Plaats van niet specifieke NSAID's in de pijnbehandeling

Gastrointestinale bijwerkingen

Trombo-embolische bijwerkingen

Hematologische bijwerkingen

Hepatorenale bijwerkingen

Cardiale bijwerkingen

Plaats van Cox-2 remmers

Gastro-intestinale bijwerkingen

Myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten

Overige bijwerkingen

Vergelijking van het effect en de bijwerkingen van Cox-2 specifieke en niet-specifieke NSAID’s bij acute postoperatieve pijn

Niet specifieke NSAID’s

Plaats van niet specifieke NSAID’s in de pijnbehandeling

Het werkingsmechanisme van de NSAID’s is nog niet volledig bekend. Ze remmen het enzym cyclo-oxygenase (Cox) waardoor de prostaglandinesynthese wordt onderdrukt. Cox kent tenminste twee vormen: Cox-1 en Cox-2. Cox-1 bevordert de vorming van prostaglandines met vooral een regulerende en beschermende werking, zoals het reguleren van de doorbloeding van de organen (nier, maagmucosa) en de neiging tot thrombocytenaggregatie. Cox-2 is een enzym dat in veel weefsels alleen tot expressie wordt gebracht bij ontstekingsprocessen. NSAID’s zouden een gewenst effect (ontstekingsremming en pijnbehandeling) hebben door remming van Cox-2 en ongewenste effecten door remming van Cox-1 (Ong et al., 2007).

Van alle in Nederland beschikbare NSAID’s zijn meta-analyses beschikbaar naar hun effect op postoperatieve pijn bij volwassenen volgens de methode van Moore (2006) (Barden et al., 2009; Moore et al., 2009a, 2009b, 2009c, 2009d en 2009e; Edwards et al., 2000a en 2000b; Sultan et al., 2009; Derry et al., 2009a, 2009b en 2009 c; Mason et al., 2004). Op grond van deze meta-analyses kunnen dexibuprofen, dexketoprofen, ketoprofen, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen en piroxicamgebruikt worden voor postoperatieve pijnstilling bij volwassenen. Tabel 6.5 geeft een overzicht van hun relatieve werkzaamheid.

Tabel 6.5  Vergelijkende effectiviteit van een aantal NSAID’s

Gastro-intestinale bijwerkingen

Er zijn een aantal risicofactoren geïdentificeerd voor ernstige gastro-intestinale bijwerkingen bij gebruik van klassieke NSAID’s: leeftijd >65 jaar, voorgeschiedenis met ulcusziekte, gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en aspirine of antistolling (Wolfe et al., 1999) waarbij leeftijd en eerdere ulcusziekte de belangrijkste voorspellers zijn (Hernandez-Diaz et al., 2000).

Alle NSAID’s inhiberen in verschillende mate COX-1 wat resulteert in een toegenomen risico op gastro-intestinale ulcera met als risico: bloedingen, perforaties en obstructies (Garcia Rodriguez et al., 1994; Gabriel et al., 1991; Langman et al., 1994).

Diverse studies en meta-analyses (Henry et al., 1996; MacDonald et al., 1997; Garcia Rodriguez et al., 1998; Richy et al., 2004; Lewis et al., 2002) tonen aan dat bepaalde klassieke NSAID’S een hoger risico hebben op gastro-intestinale complicaties dan andere klassieke NSAID’s.

In grote gerandomiseerde trials (Yeomans et al., 1998; Hawkey et al., 1998) is aangetoond dat co-therapie met protonpompremmers de genezing van ulcera bij patiënten die NSAID’s gebruiken verbetert. Bij patiënten die at risk zijn voor ulcusontwikkeling, werken protonpompremmers preventief voor ulcusontwikkeling met complicaties bij chronisch gebruik van klassieke NSAID’s (Scheiman et al., 2006; Rahme et al., 2007). Tevens leidt het gebruik van een protonpompremmer bij chronisch gebruik van NSAID’s tot een lager risico op gastro-intestinale complicaties (Lanas et al., 2006; Spiegel et al., 2006). Ook misoprostol geeft een reductie van het relatieve risico op gastro-intestinale complicaties bij chronisch NSAID gebruik (Silverstein et al., 1995). Tevens verlaagt misoprostol het risico op gastro-intestinale complicaties bij patiënten die chronisch NSAID’s gebruiken die een voorgeschiedenis hebben van ulceraties (Silverstein; Graham et al., 2002). De waarde van protonpompremmers en misoprostol bij gebruik van klassieke NSAID’s voor postoperatieve pijnstilling is niet onderzocht.

