mengsel. Het analgetisch effect van S-ketamine treedt op bij een lagere dosering dan bij de toepassing als anestheticum en houdt ook langer aan. De analgetische werking van S-ketamine wordt deels toegeschreven aan blokkade van de NMDA-receptoren.

 

Weefseltrauma door de chirurgische ingreep leidt tot perifere en centrale sensitisatie waardoor primaire en secundaire hyperalgesie ontstaat. Dit is incisiegeïnduceerde hyperalgesie. Een sterke aanhoudende pijnprikkel leidt tot het vrijkomen van de neurotransmitter glutamaat waardoor onder andere de NMDA-receptor wordt geactiveerd. Deze activering faciliteert de pijntransmissie in het centrale zenuwstelsel en is mede verantwoordelijk voor het ontstaan van hyperalgesie. Postoperatief kan hyperalgesie mede geïnduceerd worden door effecten van analgetica voornamelijk door mu-opioïdagonisten. Dit is medicatie (opioïd)-geïnduceerde hyperalgesie. Medicatie-geïnduceerde hyperalgesie door perioperatieve toediening van opioïden kan postoperatieve pijn en postoperatieve opioïdbehoefte vergroten (Bell et al., 2006; Wilder-Smith et al., 2006; Angst et al., 2006). Bovendien kan de combinatie van deze medicatie (opioïd)-geïnduceerde sensitisatie samen met incisiegeïnduceerde sensitisatie het pijngeheugen versterken, wat zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van chronische postoperatieve pijn. NMDA-receptoren spelen hierbij een cruciale rol.

 

Ketamine in lage dosis (≤ 0,5 mg/kg), subanesthetisch en subanalgetisch, blokkeert de NMDA-receptor. Bij deze dosering heeft ketamine zelf weinig analgetische werking. Het potentieert wel de werking van mu-opioïdagonisten en heeft een gunstig effect op de centrale sensitisatie (verantwoordelijk voor hyperalgesie) veroorzaakt door weefseltrauma of door toediening van analgetica als opioïden. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit anti-hyperalgetisch effect is nog niet volledig opgehelderd (Himmelseher et al., 2005).

 

De intraveneuze toediening heeft de voorkeur. In studies worden ook intramusculaire (Ozyalcin et al., 2004), epidurale, intra-articulaire en transdermale toediening genoemd (Bell, 2006).

Het blokkeren van de NMDA-receptor verhoogt de effectiviteit van opioïden. S-ketamine wordt daarom veelal gecombineerd als adjuvans bij opioïden. Perioperatieve toediening in subanesthetische dosering verlaagt de dosering opioïden, verbetert postoperatieve pijnstilling en lijkt postoperatieve misselijkheid en braken te verminderen (Lahtinen et al., 2004; Bilgin et al., 2005; Snijdelaar et al., 2004; Nesher et al., 2008 en 2009; Hocking et al., 2007; Aveline et al., 2009; Bell, 2006; Gouillou et al., 2003; Remerand, 2009; Weinbroum, 2004; Kwok et al., 2004).

 

De reductie van postoperatieve misselijkheid en braken bij gebruik van opioïden wordt echter niet in alle afzonderlijke studies gevonden (Bell 2006; Lahtinen; Snijdelaar). De uitgevoerde meta-analyses laten in ieder geval een significante vermindering in de mate van postoperatieve misselijkheid en braken zien. Bijwerkingen van perioperatief gebruik van ketamine lijken beperkt (Lahtinen; Hocking; Nesher 2008; Bell 2006; Elia et al., 2005; Cartensen et al., 2010; Subramaniam et al., 2004; McCartney et al., 2004).

Een meta-analyse (Subramaniam) waarin werd gekeken naar 37 trials met 2.385 patiënten laat geen toename van psychomimetische effecten (hallucinaties) van ketamine zien bij gebruik in lage dosering. Psychomimetische effecten kunnen echter wel optreden en worden ook in de dagelijkse klinische praktijk gezien. Meestal leidt verlaging van de dosering tot het verdwijnen van deze verschijnselen, terwijl er nog wel sprake is van pijnstilling. De psychische verschijnselen van ketamine verdwijnen overigens snel na het staken van de toediening. Uit klinische ervaring (AMC) wordt ongeveer 20% van de patiënten als non-responder geclassificeerd en wordt bij ongeveer 5% van de patiënten de toediening gestaakt vanwege (onacceptabele) bijwerkingen. De toevoeging van een vaste hoeveelheid ketamine aan een opioïd bij PCA-intraveneus lijkt niet bij alle type chirurgische ingrepen een gunstig effect te hebben op het opiaatgebruik en bijwerkingen (Carstensen; Jenssen et al., 2008).

 

De benodigde (optimale) dosering indien ketamine wordt gecombineerd met opioïden is beschreven door Tucker et al., (2005). Bij vrijwilligers hebben zij aangetoond dat ketamine in lage dosering bij een plasmaspiegel van 30-120 ng/ml geen anti-nociceptieve effecten heeft en niet leidt tot sedatie maar wel de anti-nociceptieve effecten van fentanyl potentieert.

 

Beperkingen van de studies zijn:

  •    uiteenlopende ketamine doseerschema’s toegepast bij verschillende ingrepen;
  •    het tijdstip van toediening loopt uiteen van preoperatief, vroeg of laat intraoperatief naar zelfs postoperatief;
  •    de toedieningsweg varieert (intraveneus (bolusinjectie en continue infusie) en ook intramusculair, subcutaan, epiduraal en oraal.

 

De literatuur is niet eenduidig ten aanzien van het optimale doseerschema: dosering en tijdstip van toediening (Bell 2006). Het starten van de toediening van S-ketamine als analgeticum kan al tijdens de ingreep, voor of na de incisie, of postoperatief (Bell 2006; Kwok). 

Evidence tabellen

Ketamine

Uitgangsvraag: Wat is bij geopereerde patiënten (P) het effect behandeling met Ketamine (I) in vergelijking behandeling zonder Ketamine (C) op pijn (O1) gemeten met VAS en is er een verschil in de bijwerkingen er van (O2)??

Study reference

Type of study

Characteristics (study/ participants)

Intervention (I)

Control (C)

 

Outcomes and length of follow-up

Results

Assessment of study quality

 

Level of evidence

Zakine et al., 2008

RCT

 

N=81

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: patients over the age of 18 yr scheduled to undergo major abdominal, urologic, or vascular surgery.

 

Exclusion criteria: history of chronic pain, opioïd self-administration, and psychiatric disorders

 

Sex: 20% M/ 80%F

 

Age: 62 ± 13

 

 

N=2*27

 

INTRA group receiving an IV bolus of 0.5 mg/kg of ketamine 10 min before the incision, followed by an IV infusion of 2 g kg1 min1 of ketamine during surgery, and IV infusion of 50 mL of normal saline for 48 h postoperatively;

 

(2) PERI group receiving the same ketamine

bolus before the incision as the previous group, but followed by IV infusion of 2 g kg1 min1 of ketamine starting after this bolus and continued for 48 h postoperatively

N=27

 

CTRL group (placebo) receiving a 10 mL IV bolus of normal saline 10 min before the incision and IV infusion of 50 mL of normal saline during surgery and for 48 h postoperatively

Primary: Morphine consumption, visual analog scale

scores and side effects (sedation score, nausea-vomiting score, nightmares, psychiatric

disorders, or delusions) were recorded.

