Histologische cavumdiagnostiek bij PMB
Uitgangsvraag
- Welke plaats hebben endometriumaspiratie (Pipelle®) en een diagnostische hysteroscopie bij het uitsluiten dan wel vaststellen van een endometriumcarcinoom?
- Wat te doen bij een inconclusieve diagnose na endometriumaspiratie (Pipelle®)?
Aanbeveling
Doe een endometriumaspiratie-biopt (Pipelle®) bij een endometriumdikte boven de afkapwaarde van 4 mmof wanneer de endometriumdikte niet goed vast te stellen is bij transvaginale echo.
Verricht een (ambulante) hysteroscopie met gericht laagdrempelig biopten indien endometriumaspiratie niet leidt tot een classificeerbare diagnose.
Voer een diagnostische curettage alleen uit wanneer voorgaande onderzoeken (endometriumaspiratie-biopt, SIS en hysteroscopie) niet geleid hebben tot een diagnose.
Overwegingen
De sensitiviteit en specificiteit van endometriumaspiratie-biopt (Pipelle®) en hysteroscopie met gericht biopten in de diagnostiek naar een (pre)maligniteit bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies zijn vergelijkbaar. In een substantieel aantal vrouwen (tot 54%) leidt de endometrium-aspiratiebiopt (Pipelle®) niet tot een conclusieve diagnose. Desondanks laat een recente publicatie zien dat directe hysteroscopie bij alle vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies en verdikt endometrium niet tot een reductie van de kosten leidt (Breijer 2015). De plaats van de diagnostische curettage in de huidige praktijk lijkt beperkt gezien het invasieve karakter, het verhoogde risico op perforatie en de klinische setting. In ongeveer 60% van de curettages wordt maar van de helft van het cavum uteri weefsel verkregen (Stock 1975).
In enkele gevallen kan echter de diagnostische curettage noodzakelijk zijn om tot een conclusieve diagnose te komen.
Hoewel er geen literatuur beschikbaar is waarin de diagnostische accuratesse van hysteroscopie na inconclusieve Pipelle® wordt beschreven, lijkt dit wel het meest aangewezen onderzoek. De kans op (pre)maligniteit bij vrouwen waarbij initieel onvoldoende materiaal werd verkregen voor histologische diagnose wordt gerapporteerd tussen de 6-8% (Van Doorn 2008). Gezien deze kans op (pre)maligniteit lijkt het zinvol om bij het verrichten van het hysteroscopie weefsel voor histologie te verkrijgen.
Onderbouwing
Achtergrond
De meting van de endometriumdikte met TVE wordt gebruikt om vrouwen te selecteren die een verhoogd risico op een endometriumcarcinoom hebben. In deze groep met een verhoogd risico is histologisch onderzoek van het cavum uteri noodzakelijk om een endometriumcarcinoom uit te sluiten. Dit kan door endometriumaspiratie of een diagnostische hysteroscopie. Beide onderzoeken kunnen poliklinisch worden verricht waarbij traditioneel de hysteroscopie op de operatiekamers werd verricht onder narcose gevolgd door een curettage. In de Nederlandse praktijk is de Pipelle® de meest gebruikte methode om poliklinisch een endometriumaspiratie te verrichten. Bij deze endometriumaspiratie mislukt een substantieel aantal door technische problemen of omdat er onvoldoende materiaal voor een histologische diagnose wordt verkregen. Desondanks is de endometriumaspiratie op dit moment nog steeds eerste keus in de diagnostiek mede gezien de eenvoud van het onderzoek in ambulante setting en de lage kosten. Wanneer onvoldoende materiaal wordt verkregen met endometriumaspiratie of met gericht hysteroscopisch biopt kan in tweede instantie worden gekozen voor een diagnostische curettage.