Patiënten die coumarines (Battistella et al., 2005) of corticosteroïden (Nielsen et al., 2001) gebruiken hebben een hoger risico op gastro-intestinale complicaties bij het gebruik van NSAID’s.

Advies: Voor het gebruik van protonpompremmers en misoprostol bij NSAID’s verwijzen wij naar de CBO richtlijn: NSAID-gebruik en preventie van maagschade.

Trombo-embolische bijwerkingen

Diverse meta-analyses laten zien dat sommige klassieke NSAID’S bij langdurig gebruik zijn geassocieerd met een verhoogd risico op vasculaire trombotische complicaties. Een meta-analyses door Kearney et al., (2006) kwantificeerde het relatieve risico op vasculaire events in vergelijking met placebo voor diclofenac op 1.63, voor hoge dosis ibuprofen op 1,51 en 0.92 voor naproxen (Kearney et al., 2006; McGettigan et al., 2006). Een meta-analyse door McGettigan gaf ook een verhoogd risico op vasculaire occlusie in vergelijking met placebo van 1,40 voor diclofenac. Voor naproxen, piroxicam en ibuprofen was dat 0.97, 1,06 en 1,07 en niet of nauwelijks verhoogd.

Ook reduceert het gebruik van bepaalde NSAID’s naast aspirine het cardioprotectieve effect van aspirine (Kurth et al., 2003). Dit effect is met name aangetoond voor ibuprofen, maar bijvoorbeeld niet voor diclofenac(Catella-Lawson et al., 2001; MacDonald et al., 2003). Het effect op trombotische complicaties van klassieke NSAID’s bij kortdurend gebruik voor postoperatieve pijnbehandeling is niet goed onderzocht.

Hematologische bijwerkingen

NSAID’s verlengen de bloedingstijd. Power et al., (1990a) toonden dit aan voor diclofenac intramusculair, Elkahim et al., (2000) voor tenoxicam intraveneus bij zwangeren en Harley et al., (1998) voor ibuprofen oraal bij kinderen. Zij gebruikten hierbij veelal een verouderde onbetrouwbaar geachte bepalingsmethode. Ook wanneer moderne bepalingsmethoden worden gebruikt hebben aspirine, diclofenac en lornoxicam al een significant effect op de in vitro bloedingstijd bij gezonde volwassenen (Blaicher et al., 2004a en 2004b).

NSAID’s kunnen ook een toename van het aantal bloedingen en/of het bloedverlies veroorzaken. Gunter et al., (1995) toonden dit aan voor ketorolac intramusculair bij kinderen, Harley voor ibuprofen oraal bij kinderen, Gabbott et al., (1997) voor ketorolac intramusculair na abdominale hysterectomie, Nielsen et al., (2000) en Ferraris et al., (2002) voor acetylsalicylzuur na transurethrale resectie van de prostaat en CABG chirurgie en Hegi et al., (2004) voor diclofenac oraal tijdens vaginale hysterectomy/borstchirurgie in vergelijking met placebo na één dosis rofeCoxib. Een meta-analyse door Moiniche et al., (2003) toonde een toegenomen bloedingrisico aan na tonsillectomie verbonden aan het gebruik van NSAID’s. Een meta-analyse door Cardwell et al., (2005) vond echter geen aanwijzingen voor een verhoogd bloedingrisico bij gebruik van NSAID’s bij tonsillectomie bij kinderen. De huidige ZATT richtlijn bevestigt deze controverse en stelt dat paracetamol alleen afdoende pijnstilling geeft na tonsillectomie. Ook zijn er veel andere studies te vinden die geen verhoogd risico op bloedingen beschrijven na gebruik van NSAID’s (O’Hanlon et al., 1996; Power et al., 1990b; Rapanos et al., 1999).

Hepatonerale bijwerkingen

Lee et al., (2007) voerden een meta-analyse uit (23 onderzoeken met totaal 1459 patiënten) naar het effect van NSAID’s op de postoperatieve nierfunctie bij volwassenen. NSAID’s verminderden de creatinineklaring met 16 ml/min en de kaliumexcretie met 38 mmol/dag in vergelijking met placebo op de eerste postoperatieve dag. Er was geen verschil in serum kreatininespiegel op de eerste postoperatieve dag of urinevolume in de vroege postoperatieve periode in vergelijking met placebo. Ook was er geen verschil in serum kreatinine in de vroege postoperatieve periode tussen de bestudeerde NSAID’s onderling en er werden geen cases beschreven die postoperatief dialyse nodig hadden. Lee concludeert dat NSAID’s een klinisch onbelangrijke voorbijgaande vermindering van de nierfunctie veroorzaken in de vroege postoperatieve periode bij patiënten met een normale preoperatieve nierfunctie. NSAID’s zouden niet onthouden moeten worden aan volwassenen met normale preoperatieve nierfunctie vanwege de zorgen om postoperatieve nierschade. Ook bij langer durend gebruik is in een grote cohortstudie (Rexrode et al., 2001) bij meer dan 11.000 patiënten (geen indicaties genoemd) geen toegenomen risico op disfunctioneren van de nier aangetoond.