 

Secondary:

 

Length of follow-up: 48 h

Postoperative visual analog scale scores were significantly lower in the PERI group and INTRA group than in the CTRL group (P


 0.001). A higher rate of nausea was observed in the CTRL group compared with the PERI group (27% vs 4%, P = 0.005).

 

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?):

 

Blinding care provider* (+/-/?):?

 

Blinding patient*

(+/-/?):?

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):?

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): -

 

Funding: Supported by a grant from the French Ministry of Health (PHRC

n°9522, 1998).

 

 

 

Remark: power calculation was base don the outcome morphine consumption

 

Four patients were excluded because of protocol violation

(two received an additional analgesic treatment

in the surgical ward and double-blinding was not

observed for two other patients). All four patients had

been randomized to the PERI group.

Xuerong, 2008

 

RCT

 

N=90

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: ASA physical status I-II female patients undergoing

total abdominal hysterectomy were recruited for the

randomized, placebo-controlled, double-blind study.

The age of these patients was between 18 and 65 yr.

 

Exclusion criteria: Exclusion criteria included a history of diabetes,

chronic pain, psychiatric disease, hypersensitivity to

ketamine, lornoxicam or opioïds, the administration of

an opioïd within the 2 wk before surgery, drug or

alcohol abuse, or the inability to understand the use of

a patient-controlled analgesia (PCA) device.

 

Sex: % M/ 100 %F

 

Age: 45 ± 10

 

 

N=15 per group

 

placebo (normal

saline, C), fentanyl (three bolus of 1 g kg1, F), ketamine (infusion of 15

g kg1 min1, K), ketamine and fentanyl (infusion of 15 g kg1 min1

ketamine plus three bolus of 1 g kg1 fentanyl, FK), lornoxicam (one bolus of 8

mg, L), and lornoxicam and fentanyl (one bolus of 8 mg lornoxicam plus three

bolus of 1 g kg1 fentanyl, FL).

 

The first syringe contained the bolus dose. For

the lornoxicam group (L) and the fentanyl-lornoxicam

group (FL), the syringe contained 4 mg mL1 of

lornoxicam.

 

 

For continuous

infusion, the second syringe, with a capacity of 50

mL, contained either 30 g kg1 mL1 (according to the patient’s body weight) of ketamine for the ketamine

group (K) and the fentanyl–ketamine group

(FK) or normal saline for the other groups. The third

syringe contained 50 g mL1 of fentanyl for the F

group, the FK group, and the FL group or the same

volume of normal saline for the other groups.

N=

 

 

 

For the other groups, the syringe contained

normal saline of the same volume.

 

All patients received standard spinal anesthesia.

Heavy specific gravity bupivacaine 3 mL (total 10 mg)

was given. The anesthesia level was controlled between

T4 and T6. All patients were administered

midazolam 0.05 mg kg1 10 min before surgery. Five

minutes before skin incision, 2 mL of the bolus in the

first syringe was administered IV. For Groups L and

FL, this corresponded to a dose of 8 mg of lornoxicam.

Primary: visual analog scale (VAS; 0


 no pain, 10

 

worst imaginable pain)

 

Secondary: drug side

effects (nausea, vomiting, hallucination, dizziness, and

itching) during or after surgery.

 

Length of follow-up:48 h

No

differences in postoperative pain scores were observed among groups. More

patients in Groups K and FK had hallucinations during and/or after surgery than

those in Group C (P < 0.05).

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

 

 A2

 

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

 

Bilgin, 2005

RCT

 

N=45

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: American Society of Anesthesiologists (ASA)

physical status I or II female patients, ages between 18 and

50 years, were scheduled for benign gynecologic procedures

such as abdominal hysterectomy, myomectomy, or ovarian

cystectomy not exceeding 2 hours

 

Exclusion criteria: included history of hypertension, hyperthyroidism, psychiatric

disorders, alcohol abuse or chronic pain syndrome,

long-term use of opioïd medication or corticosteroids, or

inability to use the patient-controlled analgesia (PCA)

device..

 

Sex: % M/100 %F

 

Age: mean ± standard deviation

 

 

N=2*15

 

After 10 minutes of sedation with midazolam,

group 1 (n = 15) patients received ketamine 0.5 mg/kg IV

bolus before the induction of anesthesia and followed by

normal saline infusion during the operation and normal saline

IV bolus at the time of wound closure. Group 2 (n = 15)

patients received 0.5 mg/kg ketamine IV bolus before the

induction of anesthesia and followed by ketamine infusion

600 lg d kg1 d h1, which was stopped at wound closure

and normal saline IV bolus at that time.

N=15

 

In group 3, (n = 15),

patients received normal saline IV bolus before the induction

of anesthesia and followed by saline infusion and then

0.5 mg/kg ketamine IV bolus immediately after wound

closure.

Primary: VAS-score

 

Secondary: presence of side effects

such as nausea, vomiting, itching, headache, hallucinations, or

nightmares were assessed

 

Length of follow-up: 2nd, 4th, and 24th hours

Mean VAS pain scores in response to cough at 24th hour in groups 2 and 3 were significantly lower than in group 1 (P b .001 and P b .01, respectively). Mean VAS pain scores during rest at 0 to 24 hours in groups 2 and 3 were significantly lower than in group 1 (P b .01 and P b .05, respectively).

 

No patient in any group reported hallucinations or nightmares; the number of patients who had nausea on postoperative 0 to 2 hours was 1 in group 1 and 3 in groups 2 and 3, respectively. Only 1 patient in each of groups 1 and 2 vomited in the first 2 hours. No other side effects were observed afterward.

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

 

A2

 

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

 

Kwok, 2004

 

 

RCT

 

N=135

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: ASA physical status I or II, aged between 18 and 65 yr, scheduled for laparoscopic gynecologic surgery entered the study.

 

Exclusion criteria: if there was a history of psychiatric disorder, chronic pain syndrome, or drug and alcohol abuse. Patients receiving regular opioïds or drugs with known analgesic properties in the 24 h before surgery were also excluded..

 

Sex: % M/%F

 

Age: mean ± standard deviation

 

 

N=2*45

 

(a) preincision group, patients received IV ketamine

0.15 mg/kg (made up to 10 mL with normal saline)

immediately before the induction of anesthesia followed

by normal saline 10 mL after wound closure; (b)

postoperative group, patients received saline before

the induction of anesthesia and ketamine 0.15 mg/kg

after wound closure;

 

N=45

 

(c) placebo group, patients

received normal saline before the induction of anesthesia

and after wound closure.

Primary: VAS pain score: 100-mm VAS printed on a sliderule bar (Astra USA

Inc, Westborough, MA).

 

Secondary: The incidence of nausea and

vomiting was recorded

 

Length of follow-up: 15-min

intervals for the first hour and then at 2, 4, 6, and 24 h

after surgery

Patients receiving preincision ketamine had a lower pain score in the first 6 h after operation compared with the postoperative (P 0.001) or placebo groups (P 0.001).

There was no significant difference among groups with respect to hemodynamic variables or side effects. No patient complained of hallucinations or nightmares.

