Screening, preventie en behandeling van neonatale hypoglycemie

Laatst beoordeeld: 28-11-2020

In de literatuur bestaat geen consensus over de definitie, de klinische relevantie, de behandeling of preventie van asymptomatische neonatale hypoglycemie (Cornblath, 2000; Thornton, 2015). Bij het bepalen van de definitie, risicofactoren en behandeling van neonatale hypoglycemie is het belangrijk om de (patho)fysiologie van het glucosemetabolisme in ogenschouw te nemen.

 

Glucose is het primaire substraat voor het energiemetabolisme en daarmee een belangrijke brandstof voor het lichaam (Kishnani, 2015). Metabolisering via glycolyse en de citroenzuurcyclus van glucose zorgt voor de productie van adenosine-triphosphate (ATP). Glucose wordt opgeslagen middels glycogenese als glycogeen in de lever en spieren. Glycogenolyse (afbraak van glycogeen in de lever) en gluconeogenese (aanmaak van glucose in de lever en nieren) kunnen zorgen voor het verhogen van de glucoseconcentratie in het bloed (Rozance, 2010). Glucose dat vrijkomt uit glycogenolyse in de spier kan alleen gebruikt worden in de spiercel zelf. Door ontbreken van het enzym glucose-6-fosfatase kan glucose niet vanuit de spiercel naar de bloedbaan.

 

Voor de hersenen zijn glucose en ketonen de belangrijkste energiebronnen. De hersenen van pasgeborenen zijn verantwoordelijk voor 90% van het glucoseverbruik van het lichaam. Derhalve zijn lage glucoseconcentraties in het bloed in combinatie met lage concentraties ketonen verantwoordelijk voor een te laag energieaanbod in de hersenen, wat kan leiden tot convulsies, hersenbeschadiging en uiteindelijk coma (Kishnani, 2015).

 

De foetus is gedurende de ontwikkeling in de baarmoeder afhankelijk van voedingsstoffen aangeleverd door de moeder. Bij de overgang van de intra-uteriene naar de extra-uteriene omgeving stopt de continue toevoer van glucose vanuit de placenta abrupt. De pasgeborene is dan afhankelijk van de endogene glucoseproductie: het vermogen om glucose en andere brandstoffen te mobiliseren uit opgeslagen glycogeen en vet, en de mogelijkheid om de gluconeogenese te activeren (Devaskar, 2017). Na de geboorte daalt de insulineconcentratie en nemen de concentraties van catecholamines en glucagon toe voor de mobilisatie van brandstoffen (glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse en ketogenese) (Hawdon, 2012; Sperling, 1984 en 2016).

 

Naast endogene glucoseproductie is de pasgeborene na de geboorte afhankelijk van exogeen aanbod via de voeding die doorgaans in porties gegeven wordt. Dit in tegenstelling tot de continue toevoer van glucose via de placenta (Hawdon, 2012). Daarnaast moet de darm gaan zorgen voor de verwerking en opname van noodzakelijke brandstoffen en voedingsstoffen. Dit gebeurt door groei, mucosale differentiatie, verhoging van de motorische activiteit, de ontwikkeling van verteringsenzymen en absorptie van voedingsstoffen (Lucas, 1981).

 

De plasmaglucoseconcentratie in het navelstrengbloed van à terme pasgeborenen met een normaal geboortegewicht (appropriate-for-gestational-age = AGA) is gemiddeld 5 mmol/L (N=723). In het eerste uur na geboorte daalt deze naar gemiddeld 3 mmol/L (-1,3 SD: 1,8 mmol/L) (Alkalay, 2006). In de eerste 24 tot 48 uur blijft de glucoseconcentratie bij de meeste gezonde pasgeborenen boven 2,6 mmol/L (-1,3 SD). Vanaf de tweede tot derde dag na geboorte is de gemiddelde glucoseconcentratie op het niveau van oudere kinderen (3,5 tot 4 mmol/L (-1,3 SD: 3,0 mmol/L)). De eerste dagen na geboorte is er dus sprake van een adaptatiefase.

 

Tijdens een hypoglycemie kunnen door middel van lipolyse alternatieve brandstoffen worden vrijgemaakt voor het hart en de skeletspieren. Echter niet voor de hersenen die vooral van glucose en ketonen afhankelijk zijn (Harris, 2015).