In de vorige richtlijn staat niet omschreven wat te doen bij technisch falen van endometriumaspiraat of bij onvoldoende materiaal voor diagnose voor beoordeling door een patholoog. Dit leidt tot praktijkvariatie in de diagnostiek.
Conclusies
|
A2 EBRO |
Bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies en verdikt endometrium ligt de sensitiviteit van de Pipelle® voor de diagnostiek van een endometriumcarcinoom tussen de 88 en 100%. De specificiteit ligt tussen 99 en 100%. |
|
A2 EBRO |
Een Pipelle® levert bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies onbruikbare testresultaten op in 0 tot 54% van de verrichtingen. Dijkhuizen 2000, Visser 2013 |
|
A2 EBRO |
Bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies ligt de sensitiviteit van de hysteroscopie voor de diagnostiek van een endometriumcarcinoom tussen de 50 en 100%. De specificiteit ligt tussen de 91 en 95%. Clark et al. 2002, Tinelli et al. 2008, Elfayomy et al. 2012 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
1 Endometriumaspiratie
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse: één systematische review met meta-analyse en één observationele studie.
Dijkhuizen et al. (2000) beschrijven de resultaten van een systematische review en meta-analyse naar de diagnostische accuratesse van methoden voor het verkrijgen van endometriumweefsel (endometriumaspiratie). Zij includeerden 39 studies (één case control studie, 38 cohortstudies) die werden onderverdeeld in vier groepen op basis van de gebruikte methode: Pipelle®, vabra, lavage en een restgroep met overige methoden. Vier studies hadden betrekking op het gebruik van Pipelle® bij postmenopauzale vrouwen. In drie studies zijn vrouwen met klachten geïncludeerd; in de vierde studie was hierover niets gerapporteerd. In twee studies is hysterectomie als referentietest gehanteerd. In de twee overige studies zijn de resultaten van de Pipelle® afgezet tegen de uitkomsten van curettage.
De studie van Visser et al. (2013) had een andere onderzoeksvraag maar de gerapporteerde resultaten zijn bruikbaar om sensitiviteit en specificiteit te berekenen. De auteurs onderzochten welke factoren voorspellend zijn voor het falen van endometriumaspiratie. Hiervoor analyseerden ze de uitkomsten van diagnostisch onderzoek zoals uitgevoerd in de dagelijkse praktijk van drie ziekenhuizen. De onderzoekspopulatie bestond uit een groep van opeenvolgende postmenopauzale vrouwen (N=356) die zich meldden met uterien bloedverlies bij een polikliniek gynaecologie. Na endometriumaspiratie werden vrouwen (N=356) onderzocht met behulp van hysteroscopie of werd een hysterectomie gedaan. Bij 104 vrouwen is geen verder onderzoek verricht naar endometriumcarcinoom en zijn gegevens van klinische follow up gebruikt. Op basis van de Pipelle® is verkregen weefsel getypeerd als: goedaardig, poliepen, atypische hyperplasie en endometriumcarcinoom. Voor het berekenen van de sensitiviteit en specificiteit zijn zowel de uitkomsten van de Pipelle® als de definitieve diagnose verdeeld in twee categorieën: wel of geen endometriumcarcinoom.
Resultaten
In de meta-analyse van Dijkhuizen (2000) zijn vier studies geïncludeerd waarin de diagnostische accuratesse van de Pipelle® is onderzocht bij postmenopauzale vrouwen. De sensitiviteit in de afzonderlijke studies varieerde van 98 tot 100 %. De specificiteit varieerde van 99 tot 100%. De auteurs van de meta-analyse rapporteren voor de Pipelle® bij postmenopauzale vrouwen een overall sensitiviteit van 99.6%, gewogen naar studiegrootte. Een overall specificiteit is niet berekend. Eén van de vier studies betrof een studie bij 40 vrouwen bekend met endometriumcarcinoom. De sensitiviteit in deze studie was 98%. De overige drie studies rapporteerden een sensitiviteit van 100%.