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):-

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

A2

 

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

 

 

Lahtinen, 2006

 

 

 

RCT

 

N=102

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: Patients scheduled

for elective CABG with cardiopulmonary bypass and

younger than 70 yr of age were considered eligible for

the study

 

Exclusion criteria: those with sleep apnea

syndrome or those receiving drug therapy for mental

problems. Patients with low cardiac output syndrome

(cardiac index 2.0 L · min1 · m2) after cardiopulmonary

bypass or who could not be weaned from

mechanical ventilation within 12 h of the end of surgery

were also excluded, as were those who underwent

a combined cardiac operation including valvular

surgery and patients operated on with a beating heart

(off-pump technique). Patients who underwent reoperation

for bleeding or other reasons were also

excluded.

 

Sex: 89% M/ 11 %F

 

Age: 58 ± 6

 

 

N=51

 

Immediately after anesthesia induction,

patients in the S()-ketamine group received a 75

g/kg bolus of S()-ketamine (Ketanest-S; Pfizer, Espoo,

Finland) in 15 mL of normal saline,

Bolus dosing (15 min) of S()-ketamine

was followed by continuous infusion of S()-

ketamine 1.25 g · kg1 · min1 (3 mL/h, with varying

concentrations according to body weight) infusion at the same rate (3 mL/h) for 48 h after arrival (Time 0) to the postanesthesia care unit (PACU).

 

Before the patient-controlled analgesia (PCA) began

and after tracheal extubation, opioïd titration was accomplished

to control the pain. A PACU nurse administered

oxycodone as 2-mg boluses every 10 min until

the VAS-score at rest was 3 or until excessive sedation

(SAS score 4) or respiratory depression (respiratory

rate 8 breaths/min) developed. After opioïd

titration and repeating the instructions, the patients

had access to oxycodone (Oxanest; Leiras, Turku, Finland)

with a PCA device (Graseby 3300P; Hoyer, Bremen,

Germany) with a standardized protocol: bolus

dose, 2 mg; dose duration, 2 min; lockout interval,

13 min (15-min effective lockout time); and no background

infusion or upper dose limit. Before

N=51

 

whereas the

placebo group patients received a 15-mL bolus of normal

saline from a syringe with an identical appearance.

Bolus dosing (15 min) of placebo was followed by continuous infusion of

placebo

infusion at the same rate (3 mL/h) for 48 h after arrival

(Time 0) to the postanesthesia care unit (PACU).

 

Before the patient-controlled analgesia (PCA) began

and after tracheal extubation, opioïd titration was accomplished

to control the pain. A PACU nurse administered

oxycodone as 2-mg boluses every 10 min until

the VAS-score at rest was 3 or until excessive sedation

(SAS score 4) or respiratory depression (respiratory

rate 8 breaths/min) developed. After opioïd

titration and repeating the instructions, the patients

had access to oxycodone (Oxanest; Leiras, Turku, Finland)

with a PCA device (Graseby 3300P; Hoyer, Bremen,

Germany) with a standardized protocol: bolus

dose, 2 mg; dose duration, 2 min; lockout interval,

13 min (15-min effective lockout time); and no background

infusion or upper dose limit. Before

Primary: 10-cm visual analog

scale (VAS), with 0 cm equaling no pain and 10 cm the

worst pain imaginable.

 

Secondary:adverse effects

 

Length of follow-up: 48 H

The VAS pain scores during the 48-h study period

were comparable both at rest (P


 0.17) and during a

 

deep breath (P


 0.23)

 

 

VAS-scores on the first postoperative

day were 3.3


 0.2 in the S()-ketamine group

 

and 3.4


 0.2 in the placebo group (P
 0.115), and on

 

the second postoperative day they were 3.4


 0.2 in

 

the S()-ketamine group and 2.9


 0.4 in the placebo

 

group (P


 0.140).

 

 

Nausea and vomiting were the most common adverse

events, with similar frequencies in the two groups.

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?):

 

Blinding care provider* (+/-/?):

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?):

 

Funding: unknown

 

 A2

 

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

 

 

 

Snijdelaar, 2004

 

 

 

Meta-analysis / systematic review / RCT / observational study

 

N=28

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: Eligible patients were men scheduled

for radical retropubic prostatectomy. Inclusion criteria

were ability to speak Dutch, 18–75 years of age, ASA

class 1–3, stable or no significant central nervous system,

respiratory, cardiac, hepatic, renal or endocrine dysfunction

and ⁄ or any significant sequelae, no history of

significant psychopathology, chronic pain or chronic use

of opioïd or non-opioïd analgesics, no previous allergies

or adverse reactions to opioïd analgesics, no ingestion of

antitussive medication (dextromethorphan) within 48 h

of surgery, no history of alcohol or drug dependency or

abuse, and body weight 60–100 kg with a body mass

index £ 30 kg.m)2.

 

Sex: 100 % M/%F

 

Age: 60 ± 4.7

 

 

N=13

 

Ketamine/morphine

 

Premedication consisted of oral midazolam 7.5 mg

(administered 45–60 min before the expected time of

induction of general anaesthesia). An additional 2 mg

midazolam was given intravenously after insertion of a

venous line. Five minutes before induction with propofol

(2 mg.kg)1) and fentanyl (2 lg.kg)1), patients received a

bolus injection of 0.1 ml.kg)1 s(+)-ketamine (ketamine

⁄ morphine group) or saline (saline ⁄ morphine group),

followed by a continuous infusion of 0.002 ml.kg)1.min)1

of the same agent. For patients in the ketamine ⁄ morphine

group, this amounted to a bolus dose of 100 lg.kg)1 s(+)-

ketamine and a continuous infusion of 2 lg.kg)1.min)1

s(+)-ketamine. After induction, 0.6 mg.kg)1 rocuronium

was given to facilitate tracheal intubation. Anaesthesia was

maintained with isoflurane inN2O ⁄O2 (60% ⁄ 40%) aiming

at an end expiratory concentration of isoflurane of 0.7%.

Further rocuronium 0.1–0.2 mg.kg)1 was given when

necessary.

N=12

 

Saline/morphine

 

Combination of saline and morphine, see left

Primary: Visual Analogue Scale (VAS),

 

Secondary: Subjective reports of dreams (0 = none, 1 = pleasant,

2 = unpleasant, 3 = nightmare), hallucinations (0 = no,

1 = yes) and other adverse effects were documented for

all patients at 24 and 48 h after surgery. The latter effects

included drowsiness, dizziness, confusion and feelings

of unreality (0 = none, 1 = mild, 2 = moderate, 3 =

severe).

 

Length of follow-up:48 H

Pain scores at rest were significantly

lower in the ketamine ⁄ morphine group across the 48-h study period (p = 0.01). No significant

differences were found in pressure algometry measurements or the occurrence of adverse effects.

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?):

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?):

 

Funding: Dr D. G. Snijdelaar is supported by an Independent

Investigator Grant from Parke-Davis (now Pfizer).

Dr J. Katz is supported by a Canada Research Chair in

Health Psychology at York University from the Canadian

Institutes of Health Research.