 

Lage glucoseconcentraties in het bloed in de eerste uren na geboorte zijn dus een veel voorkomend fysiologisch verschijnsel bij gezonde à terme AGA-pasgeborenen (Lubchenco, 1971; Srinivasan, 1986). Een milde of kortdurende hypoglycemie in de eerste 24 uur na geboorte leidt bij de à terme AGA-pasgeborene niet tot problemen, mits zij voldoende alternatieve brandstoffen kunnen vrijmaken.

 

In verband met ongunstige korte en lange termijn uitkomsten bij persisterende neonatale hypoglycemie is het belangrijk om die pasgeborenen te identificeren die een verhoogd risico hebben op een verstoorde adaptatie of een onderliggende metabole of endocriene stoornis die kan leiden tot ernstige en/of persisterende hypoglycemie (Kaiser, 2015; Kerstjens, 2012; Lucas, 1988). Voorbeelden zijn: prematuren of pasgeborenen met een laag geboortegewicht die meer kans hebben op een verstoorde adaptatie doordat zij enerzijds een verhoogde behoefte hebben en anderzijds minder aanbod van glucose en alternatieve brandstoffen hebben, omdat zij minder glycogeen- en vetvoorraden hebben in combinatie met een beperkte gluconeogenese capaciteit. Bij pasgeborenen met hyperinsulinisme (passagère of persisterend) wordt de endogene glucoseproductie onderdrukt door de hoge insulineconcentratie. Net als de lipolyse, ketogenese en proteolyse, waardoor er ook minder alternatieve brandstoffen beschikbaar zijn (Rozance, 2014).

 

Een goed screeningsbeleid is er derhalve op gericht om asymptomatische hypoglycemieën vroegtijdig op te sporen bij pasgeborenen met risicofactoren op een gestoorde adaptatie. Het doel van screening is het voorkomen van persisterende of zeer ernstige hypoglycemie door tijdige behandeling.

 

In de werkgroep werden na de knelpuntenanalyse de volgende uitgangsvragen geformuleerd voor deze module:

  1. Wat is de definitie van neonatale hypoglycemie? Welke streefwaarden en interventiegrenzen worden gehanteerd?
  2. Wat zijn de indicaties voor routinematige screening op neonatale hypoglycemie?
  3. Hoe vaak en wanneer dienen glucosecontroles gedaan te worden en wat zijn de stopcriteria?
  4. Welke glucosemeters zijn geschikt voor glucosebepalingen bij pasgeborenen, wat zijn de voor- en nadelen, en welke kan het beste worden gebruikt?
  5. Welke maatregelen kunnen worden toegepast ter preventie van neonatale hypoglycemie?
  6. Op welke wijze dient interventie (of behandeling) plaats te vinden?

 

Doelgroep

Deze module voor de postnatale zorg in de algemene kindergeneeskunde is geschreven voor verder gezonde pasgeborenen met een zwangerschapsduur ≥35 0/7 weken en geboortegewicht ≥2000 gram, <48 uur oud, met verhoogd risico op neonatale hypoglycemie.

 

Risicogroepen die in deze module worden besproken zijn late prematuren, à terme small-for-gestational-age (SGA) en large-for-gestational-age (LGA) kinderen of kinderen van moeders met diabetes, zonder andere bijkomende medische problematiek of verdenking op een onderliggende metabole of endocriene aandoening die hypoglycemie kan veroorzaken. In de verschillende literatuursearches en beschrijving van de literatuur is de focus op deze groep gelegd. De werkgroep wil benadrukken dat de conclusies en aanbevelingen van deze richtlijn niet zonder meer toepasbaar zijn op pasgeborenen buiten de doelgroep, met name bij een jongere zwangerschapsduur, een lager geboortegewicht of bijkomende pathologie.