Echter, patiënten met significante hypotensie en/of hypovolemie, ouderen, diabetici, patiënten met ischemische hartziekten, patiënten met reeds bestaande nierfunctiestoornissen en patiënten met levercirrhose met ascites hebben een toegenomen risico op nierischemie en functionele nierbeschadiging bij gebruik van NSAID’s (Cheng et al., 2005; Weir, 2002). Tevens kan het gebruik van NSAID’s het nefrotoxische effect van andere medicatie zoals diuretica, ACE-remmers, Angiotensine 2 antagonisten en aminoglycosides versterken (Loboz et al., 2005; Oliveira et al., 2009). 

Cardiale bijwerkingen

Bij patiënten met verminderde linkerkamerfunctie spelen prostaglandines een belangrijke rol in het onderhouden van een cardiovasculair evenwicht. Bij deze patiënten kunnen NSAID’s congestief hartfalen uitlokken of verergeren. Daarnaast kunnen NSAID’s interfereren met het effect van diuretica of ACE-remmers (Feenstra et al., 1999).

Page et al., (2000) onderzochten in een patiëntcontroleonderzoek het verband tussen het gebruik van NSAID’s en de ontwikkeling van hartfalen bij 365 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 77 jaar. Het gebruik van NSAID’s (anders dan lage doseringen acetylsalicylzuur) in de voorafgaande week hing samen met een verdubbeling van de odds ratio (2.1; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.2 tot 3.3) voor ziekenhuisopname door hartfalen. Het gebruik van NSAID’s bij patiënten met een hartziekte in de voorgeschiedenis heeft een odds ratio van 10.5 (2.5 tot 44.9) voor eerste opname voor hartfalen in vergelijking met 1.6 (0.7 tot 3.7) voor patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis. De odds-ratio voor eerste opname door hartfalen hing samen met de dosis NSAID in de voorafgaande week en nam meer toe voor NSAID’s met een langere halfwaardetijd dan voor NSAID’s met een korte halfwaardetijd. NSAID’s zijn verantwoordelijk voor ongeveer 19% van de ziekenhuisopnames voor hartfalen. De studie geeft geen informatie over bijvoorbeeld de dosering van NSAID’s, aantal toedieningen en indicaties.

Een meta-analyse door Scott et al., (2008) naar NSAID geïnduceerd hartfalen includeerde zes gerandomiseerde placebo gecontroleerde trials, zes gerandomiseerde gecontroleerde trials die niet specifieke NSAID’s vergeleek met Coxibs, vijf case-control studies en vier cohort studies. In de RCT’s was NSAID gebruik geassocieerd met een toegenomen risico op hartfalen (odds-ratio 2.31) en was het risico gelijk tussen niet-specifieke NSAID’s en Coxibs. Het risico op NSAID geïnduceerd hartfalen was zeer klein (40 cases voor NSAID’s versus 13 voor controle patiënten op een studiepopulatie van 15778 en 95 cases voor Coxibs en 82 voor niet-specifieke NSAID’s op een studiepopulatie van 62954).

Gislason et al., (2009) bestudeerde de associatie tussen NSAID-gebruik en mortaliteit en ziekenhuisopname door een acuut myocardinfarct of hartfalen in een cohort van 107092 patiënten met hartfalen. De hazardratio voor mortaliteit was 1.70 voor rofexocib, 1,75 voor celeCoxib, 1,31 voor ibuprofen, 2,08 voor diclofenac, 1,22 voor naproxen en 1,28 voor andere NSAID’s. Er was een dosisafhankelijk risico op mortaliteit en ziekenhuisopname door acuut myocardinfarct of hartfalen. De auteurs concludeerden dat NSAID-gebruik bij patiënten met hartfalen een toegenomen risico geeft op mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit.

Cox-2 remmers

Plaats van Cox-2 remmers in de pijnbehandeling

Verondersteld wordt dat NSAID’s hun ontstekingsremmende effect uitoefenen door remming van Cox-2 (cyclo-oxygenase 2) en dat remming van Cox-1 de ongewenste gastro-intestinale en renale bijwerkingen zou veroorzaken. Daarom zijn Cox-2 preferente en selectieve middelen ontwikkeld die sterk selectief zijn ten aanzien van Cox-2. 