In de studie van Visser et al. (2013) was de sensitiviteit van de Pipelle® voor het identificeren van endometriumcarcinoom 88% (95% BI: 72.5 tot 96.6%). De specificiteit was 100%.
Onbruikbare testresultaten
Onbruikbare testresultaten kunnen optreden door het technisch falen van de bepaling, waarbij geen materiaal verkregen wordt of doordat onvoldoende materiaal verkregen is om een diagnose te kunnen stellen. De schattingen van het percentage onbruikbare testresultaten lopen sterk uiteen. In de meta-analyse van Dijkhuizen (2000) varieerde het percentage onbruikbare testresultaten van 0 tot 54% bij de vier studies naar Pipelle® bij postmenopauzale vrouwen met klachten. In de studie van Visser et al. (2013) was 21% van de testen onbruikbaar vanwege technisch falen en daarnaast was 29.8% van de testen onbruikbaar omdat onvoldoende materiaal was verkregen voor een betrouwbare diagnose.
Bewijskracht van de literatuur
De studie van Dijkhuizen (2000) is een systematische review van diagnostische studies. De kwaliteit van de geïncludeerde studies is beperkt beschreven en hieruit blijkt dat de geïncludeerde studies beperkingen hebben (vaak niet beschreven of indextest en referentietest onafhankelijk van elkaar zijn beoordeeld; niet altijd gouden standaard als referentietest). De bewijskracht van deze studie is op niveau A2. De studie van Visser et al. (2013) is een observationele studie. De bewijskracht van deze studie is niveau B omdat de uitkomsten van de indextest en de referentietest niet onafhankelijk van elkaar zijn beoordeeld en niet bij alle patiënten de gouden standaard als referentietest is uitgevoerd.
2 Hysteroscopie
Diagnostische accuratesse
Er is één systematische review opgenomen in de literatuuranalyse. Daarnaast zijn drie observationele studies opgenomen.
Clark et al. (2002) beschrijven de resultaten van een systematische review en meta-analyse van observationele studies die diagnostische hysteroscopie met histologische endometriumbevindingen vergeleken bij vrouwen met vaginaal bloedverlies. De literatuurstudie werd gedaan van januari 1984 tot december 2001 in diverse databases (MEDLINE, Embase) en aangevuld met referenties. De inclusiecriteria om als studie te worden opgenomen in de systematische review waren: P: vrouwen met abnormaal, pre- en postmenopauzaal, uterien bloedverlies; I: hysteroscopie, R: histologische endometriumbevindingen, O: primair: accuratesse waarbij endometriumcarcinoom en hyperplasie werden gediagnosticeerd, secundair: gefaalde procedures en complicaties. Dubbele studies en studies zonder originele data werden geëxcludeerd. De positieve en negatieve likelihood ratio en posttest kans werden geanalyseerd.
Tinelli et al. (2008) beschrijven de resultaten van een prospectieve niet-gerandomiseerde studie naar de diagnostische accuratesse van transvaginale echografie in vergelijking met hysteroscopie bij postmenopauzale vrouwen met uterien bloedverlies. Vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies die de kliniek bezochten tussen januari 2001 en februari 2005 werden geïncludeerd. Vrouwen met hormonale therapie en cervixcarcinoom werden geëxcludeerd. De studiepopulatie onderging een transvaginale echo en bij een endometriumdikte > 4 mm vervolgens een hysteroscopie met biopsie. Sensitiviteit en specificiteit van beide procedures werden bepaald.
Elfayomy et al. (2012) beschrijven een prospectief cohort om de diagnostische accuratesse van hysteroscopie te bepalen en om afwijkingen van het endometrium vast te stellen en te vergelijken met endometriumbiopsie bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies en een endometriumdikte > 5 mm. De vrouwen ondergingen diagnostische hysteroscopie en endometriumbiopsie in het geval van afwijkingen. De diagnose vastgesteld bij histologisch onderzoek gold als referentie. Exclusiecriteria waren: gebruik van hormonale therapie, andere oorzaken van bloedverlies (vaginaal of cervicaal), ovariële afwijkingen. Sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde werden berekend.