 

Methode

Deze module met uitgangsvragen kwam tot stand op basis van consensus met behulp van:

  • bestaande literatuur (zie beschrijving per uitgangsvraag);
  • vijf internationale richtlijnen (American Academy of Pediatrics (AAP) (Adamkin, 2011), Pediatric Endocrine Society (PES) (Thornton, 2015), Canada (Aziz, 2004) reaffirmed 2018), National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Diabetes in Pregnancy version 2.1 (“NCC-WCH Diabetes in pregnancy Management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period,” 2015) en Australië (Queensland Clinical Guidelines Newborn hypoglycemia 2013 (herzien in 2015)); (beoordeling middels AGREE II);
  • de nationale richtlijn Diabetes en Zwangerschap van de Nederlandse internisten vereniging (NIV) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, 2010 en 2018);
  • 34 ingezonden lokale protocollen uit Nederlandse ziekenhuizen betreffende neonatale glucose-screening en/of neonatale hypoglycemie (vier uit neonatale intensive care units (NICU), 11 uit post-IC-HC centra en 19 uit algemene ziekenhuizen).

 

Adviezen

De werkgroep adviseert alle ziekenhuizen en verloskundig samenwerkingsverbanden (VSV) naar aanleiding van de richtlijn een lokaal protocol te maken en te implementeren over de preventie, screening en behandeling van neonatale hypoglycemie.

 

De werkgroep adviseert om oplettend te blijven in situaties rondom afkapgrenzen en zo nodig het beleid ten aanzien van screening, preventie en behandeling van neonatale hypoglycemie op klinische gronden aan te passen aan de individuele situatie.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-11-2020

Laatst geautoriseerd : 28-11-2020

De richtlijn wordt één keer per vijf jaar gereviseerd. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herzieningstraject te starten. Zo mogelijk wordt de richtlijn, indien financiering beschikbaar is, aangevuld met extra modules.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
  • Stichting Kind en Ziekenhuis

Doel en doelgroep

Het doel van deze richtlijn is om handvatten te bieden voor de algemene kindergeneeskundige zorg voor de (bijna) à terme pasgeborenen. In deze richtlijn gaan de uitgangsvragen over het beleid rondom neonatale hypoglycemie, beleid na vacuümextractie en de indicaties voor een consult kinderarts. Het gaat hierbij om pasgeborenen die vanwege een medische indicatie in het ziekenhuis geboren of opgenomen worden en bij wie de (algemeen) kinderarts zorg levert of zou moeten leveren. Prematuren met een zwangerschapsduur <35 weken en pasgeborenen met een indicatie voor intensive care opname vallen niet onder deze richtlijn. Deze richtlijn bevat aanbevelingen voor de zorg voor pasgeborenen waarbij de focus ligt op de algemeen kinderarts. Ook andere zorgverleners binnen de integrale geboortezorg kunnen gebruik maken van de informatie uit deze richtlijn, zoals huisartsen, verloskundigen, verpleegkundigen, kraamverzorgenden en ouderverenigingen.

Samenstelling werkgroep

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is een richtlijnwerkgroep samengesteld. Deze werkgroep bestond uit gemandateerde vertegenwoordigers van de NVK, de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV). Het ouderperspectief in de werkgroep werd vertegenwoordigd door participatie van Stichting Kind en Ziekenhuis. De werkgroep werd aangevuld met een arts-onderzoeker met expertise op het gebied van neonatale hypoglycemie. De werkgroep werd bij het literatuuronderzoek ondersteund door een epidemioloog van het NVK-bureau. Een epidemioloog van PROVA was betrokken voor methodologisch en procedureel advies. De werkgroep werd secretarieel ondersteund vanuit het bureau van de NVK. De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd vanuit een projectbudget van de SKMS.

 

Werkgroep

  • Mw. L.H. van der Meer-Kappelle, werkzaam in Reinier de Graaf Groep, namens NVK (voorzitter)
  • Dr. R.F. Kornelisse, neonatoloog, werkzaam in Erasmus MC-Sophia, namens NVK
  • Dr. R.H.T. van Beek, neonatoloog, werkzaam in Amphia Ziekenhuis, namens NVK
  • Drs. C.S. Barbian, kinderarts, werkzaam in Ziekenhuis Rivierenland, namens NVK
  • Dr. A.A.M.W. van Kempen, neonatoloog, werkzaam in OLVG Amsterdam, namens NVK
  • Drs. N.R. van Veenendaal, arts-onderzoeker werkzaam in OLVG Amsterdam, namens NVK
  • Drs. H.G. Stas, neonatoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, namens NVK
  • Dr. P.H Dijk, neonatoloog, werkzaam in UMCG, namens NVK
  • D. Joseph, MSc, verpleegkundige, werkzaam voor Kind en Ziekenhuis
  • L. Zondag, beleidsmedewerker, werkzaam als verloskundige, namens KNOV
  • NVOG, commissie Kwaliteitsdocumenten