In Nederland zijn pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib beschikbaar. Deze medicijnen voldeden aan internationaal geaccepteerde criteria voor medicatie registratie. Alleen PareCoxib is als intraveneus preparaat beschikbaar. EtoriCoxib en celeCoxib zijn als oraal preparaat beschikbaar. Voor alle in Nederland beschikbare Cox-2 specifieke remmers zijn meta-analyses beschikbaar naar de effectiviteit bij postoperatieve pijnstilling (Lloyd et al., 2009; Derry et al., 2008; Clarke et al., 2009c). Op basis van deze meta-analyses kunnen pareCoxib, etoriCoxib en celeCoxib geadviseerd worden voor gebruik bij postoperatieve pijnstilling.

Bijwerkingen

Gastro-intestinale bijwerkingen

Diverse grote Randomised Controlled Trials hebben aangetoond dat COX-2 remmers verminderde gastro-intestinale toxiciteit vertonen in vergelijking met klassieke NSAID’s. De VIGOR trial(Bombardier et al., 2000), de CLASS trial (Silverstein et al., 2000), de TARGET trial (Schnitzer et al., 2004) en de Succes-I trial (Singh et al., 2006) geven bewijs voor het verminderde risico op gastro-intestinale complicaties met COX-2 remmers in vergelijking met klassieke NSAID’s. Hierbij dient te worden aangemerkt dat de resultaten van sommige van deze trials mogelijk incompleet zijn gerapporteerd en dus mogelijk gebiased zijn.

Bij patiënten met arthritis die een recente ulcusbloeding hadden, was celeCoxib alleen even effectief in het voorkomen van opnieuw een ulcusbloeding als diclofenac in combinatie met een protonpomp remmer in het voorkomen van opnieuw een ulcusbloeding (Chan et al., 2002). Een vervolgstudie (Chan et al., 2007) toonde aan dat celeCoxib in combinatie met een protonpompremmer effectiever was in het voorkomen van opnieuw een bloeding bij risicopatiënten met een ulcusbloeding, dan celeCoxib alleen. Ook bij langdurig gebruik bij patiënten zonder recente ulcusbloeding had celeCoxib een lager risico op gastro-intestinale complicaties dan diclofenac in combinatie met een protonpompremmer (Chan et al., 2010b).

Patiënten die zowel aspirine als Cox-2 remmers gebruiken, hebben een groter risico op ulcuscomplicaties dan patiënten die alleen Cox-2 remmers gebruiken (Rostom et al., 2007). Het gastro-protectieve effect van Cox-2 remmers verdwijnt gedeeltelijk als patiënten aspirine als cardiovasculaire profylaxe gebruiken (Schnitzer). Cox-2 specifieke remmers lijken te prefereren boven niet-selectieve NSAID’s bij chronische pijnpatiënten die met een verhoogd cardiovasculair-risico een indicatie hebben tot het gebruik van aspirine (Strand, 2007).  

Myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten

Het afgelopen decennium is er veel discussie geweest over het risico op myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten bij gebruik van Cox-2 specifieke NSAID’s. Sommige Cox-2 specifieke remmers, waaronder pareCoxib en celeCoxib, veroorzaakten bij langdurig gebruik een stijging in het risico op myocardiale infarcering en cerebrovasculaire accidenten (Lloyd; Kerr et al., 2007; Baron et al., 2008; Bresalier et al., 2005; Solomon et al., 2005; Mukherjee et al., 2001; Juni et al., 2004). Langdurig gebruik van enteroCoxib ging gepaard met een risico op cardiovasculaire complicaties vergelijkbaar met het verhoogde risico van diclofenac (Cannon et al., 2006). Mede door deze bevindingen werden de Cox-2 specifieke remmers rofeCoxib en valdeCoxib wereldwijd uit de handel genomen. Diverse studies toonden tegenstrijdige resultaten ten aanzien van het risico op cardiovasculaire complicaties bij gebruik van Cox-2 specifieke remmers waarbij zowel een verhoogd (Kearney) als gereduceerd risico (Moore et al., 2007) ten opzichte van niet specifieke NSAID’S werden gevonden. Onafhankelijk van deze bevindingen is zowel bij langdurig gebruik van niet-specifieke NSAID’s (Kearney; McGettigan) als bij Cox-2 specifieke remmers (Lloyd; Kerr; Baron; Bresalier; Solomon; Mukherjee; Juni) het risico op (cardio)vasculaire complicaties ten opzichte van placebo verhoogd. Dit effect is ook aangetoond voor Cox-2 specifieke remmers in de postoperatieve periode (Nussmeier et al., 2005).