 

 A2

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

 

 

Remark: morphine consumption was primary outcome

 

3 patients were excluded one in the ketamine ⁄ morphine group because

of protocol violation on the first postoperative day (he

was given a sedative by the attending urologist) and two

in the saline ⁄ morphine group (one because of surgery

lasting > 6 h with the need for postoperative ventilation,

and another because of development of a large wound

haematoma on the first postoperative day).

 

 

Christensen, 2007

 

 

RCT

 

N=40

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: Healthy patients aged 16 years or older and weighing

≥50 kg were eligible if they required two or

more third molar extractions, one of which was

at least partially embedded in the mandibular

bone. Female patients had to be postmenopausal,

physically incapable of childbearing (e.g., posthysterectomy),

or practicing an acceptable method

of birth control. Female patients of childbearing

potential had to have a negative pregnancy test.

All patients had to demonstrate the ability to properly

use the nasal spray device prior to enrollment

and were able to understand and cooperate with

study procedures.

 

Exclusion criteria: if they had any significant

medical history, including morbid obesity; had

a history of hypersensitivity to ketamine or NSAID’s;

had recently taken analgesics or other non-study

medication(s) prior to the study medication; had

recent facial (including nasopharyngeal) surgery;

had significant structural or functional abnormalities

of the nose or upper airway; or were active

substance abusers.

 

Sex: 60 % M/ 40 %F

 

Age: 17 ± 1.3

N=4*10

 

Intranasal ketamine (10 mg, 30 mg, and 50 mg)

N=

 

Placebo

Primary: (pain

intensity≥50mm on a 100mm visual analog scale

(VAS))

 

Secondary: side effects

 

Length of follow-up: 180 min and after 24 H a phonecall was made

 Pain relief (VAS) scores for the IN ketamine 10 mg and 30 mg dose groups were numerically greater than placebo by 20 min, but at no individual time point did these scores separate from placebo for either the 10 mg or 30 mg dose. IN ketamine 50 mg demonstrated statistically significant pain relief (VAS) compared to placebo (P < 0.05) by 14 min after the fifth spray was administered (i.e., by 20 min from the start of dosing). The largest difference in mean pain relief scores for the IN ketamine 50 mg dose group relative to the placebo group was 46.5mm, observed at 30 min post-dosing.

 

The majority of adverse

events were mild/weak and transient. No untoward effects were observed on vital

signs, pulse oximetry, and nasal examination. At the doses tested, no significant

dissociative effects were evident using the Side Effects Rating Scale for Dissociative

Anaesthetics.

Randomisation*

 (+/-/?): ?

 

Allocation concealment* (+/-/?): ?

 

Blinding care provider* (+/-/?):?

 

Blinding patient*

(+/-/?):?

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):?

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding:

 

B

 

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

 

 

Ozyalcin, 2004

 

 RCT

 

N=60

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: (ASA physical status I–III) aged 18–65 yr and

scheduled for elective thoracotomy procedures. The indications for elective thoracotomies

were both malignant and benign disease. Surgical interventions

were performed through standard posterolateral

thoracotomy incisions in all patients by the same surgical

team.

 

Exclusion criteria: Patients with a history of drug or alcohol abuse, severe

ischaemic heart disease, psychiatric disease or chronic low

back pain were excluded from the study. Any contraindication

for epidural katheter placement, use of daily analgesics

and patient rejection were also considered as exclusion

criteria.

 

Sex: % M/%F

 

Age: 45.3 ± range [20-65]

N=2*20

 

In the i.m. injection group (Group IM),

ketamine (Ketalar, Parke-Davis) 1 mg kg1 in 2 ml normal

saline was injected i.m. and normal saline 10 ml was injected

epidurally. In the epidural injection group (Group EPI),

normal saline 2 ml was injected i.m. and preservative-free

ketamine (Ketalar, Parke-Davis) 1 mg kg1 in 10 ml of

normal saline was injected epidurally.

N=20

 

In all patients, using the

loss-of-resistance technique and under fluoroscopic control,

an 18G epidural katheter (Perifix, Braun Melsungen,

Germany) was placed before the operation at T6–7, T7–8

or T8–9 interspace as appropriate to the surgical incision.

The katheters were advanced approximately 5 cm into the

epidural space.

 

The control group

(Group C) received normal saline 2 ml i.m. and 10 ml epidurally. All injections were performed 15 min before

the induction of general anesthesia.

Primary: The intensity of pain was rated using a 10cmVAS(0=no pain;

10=most intense pain imaginable) at 0, 2, 4, 6, 12, 24 and 48 h

after the operation.

 

Secondary: Side-effects such as sedation, nausea, vomiting, pruritus,

urinary retention, hypotension and respiratory depression

were noted.

 

Length of follow-up: 48H

 

VAS-scores decreased significantly in all groups at 2, 4, 6,

12, 24 and 48 h after surgery

 

Side-effects such as nausea, vomiting, urinary retention

and pruritus were similar in the three groups and did not

require any treatment or result in discontinuation of treatment.

Randomisation*

 (+/-/?): ?

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?):

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

 

 B

 

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

 

No results were report with respect to differences in VAS-scores between groups

 

Nesher, 2008

 

 

 RCT

 

N=60

(randomised pt)

 

 

 

Inclusion criteria: scheduled for elective MIDCAB or OPCAB or for lung resection

via anterolateral thoracotomy during March–September 2004

were enrolled.

 

Exclusion criteria: ASA physical class

>3, emergency surgery, concomitant valvular surgery, Q-wave

myocardial infarct occurring during the previous 3 weeks, or

poor left ventricular function (e.g., EF < 30% by echocardiography

or angiography). Other exclusion criteria were: a body mass

index >35 kg/m2, past or current neuropathy or psychological

disturbances, the use of centrally active psychomimetic drugs,

chronic liver failure or renal failure requiring dialysis, allergy to

ketamine, morphine or NSAID’s, evidence of sepsis or infection

up to 1 week prior to randomization. There was no age restriction.

 

Sex: 30% M/70%F

 

Age: 60 ± 15

 

 

N=30

 

Describe intervention group

 

The IV patient-controlled analgesia (IV-PCA) device was connected

to the patient’s IV line and initiated by the CICU physician

when he/she determined that the patient was sufficiently awake

(≥5/10 VAS: only this initial measurement of wakefulness was

objective; all later measurements were scored by the patient) and

the patient rated his/her pain≥5/10 on a 0–10 VAS (see below) [16].

A cutoff pain score of 5 was chosen on the basis of previous experience

in acute pain control [2,12,16].

 

Drug bolus injections consisted

of a solution that contained 1.5mg morphine alone (group MO)

or 1mg morphine plus 5mg ketamine (group MK)

N=30

 

Describe control group

Primary: VAS

 

Secondary: side effects

 

Length of follow-up: 72 H

Pain intensity (VAS) during the 72-h follow-up period was

consistently and significantly (P = 0.03) lower for the MK group

compared with their MO counterparts

 

MO group patients had a nausea and vomiting (PONV) rate

55% higher than the MK patients (Table 2): the difference did

not, however, reach a level of significance and all incidents were

short-lived and the patients responded well to metoclopramide.