 

Meelezers

  • Mw. Dr. C. de Boer, verpleegkundige neonatologie, werkzaam in Erasmus MC, namens V&VN
  • Dr. R.M.J. Moonen, neonatoloog, werkzaam in Zuyderland Medisch Centrum Heerlen, namens NVK
  • Drs. S. Mulder, hoofd afdeling neonatologie, werkzaam in Isala Zwolle, namens NVK
  • Dr. J.E. Bunt, neonatoloog, werkzaam in ETZ Elisabeth, namens NVK
  • Dr. F. Maingay, neonatoloog, werkzaam in Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar, namens NVK
  • Dr. F.A.B.A. Schuerman, neonatoloog, werkzaam in Isala Zwolle, namens NVK
  • Dr. W.J.M. van Heel, neonatoloog, werkzaam in Haga Ziekenhuis, namens NVK
  • Dr. H.B. Burggraaff, verloskundige huisarts, werkzaam in H.B. Burggraaff, namens NHG

 

Met ondersteuning van

  • Mw. Drs. M. Tuut, zelfstandig epidemioloog PROVA
  • Mw. Dr. L.M.A.J. Venmans, epidemioloog NVK

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. De ingevulde belangenverklaringen zijn beoordeeld door de projectleider. Hieruit is geen belemmering voor participatie in de werkgroep naar voren gekomen. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten en ouders is gewaarborgd doordat Stichting Kind en Ziekenhuis vertegenwoordigd was in de werkgroep. Zij hadden een belangrijke bijdrage aan de patiëntenversie van de richtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid, en via de website van de NVK (https://www.nvk.nl/) en de Richtlijnendatabase elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen en regionale bijeenkomsten kunnen de aanbevelingen van de richtlijn worden gepresenteerd.

 

Het uitgebreide implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

Knelpuntanalyse, verzamelen protocollen en vaststellen uitgangsvragen

Door de leden van de werkgroep werd een schriftelijke knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige werkwijze ten aanzien van neonatale hypoglycemie, beleid na vacuümextractie en opname- en ontslagcriteria in kaart te brengen.

 

De inhoud van deze praktische en specifiek op de Nederlandse situatie gerichte richtlijn, is mede gebaseerd op internationale richtlijnen. De evidence was niet altijd even sterk. Daarnaast leende een deel van de uitgangsvragen zich niet voor een literatuursearch.

 

Daarom werden, naast literatuur, internationale en nationale richtlijnen, ook regionale en lokale protocollen omtrent neonatale hypoglycemie, vacuümextracties en indicatie voor een consult kinderarts verzameld en gebruikt. Er werden 34 protocollen toegestuurd: 4 afkomstig uit NICU’s, 9 uit post-IC/HC-centra en 21 uit algemene ziekenhuizen. In december 2016 telde Nederland 79 ziekenhuisorganisaties, inclusief 10 NICU’S. Het aantal ingestuurde protocollen werd door de werkgroep als representatief voor de Nederlandse ziekenhuizen beschouwd.

 

Tijdens werkgroepvergaderingen werden de definitieve knelpunten en uitgangsvragen vastgesteld. De Nederlandse kinderarts werkt zo veel mogelijk evidence-based. Wanneer er een grote praktijkvariatie is, komt dit doordat evidence ontbreekt in de literatuur. Aangezien deze richtlijn als doel heeft de praktijkvariatie te beperken, is per vraag bekeken of een evidence-based search zinvol was om antwoord te geven op de uitgangsvraag of dat de uitgangsvraag door middel van consensus, met behulp van bestaande literatuur, (inter)nationale richtlijnen en lokale protocollen, binnen de werkgroep zou worden uitgewerkt.