Resultaten
Clark et al. (2002) beschrijven een systematische review waarin veertien studies zijn geïncludeerd die de diagnostische accuratesse van hysteroscopie bij postmenopauzale vrouwen beschrijven. De referentiestandaard in de studies varieerde: biopsie, dilatatie & curettage van het endometrium en hysterectomie preparaat. De resultaten geven aan dat een abnormale hysteroscopie (gepoolde likelihoodratio 38.3, 95% BI 26.1 – 56.1) de kans op endometriumcarcinoom verhoogde met 60.9% (95% BI 0.09 – 0.18). Een normale hysteroscopie (gepoolde likelihoodratio 0.13, 95% BI 0.09 – 0.18) verlaagde de kans op endometriumcarcinoom tot 0.5% (95% BI 0.4 – 0.8). Gefaalde procedures en complicaties zijn niet omschreven voor enkel postmenopauzale vrouwen.
Tinelli et al. (2008) includeerden 752 vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies die allen een transvaginale echo ondergingen. Bij 333 vrouwen werd een abnormaal endometrium (endometriumpoliepen, myomen, endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom) gezien die een hysteroscopie met biopt ondergingen. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen was 58.6 ± 10.7 jaar. Bij vijftien vrouwen werd een (pre)maligniteit van het endometrium vastgesteld. De sensitiviteit van hysteroscopie was 98% en de specificiteit 91%. De diagnostische accuratesse van hysteroscopie voor het vaststellen van intra-uteriene afwijkingen was 94%.
Elfayomy et al. (2012) verrichtten bij 83 vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies een hysteroscopie tussen mei 2008 en juli 2010. Honderdzevenenveertig postmenopauzale vrouwen waren geschikt voor de studie, 52 vrouwen zijn geëxcludeerd wegens een endometriumdikte <5 mm, bij negen vrouwen was het niet mogelijk om hysteroscopie uit te voeren door cervicale stenose en drie vrouwen hebben zich teruggetrokken uit de studie. Dit resulteerde in de inclusie van 83 postmenopauzale vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 61.2 ± 5.2 jaar en de gemiddelde endometriumdikte was 10.51 ± 4.92 mm. Bij 25 vrouwen (30.1%) werden endometriumpoliepen vastgesteld tijdens hysteroscopie. Hysteroscopie had een sensitiviteit van 50% en een specificiteit van 94.2% voor het vaststellen van endometriummaligniteit.
Onbruikbare testresultaten
Gefaalde procedures en complicaties zijn niet in de studie van Clark et al. (2002) omschreven voor enkel postmenopauzale vrouwen. De studie van Tinelli et al. (2008) beschrijft dat de hysteroscopie in alle vrouwen succesvol is uitgevoerd. Echter vijf vrouwen (van de 752) moesten terugkomen voor hysteroscopie omdat bij het eerste bezoek sprake was van bloedingen waardoor het niet mogelijk was om de hysteroscopie uit te voeren. De studie van Elfayomy et al. (2011) beschrijft dat bij negen vrouwen het niet mogelijk was om hysteroscopie uit te voeren door cervicale stenose.
Bewijskracht van de literatuur
De studies voor uitgangsvraag zijn diagnostische studies en worden door middel van EBRO beoordeeld. De studie van Clark et al. (2002) is een meta-analyse van observationele studies en begint op niveau A1. Deze studie wordt met één niveau verlaagd naar A2 door het ontbreken van een uniforme referentietest wat kan leiden tot vertekening.
De studies Tinelli et al. (2008) en Elfayomy et al. (2011) zijn observationele studies en hebben een bewijskracht op niveau A2.