There were no ketamine-specific side effects, and there was

a similar rate of urinary katheter dependence in both groups

Randomisation*

 (+/-/?): -

 

Allocation concealment* (+/-/?): -

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

 

 B

 

 

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

Remark: if intraoperative hemodynamic

stability could not be achieved despite aggressive efforts

by means of fluids and catecholamines, or if coronary vessels were

not suitable forMIDCAB surgery (e.g., small atheromatotic arteries,

calcified or deep intra-myocardial vessels). These CABG patients were dropped fromthe study andwere randomly replaced by other

suitable ones.

 

The intervention and control were not described very clearly

Aveline, 2009

RCT

 

N= 75

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: ASA physical status I–III patients undergoing

elective unilateral total knee replacement under general anaesthesia.

 

Exclusion criteria: age <= 18 yrs, previous knee surgery

on the same side, body mass index >=40 kg m2, contraindication

to nefopam, opioïd or NSAID’s, chronic liver, cardiac or renal failure,

any neurologic or psychiatric disorder, alcohol abuse, and inability

to use a patient-controlled analgesia (PCA) device.

 

Sex: 36 % M/64 %F

 

Age: 72 ± 8

 

N=24 & 25

 

Two syringes were prepared:

a 20-ml syringe containing 2 mg ml1 of the study-drug

(nefopam or ketamine) or isotonic saline (considered as placebo),

was used for the first dose, administered over 20 min; a second

50-ml syringe containing the same concentration of the study-drug

or isotonic saline, was used for the continuous infusion. Patients,

surgeons and health care providers involved in patient care, data

collection, and postoperative follow-up, were unaware of the

group allocation. Nefopam 0.2 mg kg1 was administered intravenously

over 20-min after anaesthetic induction and tracheal intubation

and 5 min before skin incision, followed by a continuous

infusion at 120 lg kg1 h1, until the end of surgery, and then

60 lg kg1 h1 until the second postoperative day. In the second

group, patients received in the same conditions, a racemic

0.2 mg kg1 ketamine hydrochloride intravenous infusion over

20-min followed by a continuous infusion at 120 lg kg1 h1 until

the end of surgery, and then 60 lg kg1 h1 until the second postoperative

day.

N=24

 

The third group received isotonic sodium chloride

solution at the same infusion rates.

 

In the recovery room patients were connected with the PCA device

containing morphine hydrochloride, and programmed to deliver

1 mg i.v. bolus with a 7-min lockout interval, without

background infusion and limitation of the maximal dose. Treatment

or placebo infusion was continued during 48 h after completion

of surgery.

Primary: Pain scores on VAS

 

Secondary:

 

Length of follow-up:48 H

Pain scores, were lower at rest

and on mobilization in the ketamine group compared to the two other groups at all times of measurement.

Pain score were lower in patients receiving nefopam compared to placebo, on arrival in the recovery

room and at 2 h.

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

 

A2

 

A2: A randomized, double-blind trial with good study quality and a adequate number of study participants

 

Bell, 2008

Systematic review

 

N=2240 (37 trials

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: Randomized, placebo-controlled trials described as doubleblinded

and where each group had a minimum of ten patients

who had completed the study were included. Studies where ketamine

was administered in addition to a basic analgesic (such as

morphine or NSAID) in one study group, and compared with a

group receiving the same basic analgesic (but without ketamine)

in another group, were also included. All identified published trials

were considered eligible. Patients aged 18

years or above, undergoing a surgical procedure

 

ketamine, given systemically or spinally, in any dose during the

perioperative period. Participants received ketamine or placebo,

or both ketamine and basic analgesic or basic analgesic alone.

The ketamine or placebo or basic analgesic was administered:

A: as a bolus dose prior to incision (pre-incisional bolus);

B: as a bolus dose immediately after incision or at wound closure

(post-incisional bolus);

C: an infusion (or repeated by-the-clock dosing) begun prior to

incision;

D: same as C, but begun after incision;

E: as a postoperative bolus or infusion, including PCA.

 

Exclusion criteria:

 

Sex: % M/%F

 

Age: mean ± standard deviation

 

N=

These 37 trials with 53 treatment arms could be divided into:

A. 13 treatment arms with a preincisional IV or IM bolus of ketamine

compared with placebo;

B. 7 treatment armswith an IV-bolus of ketamine atwound closure

compared with placebo;

C. 13 treatment arms with a perioperative continuous infusion/

repeated boluses of IV-ketamine compared with placebo;

D. seven treatment arms with administration of a preincisional

bolus of epidural ketamine;

E. three treatment arms with administration of a postincisional

bolus of epidural ketamine;

F. two treatment arms with administration of a continuous perioperative

epidural infusion of ketamine compared with placebo;

G. two treatment arms with intraoperative IV ketamine versus

placebo combined with postoperative PCA ketamine/morphine

versus PCA morphine;

H. four treatment arms with postoperative IV PCA ketamine/

morphine, compared with IV PCA morphine;

I. two treatment arms with patient-controlled epidural analgesia

(PCEA) ketamine + morphine (and other drugs), compared with

PCEA morphine (and other drugs).

N=

 

Describe control treatment:

Primary: For studies not assessing or using PCA, and in the absence

of rescue medication, was pain intensity assessed using subjective,

validated measures of pain on movement and at rest (e.g., visual

analogue scale of pain intensity (VASpi) or other validated

scales). If rescue medication was given, the consumption of

rescue medication was used as the outcome

 

Secondary: Major and minor adverse events as judged by the author of

the study, such as hallucinations, bad dreams, dizziness, blurred

vision, sedation, nausea, and vomiting.

 

Length of follow-up:

Twenty-seven of the 37 trials found that perioperative

subanaesthetic doses of ketamine reduced rescue analgesic requirements or pain intensity, or both. Quantitative analysis showed

that treatment with ketamine reduced 24 hour PCA morphine consumption and postoperative nausea or vomiting (PONV). Adverse

effects were mild or absent.

Randomisation*

 (+/-/?): ?

 

Allocation concealment* (+/-/?): ?

 

Blinding care provider* (+/-/?):+

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):?

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): ?

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ?

 

Funding:

 

A1

 

A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2.

 

Remark:

Ketamine was administered perioperatively

 

Cagla-Ozbakis, 2009

Meta-analysis / systematic review / RCT / observational study

 

N=

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: ASA physical status

I-II patients scheduled for arthroscopy under spinal

anesthesia were enrolled.

 

Exclusion criteria: Patients with a history of

chronic pain, long-term opioïd consumption, hepatic,

renal, pulmonary, and cardiovascular system disorders

were excluded.

 

Sex: 50 % M/50 %F

 

Age: mean ± standard deviation

 

N=2*20

 

group II (ketamine group, n = 20) was given

0.15 mg/kg ketamine + 1 mL saline, and group III (ketamine

and midazolam group, n = 20) was given ketamine

0.15 mg/kg and midazolam 0.01 mg/kg and 1 mL

saline.

N=20

 

Group I (control group, n = 20) received 1 mL + 1 mL

saline

Primary: VAS pain score

 

Secondary: side effects

 

Length of follow-up:

The difference in VAS-scores between

group II and III were not significant at 4, 5, 6, and 48

hours postoperatively, but they were significantly lower

at all of these time points compared with group I

(P = 0.001)

 

Randomisation*

 (+/-/?): ?

 

Allocation concealment* (+/-/?): ?

 

Blinding care provider* (+/-/?):?