 

Zoeken (inter)nationale richtlijnen

In eerste instantie werd gezocht naar evidence-based richtlijnen. Hierbij werd gebruik gemaakt van de volgende databases: Medline, SUMSEARCH2, Clinical evidence van BMJ, Scottish Intercollegiate Guidelines Network en de TRIP DATABASE. Inclusiecriteria waren als volgt:

  1. het betreft een evidence-based richtlijn of practical guideline;
  2. de populatie betreft pasgeborenen;
  3. de richtlijn moet gaan over postnatale zorg voor pasgeborenen;
  4. publicatie tot juli 2015 (datum van de search).

 

De gevonden richtlijnen werden op kwaliteit beoordeeld met behulp van AGREE II (https://www.agreetrust.org/). De resultaten van deze search en de kwaliteit van de gevonden richtlijnen is beschreven bij de verschillende modules.

 

Zoeken artikelen

Bij de vragen waarvoor een search werd gedaan, wordt beschreven welke databases en zoektermen zijn gebruikt en welke zoekperiode is aangehouden (zie de zoekverantwoording in de verschillende modules). Er werd gezocht naar de hoogste mate van bewijs: systematische reviews en gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek. Zoals te verwachten bij veel praktijkvariatie, was het bewijsniveau van de literatuur en richtlijnen over het algemeen laag.

 

Beoordeling artikelen

De uitgangsvragen waarvoor een search werd gedaan, werden met behulp van de GRADE-methodiek (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) uitgewerkt. De literatuur werd beoordeeld middels https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/. Aan het begin van het richtlijntraject werden hiertoe uitkomstmaten gedefinieerd. Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de overall kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van GRADEpro (https://gradepro.org/). Met behulp van dit instrument werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (summary of findings) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (GRADE evidence profile) gemaakt.

 

GRADE kent vier niveaus: high, moderate, low en very low. Per uitkomst werd een GRADE-niveau toegekend. Wanneer een uitkomst als high geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden: er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst. Een very low-classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst.

 

Het onderzoeksdesign is een belangrijke factor binnen GRADE. Gerandomiseerde en gecontroleerde studies krijgen daarom in beginsel de kwalificatie high. Er zijn vijf factoren die kunnen zorgen voor een lagere kwalificatie:

  1. beperkingen in de onderzoeksopzet;
  2. inconsistentie: onverklaarde heterogeniteit van de resultaten;
  3. indirectheid: de populatie, interventie, controle en uitkomst (PICO) waarop de evidence gebaseerd is, wijken op een of meer punten af van de PICO die men wil onderzoeken. Ook het gebruik van surrogaatmarkers valt onder indirectheid;
  4. imprecisie: wijde betrouwbaarheidsintervallen rond een geschat effect duiden op onzekerheid in de grootte van het effect. Er is sprake van imprecisie bij een te kleine steekproef (lage statistische power), weinig events en een betrouwbaarheidsinterval dat wel statistisch significant is, maar zowel in het gebied van klinische relevantie als in het gebied van een verwaarloosbaar effect ligt;
  5. publicatiebias.

 

Indien de resultaten niet gepoold konden worden, werd volstaan met een globale inschatting van de kwaliteit van de onderliggende bewijslast. Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE verwijst de werkgroep naar http://www.gradeworkinggroup.org.

 

Van bewijs naar aanbeveling

Nadat de evidence was samengevat en gegradeerd, werden door de werkgroep aanbevelingen geformuleerd. Naast de evidence werden hierbij overwegingen uit de praktijk meegenomen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de organisatie van zorg; alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur), hoewel deze in de algemeen kindergeneeskundige praktijken nog al verschillend zijn. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

Na vaststelling van de conceptrichtlijn door de werkgroep werd de richtlijn naar de meelezers gestuurd ter becommentariëring. Na verwerking van alle suggesties, startte de commentaarfase en werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende partijen: NVK, Stichting Kind en Ziekenhuis, NVOG, KNOV, V&VN, IGZ, VGVK, NHG.

 

In de definitieve richtlijn, die ter autorisatie is aangeboden aan de NVK, NVOG, KNOV en Stichting Kind & Ziekenhuis op 28 november, is het commentaar waar mogelijk en relevant verwerkt door de werkgroep.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de gemiddelde patiënt kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.