3 Wat te doen bij inconclusieve diagnose na endometriumaspiratie?
Er zijn geen studies gevonden naar de diagnostische waarde van hysteroscopie bij vrouwen bij wie de Pipelle® onbruikbare resultaten opleverde met bovengenoemde zoekstrategie.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvragen te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht bij de volgende wetenschappelijke vraagstelling(en):
- Wat is de diagnostische accuratesse van een poliklinische endometriumaspiratie (Pipelle®) voor het uitsluiten dan wel vaststellen van een endometriumcarcinoom?
- Wat is de diagnostische accuratesse van hysteroscopie (met biopt) poliklinisch voor het uitsluiten dan wel vaststellen van een endometriumcarcinoom?
- Wat is de kans op een endometriumcarcinoom na mislukte endometriumaspiratie (Pipelle®)?
PICO 1
P Patiënte met postmenopauzaal bloedverlies
I Endometriumaspiratie biopt poliklinisch (Pipelle®)
C
O Diagnostische accuratesse, slagingskans, ‘failure rate’
PICO 2
P Patiënte met postmenopauzaal bloedverlies
I Hysteroscopie met biopt poliklinisch
C
O Diagnostische accuratesse, slagingskans, ‘failure rate’
PICO 3
P Patiënte met PMB bij wie Pipelle® niet leidt tot conclusieve diagnose
I Hysteroscopie/curettage
C Geen diagnostiek
O Carcinoom
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte vooral een hoge sensitiviteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat, om zo min mogelijk mensen met een endometriumcarcinoom te missen (fout-negatieven). Daarnaast is een hoge specificiteit voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat, om zo min mogelijk mensen een overbodige operatie te laten ondergaan (fout-positieven). Hierbij dient de failure rate te worden meegenomen.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar observationele studies en systematische reviews naar de diagnostische accuratesse van histologische cavumdiagnostiek. De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage Verantwoording. De literatuurzoekactie naar de diagnostische accuratesse van endometriumaspiratie leverde 192 treffers op. De literatuurzoekactie naar de diagnostische accuratesse van hysteroscopie leverde 126 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: studie sluit aan bij de PICO: postmenopauzale vrouwen, gebruik van Pipelle®, respectievelijk hysteroscopie, als indextest en de mogelijkheid om de sensitiviteit en specificiteit te berekenen op basis van gerapporteerde resultaten.
Op basis van titel en abstract werden voor de uitgangsvraag over de endometriumaspiratie in eerste instantie acht studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens zes studies alsnog geëxcludeerd (zie exclusietabel) en twee studies definitief geselecteerd.
Voor de uitgangsvraag over hysteroscopie werden op basis van titel en abstract zestien studies geselecteerd. Na het lezen van de volledige tekst zijn drie studies definitief geselecteerd.
De literatuurzoekactie naar onderzoek over de hysteroscopie bij bij wie de Pipelle® geen bruikbare resultaten opleverde leverde 119 treffers op. Na het bestuderen van titel en abstract bleek geen van de studies relevant voor de uitgangsvraag.
Referenties
- Atkins D, Best D, Briss PA, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328(7454):1490.
- Van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Een leidraad voor de praktijk. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2004.
- Breijer MC, van Hanegem N, Visser NC, Verheijen RH, Mol BW, Pijnenborg JM, Opmeer BC, Timmermans A. Does probability guided hysteroscopy reduce costs in women investigated for postmenopausal bleeding? Scientific World Journal. 2015;2015:605312.
- Clark TJ1, Voit D, Gupta JK, Hyde C, Song F, Khan KS. Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. JAMA. 2002 Oct 2;288(13):1610-21.
- Dijkhuizen FP, Mol BW, Brölmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000 Oct 15;89(8):1765-72.
- Elfayomy AK1, Habib FA, Elkablawy MA. Role of hysteroscopy in the detection of endometrial pathologies in women presenting with postmenopausal bleeding and thickened endometrium. Arch Gynecol Obstet. 2012 Mar;285(3):839-43.