 

Blinding patient*

(+/-/?):?

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

B

 

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

Gouillou, 2003

RCT

 

N=101

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: Adults older than 18 yr were included if they were

scheduled to have major abdominal surgery and postoperative

management and ventilation in a SICU.

 

Exclusion criteria: Pregnant women and patients who had severe cardiovascular

disorders (ejection fraction 30%) or renal

insufficiency (creatinine clearance 30 mL/min), or

who were unable to understand the use of patientcontrolled

analgesia (PCA), were not included.

 

Sex: % M/%F

 

Age: 60 ± 15

 

N=41

 

Group K, ketamine

was administered separately with an initial bolus of

0.5 mg/kg followed by a perfusion of 2g · kg1 · min1

during the first 24 h and 1 g · kg1 · min1 in the following

24 h. In Group M, ketamine was replaced by

saline serum and was administered under the same conditions.

Ketamine or placebo was administered simultaneously

with the titration of morphine.

N=52

 

participants were randomized to receive

morphine PCA with either placebo (Group M) or ketamine

(Group K). The PCA device contained morphine

at a concentration of 1 mg/mL. All patients

received initial loading doses of 2 mg of morphine

until their VAS-score was less than 30; they were then

allowed to have bolus doses of morphine (1 mg every

7 min) without any limitation.

Primary: VAS

 

Secondary: side effects

 

Length of follow-up: 48H

During the period of study,

despite localized differences, VAS-scores were similar

at rest and at mobilization

 

The incidence of side effects

was comparable in the two groups

Randomisation*

 (+/-/?): ?

 

Allocation concealment* (+/-/?): ?

 

Blinding care provider* (+/-/?):-

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): ?

 

Funding: unknown

B

 

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

 

Remark: Eight patients

could not be studied (six patients in Group K and two

patients in Group M). Of these, four patients had

inadequate data collection, two needed emergency reoperation,

and two left the SICU before the completion

of the study.

Jenssen, 2008

RCT

 

N=56

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: aged 18 years or older, undergoing routine elective

UAE embolization for uterine leiomyomata at

Odense University Hospital were studied.

 

Exclusion criteria: Patients

with a history of drug abuse, daily intake of

analgesics and those unable to cooperate because

of language or mental disorders were excluded.

 

Sex: % M/100 %F

 

Age: 45 ± 8.3

 

N=26

 

study solution with either morphine 2mg/ml

in isotonic saline (Control group) or morphine

2mg/ml and ketamine 2mg/ml (racemic ketamine

hydrochloride, Ketalar

s

; Parke Davis, Detroit, MI,

USA) (Ketamine group) in isotonic saline. Study

solutions were administered by a patient-controlled

pump (CADD-Legacyt PCA; SIMS Deltec, Minnesota,

MN, USA).

 

If the assigned analgesia was inadequate for the

patient at any time, the protocol allowed the

attendant physician to unlock the pump temporarily

and to administer extra bolus doses of the

assigned PCA solution every 10 min as required.

In case the pain could not be controlled by use of

the assigned PCA solution, the protocol allowed

the physician to administer incremental doses of

ketamine 5–10mg IV with 10 min intervals. Finally,

the protocol allowed the ward nurse to administer

morphine, meperidine, or ketobemidone by any

route as required. For subsequent analysis, 10mg

of meperidine and 0.5mg of ketobemidone was

considered equivalent to 1mg of morphine.

N=30

 

Describe control treatment:

Primary: VAS

 

Secondary: nausea, vomiting, itching and psychotropic

side effects like anxiety, vivid dreams, nightmares

and hallucinations were assessed and

recorded.

 

Length of follow-up:

After embolization, pain scores at rest and on movement did not differ and were similar for each group.

 

One patient in the Ketamine

group vs. none in the Control group experienced auditory

hallucinations.

Randomisation*

 (+/-/?): +

 

Allocation concealment* (+/-/?): +

 

Blinding care provider* (+/-/?):-

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding:

Pharmacia AS, Copenhagen,

Denmark for providing the PCA pumps for the purpose of the

study

B

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

Remarks: Treatment with the study solution was stopped

prematurely in eight patients (Fig. 1). In the Control

group, this was due to accidental withdrawal or

subcutaneous displacement of the IV cannula in

three patients at 11, 13 and 19 h after the embolization,

respectively, and nausea and vomiting in one

patient at 16 h. In the Ketamine group, one patient

had received all the available study solution (50 ml) at 12 h after the embolization. Extra study solution

was not available and the patient received alternative

opioïds as required. Another patient experienced

subcutaneous displacement of the IV

cannula at 17 h, and two patients requested removal

of the PCA device because of nausea and/

or dizziness at 4 and 17 h after the embolization,

respectively. The hour-for-hour records from two

PCA pumps were accidentally overwritten before a

printout had been obtained. As a consequence, the

hour-for-hour cumulated study solution data are

missing from two patients.

Nesher, 2009

RCT

 

N=44

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: Forty-four

patients scheduled for elective MIDCAB or for lung resection via

thoracotomy during a 6-month period (September 2001 to March

2002) were enrolled in the present study. Patients were eligible for

the study if they had been referred for a first-time isolated

coronary bypass and if their surgeon considered them candidates

for a MIDCAB procedure, or if they were to undergo lung

surgery.

 

Exclusion criteria were American Society of Anesthesiologists

physical class 3, emergency operations, Q-wave myocardial

infarct occurring during the previous 3 weeks, or poor left

ventricular function (eg, ejection fraction 30% by echocardiography

or angiography). Other exclusion criteria were as follows:

a body mass index 35 kg/m2; past or current neuropathy or

psychological disturbances; use of psychiatric medications, including

antidepressants and antipsychotic agents; chronic liver or

renal failure requiring dialysis; FEV1/FVC 70%; allergy to

ketamine, morphine, or nonsteroidal anti-inflammatory drugs;

clotting abnormalities; platelet count 70,000/


L; WBC count

 

 3,000


L or 14,000/
L; uncontrolled diabetes mellitus or

 

fasting blood glucose250 g/dL; and evidence of sepsis or infection

up to 1 week prior to randomization. There was no age restriction.

Sex: 56% M/44%F

 

Age: 60 ± 11

N=21

 

or 1 mg of morphine plus 5-mg

ketamine bolus (MK).

 

N=20

 

They received

IV analgesics (per patient request) starting from when their pain

score was 5/10 on a 0- to 10-point VAS) and when the

attending physician determined that the patient was in an

acceptable cognitive state (5/10 VAS). A cutoff pain score was

chosen on the basis of previous experience in acute pain control.

2,13 Drug injections consisted of either 1.5 mg of morphine

plus saline solution (MO)

 

Primary:VAS

 

Secondary:

 

Length of follow-up:

The subjectively evaluated pain intensity (VAS)

during the 4-h PACU stay was significantly

(p 0.001) lower for the MK group compared to the

MO counterparts (Fig 2), despite the larger amount

of morphine that had been administered to the latter

group.

 

The incidence of postoperative nausea and/or

vomiting (PONV) was similar between the groups all incidents were short lived and responded

well to appropriate therapy. One MK patient

reported a sensation of lightheadedness that

resolved spontaneously in 4 min, and at no time

did any patients report hallucinations or postoperative

confusion.