Overige bijwerkingen

Er zijn geen bewijzen dat selectieve Cox-2 remming minder nadelen heeft voor de nierfunctie dan de traditionele NSAID’s (Lee; Braden et al., 2004; Zemmel, 2006). Bovendien veroorzaken Cox-2 specifieke remmers evenveel hartfalen als niet-specifieke NSAID’s (Scott).;

Er zijn aanwijzingen dat Cox-2 specifieke NSAID’s geen invloed hebben op de trombocyten aggregatiefunctie in vitro (Blaicher, 2004a en 2004b) en hun gebruik gepaard gaat met minder postoperatief bloedverlies dan traditionele NSAID’s (Hegi; Zemmel; Weber et al., 2003) en zelfs vergelijkbaar is met placebo (Huang et al., 2008). Het is van belang de combinatie NSAID’s en neuraxiale blokkade, in het bijzonder wanneer patiënt low moleculair weight heparine (LMWH) krijgt, kritisch te beschouwen aan de hand van richtlijn ‘antistolling en neuraxisblokkade’.

Op basis van de beschikbare literatuur is er onvoldoende aanwijzing om te stellen dat klassieke of Cox-2 specifieke NSAID’S een significant effect hebben op botgenezing (Glassman et al., 1998; Park et al., 2005).

Een meta-analyse heeft aangetoond dat Cox-2 specifieke remmers bij patiënten met aspirine of NSAID sensitief astma geen astma uitlokken (West et al., 2003).

Vergelijking van het effect en de bijwerkingen van Cox-2 specifieke en niet-specifieke NSAID’s bij acute postoperatieve pijn

Het wetenschappelijk vergelijkend bewijs tussen in Nederland geregistreerde Cox-2 specifieke en niet specifieke NSAID’S bij postoperatieve pijn is zeer beperkt.

Een meta-analyse op zestig studies door Maund et al., (2001) vergeleek het effect van Cox-2 specifieke NSAID’s in vergelijking met paracetamol, traditionele NSAID’s en placebo op de reductie in morfine-gerelateerde bijwerkingen na complexe chirurgische ingrepen. De primaire uitkomstvariabelen waren de cumulatieve morfineconsumptie in de eerste 24-uur postoperatief en de frequentie van misselijkheid, braken en sedatie. Er was geen verschil tussen Cox-2 remmers, de traditionele NSAID’s en paracetamol in het verminderen van morfine-gerelateerde postoperatieve misselijkheid en braken of sedatie. Ook reduceerden alle middelen de morfineconsumptie gedurende de eerste 24-uur postoperatief ten opzichte van placebo, zonder dat er een verschil was tussen de middelen onderling.

Een meta-analyse door Romsing et al., (2004) op 33 gerandomiseerde klinische studies, vergeleek het effect van rofeCoxib, celeCoxib en pareCoxib met traditionele NSAID’s op pijnscores en het gebruik van rescue-medicatie bij postoperatieve pijn. RofeCoxib 50 mg en pareCoxib 40 mg gaven een vergelijkbare analgetische efficiëntie als de traditionele NSAID’s met een langduriger effect bij tandheelkundige, maar niet bij grotere operaties. CeleCoxib 200 mg en pareCoxib 20 mg gaven minder effectieve pijnstilling dan de traditionele NSAID’s.

Nikkane et al (2005) vergeleken het effect van 100 mg ketoprofen en 200 mg celeCoxib pre- en postoperatief toegediend op de pijnscore in rust en na slikken en het gebruik van rescue-medicatie bij 120 volwassen patiënten die een tonsillectomie ondergingen. Het gebruik van rescue-medicatie verschilde niet tussen ketoprofen en celeCoxib. Na ontslag uit het ziekenhuis verdween pijn bij het eten significant sneller en trad ook significant minder nabloeding op in de celeCoxibgroep dan in de ketoprofengroep. Vergelijkbaar vond Weber minder perioperatief bloedverlies na electieve heupchirurgie met meloxicam dan met indomethacine.

Een studie door Wong et al., (2010) vond geen verschil in pijn- en sedatiescores, gebruik van morfine rescue-medicatie, de duur van ziekenhuisopname en patiënt tevredenheid, slaapkwaliteit en de gemoedstoestand tussen pareCoxib en ketorolac na een electieve keizersnede onder spinaal anesthesie.