- Stock RJ, Kanbour A. Obstet Gynecol. 1975 May;45(5):537-41.Prehysterectomy curettage. Obstet Gynecol. 1975 May;45(5):537-41.
- Tinelli R1, Tinelli FG, Cicinelli E, Malvasi A, Tinelli A. The role of hysteroscopy with eye-directed biopsy in postmenopausal women with uterine bleeding and endometrial atrophy. Menopause. 2008 Jul-Aug;15(4 Pt 1):737-42.
- Visser NC1, Breijer MC, Herman MC, Bekkers RL, Veersema S, Opmeer BC, Mol BW, Timmermans A, Pijnenborg JM. Factors attributing to the failure of endometrial sampling in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Oct;92(10):1216-22.
- Van Doorn HC1, Timmermans A, Opmeer BC, Kruitwagen RF, Dijkhuizen FP, Kooi GS, Van De Weijer PH, Mol BW, Dupomeb F. What is the recurrence rate of postmenopausal bleeding in women who have a thin endometrium during a first episode of postmenopausal bleeding? Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(1):89-93.
Evidence tabellen
Risk of bias table 1
(The criteria used in this checklist are adapted from: Whiting P, Rutjes AW, Dinnes J et al. (2003). Development and validation of methods for assessing the quality of diagnostic accuracy studies. Health Technology Assessment 8: 1–234, following guidance from the Cochrane Collaboration only 11 items are included)
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Was the spectrum of patients representative of the patients who will receive the test in practice?
yes/no/ unclear |
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?
yes/no/ unclear |
Is the time period between reference standard and index test short enough to be reasonably sure that the target condition did not change between the two tests?
yes/no/ unclear |
Did the whole sample or a random selection of the sample, receive verification using a reference standard?
yes/no/ unclear |
Did patients receive the same reference standard irrespective of the index test result?
yes/no/ unclear |
Was the reference standard independent of the index test (i.e. the index test did not form part of the reference standard)?
yes/no/ unclear |
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard and vice versa?
yes/no/ unclear |
Were the same clinical data available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice?
yes/no/ unclear |
Were uninterpretable/ intermediate (unclear) test results reported?
yes/no/ unclear |
Were withdrawals from the study explained?
yes/no/ unclear |
Level of evidence
|
||
|
Visser 2013 |
yes |
Yes, partly (hysterectomy) |
yes |
unclear |
no |
yes |
unclear |
unclear |
yes |
- |
B |
||
A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2.
A2: Index test compared to reference test (reference standard); cut-offs were defined a priori; independent interpretation of test results; an adequate number of patients were enrolled consecutively; all patients received both tests.
B: Index test compared to reference test, but without all the features mentioned for level A2.
C: Non-comparative studies
|
Study (First author, year) |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/ unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/ unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/ unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/ unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/not applicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/ unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/ unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/ unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/ unclear |
|
Dijkhuizen 2000 |
Yes |
Yes: Database: medline + references is sufficient for diagnostic studies; Key words sufficient? |
Yes, for included studies (minimal description) |
Yes |
Not applicable |
No; for some criteria short description which studies fulfilled these criteria; |
Unclear (no analysis of heterogeneity, however, meta-analysis diagnostic studies difficult) |
No, but assessment publication bias in diagnostic studies is complicated |
No (not for individual studies) |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Risk of bias table 2
(The criteria used in this checklist are adapted from: Whiting P, Rutjes AW, Dinnes J et al. (2003). Development and validation of methods for assessing the quality of diagnostic accuracy studies. Health Technology Assessment 8: 1–234, following guidance from the Cochrane Collaboration only 11 items are included)
|
Study reference (first author, yeear) |
Was the spectrum of patients representative of the patients who will receive the test in practice?
yes/no/ unclear |
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?