Randomisation*

 (+/-/?): ?

 

Allocation concealment* (+/-/?): ?

 

Blinding care provider* (+/-/?):-

 

Blinding patient*

(+/-/?):+

 

Blinding outcome assessor* (+/-/?):+

 

Intervention- and control group equal at baseline* (+/-/?):+

 

Acceptable dropout rate (< 20%) (+/-/?): +

 

Intention-to-treat analysis* (+/-/?): +

 

Funding: unknown

B

 

B: Clinical trial, but without all the features mentioned for level A2 (including case-control study, cohort study).

 

Remark: The present

cohort consisted of the first, more homogeneous group of

patients, whereas data pertaining to the second and larger part of

the cohort appear in a recent report elsewhere.

Weinbroum, 2004

RCT

 

N=245

(randomised pt)

 

Inclusion criteria: Patients with ASA physical status I to III, scheduled for

elective surgery from January to March 2002, were recruited

for this randomized, double-blinded study. They

gave written, informed consent approved by our human

studies committee before undergoing abdominal general

surgery, orthopedic surgery (knee replacement and disk

surgery were excluded), or transthoracic lung biopsy or

wedge resection under general anesthesia during the

morning prime shift.

 

Exclusion criteria: morbid

obesity; disturbances of the central nervous system;

chemical substance abuse; chronic pain; cardiovascular,

hepatic, renal, or psychiatric diseases; age younger than

18 yr; and noncoherence.

 

Sex: 54 % M/46 %F

 

Age: 53 ± 19

N=131

 

General anesthesia was administered by the same

team and consisted of IV sodium thiopental

2–3 mg/kg for induction, rocuronium infusion to facilitate

tracheal intubation and obtain muscle relaxation,

fentanyl 2–3 g/kg for intraoperative analgesia,

and nitrous oxide/oxygen (2:1 L) enriched with isoflurane

as deemed necessary by the attending anesthesiologist.

 

While recovering in the postanesthesia care unit

(PACU), all patients routinely received morphine IV

(per patient request) consisting of 2-mg increments

every 4–5 min until pain was relieved. Patients who

were given at least 100 g/kg of morphine within a

25- to 30-min period but still complained of pain (6

of 10 on a visual analog scale [VAS; see below]), whom

the attending physician found in an acceptable cognitive

state (15 in the Mini-Mental State Examination

[MMSE]; see below), or who rated themselves not</

Overwegingen

Indicatiegebieden voor ketamine als adjuvans bij de postoperatieve pijnbestrijding kunnen worden onderscheiden in twee groepen:

­   grote ingrepen waarbij veel postoperatieve pijn en inflammatie en/of de ontwikkeling van een chronische pijnsyndroom wordt verwacht, zoals majeure orthopedische chirurgie, amputaties, abdominale ingrepen (postoperatieve pijn, inflammatie), mastectomieën (chronisch pijnsyndroom, misselijkheid en braken), thoractomieën (chronisch pijnsyndroom, postoperatieve pijn, inflammatie) en patiënten met inflammatoir bowl ziekte (M. Crohn, colitis ulcerosa);

­   patiënten waarbij met morfine onvoldoende pijnstilling wordt bereikt.

 

Voorbeeld doseerschema: Als intraveneuze bolus esketamine voor de ingreep in combinatie met een continu infuus tijdens de ingreep wordt beschreven: 75 tot 250 ug/kg. De dosering in het continu infuus varieert van 100-400 ug/kg/uur esketamine, (Bij een operatie >2 uur kan overwogen worden om de continue infusie 30 minuten voor het einde van de ingreep te stoppen). Postoperatief continueren of herstarten continue infusie: 100 ug/kg/uur esketamine (tot 48 uur postoperatief in combinatie met opioïden).

Intraveneuze bolus zonder continu infuus tijdens de ingreep: 5 mg of 125-150 ug/kg.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2013

Laatst geautoriseerd : 01-07-2013

Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de NVA of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Met ondersteuning van de Orde van Medisch Specialisten. De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

De huidige richtlijn moet de accuratesse van de volgende punten weergeven:

  • ­de organisatie van de postoperatieve pijnbehandeling. Wie is op welk moment van de pijnbehandeling verantwoordelijk?
  • ­wat is het effect van nieuwe pijnmedicatie en hoe staat dat in verhouding tot de reeds bestaande medicatie?
  • ­welke toedieningsvormen zijn optimaal?
  • ­kosteneffectiviteit van postoperatieve pijnbestrijding;
  • ­postoperatieve pijnbehandeling bij kinderen.

 

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij postoperatieve pijnbehandeling.

Samenstelling werkgroep

Voor het herzien van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met postoperatieve pijnbehandeling te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden werden door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

  • ­Dr. P.L. Houweling, voorzitter, anesthesioloog, NVA
  • ­Dhr. P.M. Ruikes, verpleegkundig specialist, (NVAM)
  • ­Dr. M.I. van Berge Henegouwen, chirurg (NVvH)
  • ­Dr. S.J.C. Verbrugge, anesthesioloog/intensivist, (NVIC)
  • ­Drs. A. Tjon, cardiothoracale chirurg, (NVT)
  • ­Drs. D.B.M. van der Werff, kinderanesthesioloog, WKZ/UMCU
  • ­Drs. I.M.M. van Haelst, ziekenhuisapotheker, (NVZA)
  • ­Drs. H. Verburg, orthopedisch chirurg, (NOV)
  • ­Mw. R. van Boekel, verpleegkundig pijnconsulent (V&VN Pijnverpleegkundigen)
  • ­Prof. dr. D. Tibboel, kinderarts, (NVK)
  • ­Prof. dr. dr. M.W. Hollmann, anesthesioloog (NvA)

 

Met ondersteuning van:

  • ­Ir. T.A. van Barneveld, senior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten
  • ­Dr. M.L. Molag, adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • ­Dr. M.F. Stevens, anesthesioloog (NVA)
  • ­Dr. J.H. Vranken, anesthesioloog (NVA)

Belangenverklaringen

Werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan is hieronder te vinden. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van OMS.

 

Verklaring omtrent mogelijke belangenverstrengeling en embargo met betrekking tot de richtlijn ‘Postoperatieve pijn'

 

Werkgroeplid in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhield met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp

Werkgroeplid

Belangen afgelopen vijf jaar en/of gedurende looptijd van het project ja /nee

Zo ja, welke

Berge Henegouwen, dr. M.I. van

Nee

 

Boekel, mw. R. van

Ja

Gastdocent bij HAN-vdo: cursus 'Assistent Pijnbehandeling'

Haelst, mw. Drs. I.M.M. van

Nee

 

Hollmann, M.W.

Ja

Eurocept - lecturer over Peri-op pijnbestrijding

Houweling, dr. P.

Nee

 

Ruikes, P.M.

Nee

 

Tibboel, prof. dr. D.

Nee

 

Tjon Joek Tjien, A

Nee

 

Verburg, H.

Nee

 

Verbrugge, dr. S.J.C.

Nee

 

Werff, D.B.M. van der

Nee

 

Inbreng patiëntenperspectief

De inbreng van patiënten werd meegenomen door te kijken naar de uitkomstmaat ‘pijn’. Daarnaast werd een oriënterende literatuursearch uitgevoerd gericht op het patiëntenperspectief. Dit leverde drie mogelijk interessante artikelen op, waarvan uiteindelijk één werd gebruikt in de tekst organisatie van zorg.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn is/wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Daarnaast is/wordt er een samenvatting van de richtlijn geschreven voor het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument. Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Vaststellen van de uitkomstmaten en klinische relevantie

In de voorbereidende fase van de richtlijnontwikkeling zijn de uitkomstmaten geïnventariseerd en geordend naar mate van belangrijkheid voor de patiënt. Voor het evalueren van invasieve behandelmogelijkheden achtte de werkgroep de uitkomstmaten pijn, functionaliteit en kwaliteit van leven van belang. Op basis van een artikel van Ostelo et al. (2008) werd het klinisch relevante verschil voor pijn en functionaliteit vastgesteld (zie tabel 1.).

 

Tabel 1. Drempelwaardes klinisch relevant verschil pijn en functionaliteit bij lage rugpijn

Vragenlijst* (range)

Absolute drempel

Relatieve drempel t.o.v. uitgangswaarde

VAS (0-100)

15

30%

NRS (0-10)

2

30%

RDQ (0-24)

5

30%

ODI (0-100)

10

30%

QBPQ (0-100)

20

30%

*VAS = visual analogue scale, NRS = numerical rating scale, RDQ = Roland Morris Disability Questionnaire, ODI = Oswestry Disability Index, QBDQ = Quebec Back Pain Disability Questionnaire

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar klinisch relevante verschillen bij rugpijn bij uitkomsten als pijn (gemeten met Visual Analogue Scale, VAS of numerical rating scale, NRS), kwaliteit van leven (gemeten met EQ-5D) en functionaliteit (gemeten met Roland Morris Disability Questionnaire, Oswestry Disability Index of Quebec Back Pain Disability Questionnaire). Vervolgens werd er voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in het Engels en Nederlands in de elektronische databases Medline (OVID) en Embase (Embase.com) over de periode 1990- juni 2011. De zoekstrategieën zijn te vinden in bijlage 1. Tevens werd er aanvullend handmatig gezocht naar studies in de referentielijsten van de geïncludeerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs). In afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. Voor het identificeren van  mogelijke systematische reviews en randomized controlled trials werd gebruik gemaakt van methodologische zoekfilters gebaseerd op die van het Scottish Intercollegiate Guidelines Network.

De sluitingsdatum voor het includeren van studies is juni 2011, de studies van na juni 2011 zijn niet meegenomen in deze richtlijn.

 

Rapportage

Omdat de diagnoses niet algemeen geaccepteerd zijn, is er voor gekozen per diagnose een evidence-based beschrijving te geven van de definitie, de epidemiologie, de etiologie, de diagnostiek en de interventies.

 

Beoordelen van therapeutische interventiestudies

Beoordeling van studies werd gedaan aan de hand van de GRADE methodiek (http://www.gradeworkinggroup.org/). Per uitkomstmaat werd het niveau van de bewijslast bepaald op basis van alle beoordeelde studies samen. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau bepaald volgens de classificatie in tabel 2. GRADE kent vier bewijsniveaus: hoog, matig, laag en zeer laag. Het onderzoeksdesign bepaalt het startniveau van de bewijskracht: systematische literatuuranalyses van RCTs starten hoog en systematische literatuuranalyses van observationele onderzoeken starten laag. Er zijn vijf factoren (beperkingen in de onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias) die de bewijskracht met één of twee niveaus kunnen verlagen. De werkgroep bepaalde hoe belangrijk deze factoren waren.

Daarnaast zijn er drie factoren die de bewijslast van een systematische literatuuranalyse van observationeel onderzoek kunnen verhogen (groot effect, dosisrespons relatie, confounding die het werkelijke effect onderschat of een in werkelijkheid niet bestaand effect overschat).

 

Tabel 2. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

1. Studiebeperkingen

-1  ernstig

-2  zeer ernstig

 

2. Inconsistentie

-1  ernstig

-2  zeer ernstig

 

3. Indirectheid

-1  ernstig

-2  zeer ernstig

 

4. Imprecisie

-1  ernstig

-2  zeer ernstig

 

5. Publicatiebias

-1  waarschijnlijk

-2  zeer waarschijnlijk

1. Groot effect

+1  groot

+2  zeer groot

 

2. Dosis-respons relatie

+1  bewijs voor relatie

 

3. Plausibele confounding

+1  zou het effect onderschatten

+1  zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

 

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkende studie (vb. patientcontrole onderzoek, cohortonderzoek)

Zeer laag (1)

Niet-systematische klinische observaties (vb. case series of case reports)

 

 

RCTs beginnen ‘hoog’ (4), observationele studies beginnen ‘laag’ (2)

Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ 3 punten downgraden: dan van hoog (4) naar zeer laag (1)

Bij observationele studies: vb. 1 punt upgraden: dan van laag (2) naar matig (3)

 

Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.

 

Beoordelen van diagnostisch accuratesse onderzoek en studies naar schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Beoordeling van dit soort onderzoeken werd gedaan aan de hand van de EBRO methodiek (GRADE is hier momenteel nog niet geschikt voor, omdat voor deze studies de relatie tussen de kwaliteit van het onderzoek en de vertekening van het resultaat nog onvoldoende duidelijk is). De studies werden individueel beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 3.

 

Tabel 3. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies

Bewijs niveau

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Onderzoek t.o.v. een referentietest (‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van resultaten, met voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Onderzoek t.o.v. een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiëntcontrole onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

 

Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’. Individuele studies waarop conclusies gebaseerd zijn, zijn samengevat in evidencetabellen (zie kopje Evidencetabellen).

 

Werkwijze werkgroep

De keuze van de onderwerpen en de interventies is gebaseerd op datgene wat te doen gebruikelijk is in de verschillende beroepsgroepen. De richtlijn probeert antwoord te geven op klinisch relevante problematiek.

De richtlijn beperkt zich tot interventionele therapieën. In een latere richtlijn moet de conservatieve behandeling meegenomen worden.

De werkgroep heeft anderhalf jaar aan de totstandkoming van de richtlijn gewerkt. De werkgroepleden hebben de knelpunten en uitgangsvragen vastgesteld. Met behulp van de informatiespecialist van de Orde van Medisch Specialisten is literatuur gezocht bij de uitgangsvragen. De leden van de werkgroep hebben samen met de adviseur van de Orde de gevonden literatuur geselecteerd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. De werkgroepleden hebben conceptteksten voor de uitgangsvragen geschreven. De conceptrichtlijn is in september 2011 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen aangeboden. De ontvangen commentaren zijn, waar relevant bevonden, verwerkt in de definitieve richtlijn.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.

               

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

In de aanbevelingen wordt voor een aantal interventies aangegeven dat deze bij voorkeur of uitsluitend in studieverband uitgevoerd moeten worden. Met studieverband bedoelt de werkgroep dat er sprake is van het systematisch registreren en rapporteren van patiëntkenmerken, diagnostiek, behandeling en uitkomst.

 

Indicatorontwikkeling

Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren. Bij deze richtlijn zullen nog indicatoren ontwikkeld worden.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.