yes/no/ unclear |
Is the time period between reference standard and index test short enough to be reasonably sure that the target condition did not change between the two tests?
yes/no/ unclear |
Did the whole sample or a random selection of the sample, receive verification using a reference standard?
yes/no/ unclear |
Did patients receive the same reference standard irrespective of the index test result?
yes/no/ unclear |
Was the reference standard independent of the index test (i.e. the index test did not form part of the reference standard)?
yes/no/ unclear |
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard and vice versa?
yes/no/ unclear |
Were the same clinical data available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice?
yes/no/ unclear |
Were uninter- pretable/ interme-diate (unclear) test results reported?
yes/no/ unclear |
Were withdrawals from the study explained?
yes/no/ unclear |
Level of evidence
|
|
Clark et al 2002 |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
A1 |
|
Tinelli et al 2008 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
A2 |
|
Elfayomy et al 2011 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
A2 |
A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2.
A2: Index test compared to reference test (reference standard); cut-offs were defined a priori; independent interpretation of test results; an adequate number of patients were enrolled consecutively; all patients received both tests.
B: Index test compared to reference test, but without all the features mentioned for level A2.
C: Non-comparative studies
Evidence table 1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Reference test
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Dijkhuizen 2000 |
Systematic review & meta-analysis
Studies comparing the results of endometrial sampling with hysteroscopy, hysterectomy, and / or dilatation and curettage, published between 1966 and 1999; |
Included: studies with either symptomatic or asymptomatic patients; postmenopausal or combination of post- and premenopausal women
39 studies, of which 4 on pipelle in post-menopausal women;
No information on thickness endometrium
Prevalence endometrial carcinoma (n=4 studies): 4.3 – 100% |
4 groups of endometrial sampling (no further details)
|
Hysterectomy, hysteroscopy, and / or dilatation and curettage. No further details |
No information on follow up |
Pipelle (4 studies, 319 postmenopausal women)
|
Quality individual studies (n=4) low to moderate:
|
|
Visser 2013 |
Observational study, three general hospitals, the Netherlands
Aim study: to investigate which factors contribute to failure of endometrial sampling in postmenopausal women |
N=356; all women with postmenopausal bleeding presenting between Jan 2009 and April 2011; mean age: 60 yrs, range 41-92 yrs
Endometric samping if endometrial thickness was > 4mm (transvaginal ultrasound) or recurrent episode of bleeding
Prevalence endometrial carcinoma =16%
|
Pipelle, endometric sampling
Sampling by residents (30%) or gynaecologists (70%)
No standardized sampling method or recommendations on using a tenaculum |
Hysteroscopy (n=62), or hysterectomy (n=32), or no further investigations (n= 104); follow up data collected from patient charts; final diagnosis based on final histological examination by pathologist with special interest in gynaecology |
limited information on follow up |
% failed tests: 21 % technical failure 24% insufficient sample
Successful tests: Sensitivity = 88% Specificity = 100%
|
|
Evidence table 2
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Reference test
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Elfayomy et al 2012
|
Type of study: Prospective
Setting: Multicenter, outpatients
Country: Egypt
Conflicts of interest: Non-commercial |
Inclusion criteria: -postmenopausal bleeding -endometrial thickness > 5mm
Exclusion criteria: -use of hormonal replacement therapy -obvious cause of bleeding from cervix and vagina -surgical menopause -TVU showing adnexal pathology
N= 83
Mean age ± SD: 61.2 ± 5.2 yrs (range 44 – 80 yrs)
Sex: 100% F
Other important characteristics: -Time postmenopausal: 11.6 ± 8.4 yrs (range 1 – 31 yrs) - endometrial thickness (mm): 10.51 ± 4.92 mm (range 5 – 29 mm) -Endometrial polyps (N): 25 (30.1 %) -Endometrial carcinoma (N): 11 (13.3 % |
Index test: Postmenopausal women with uterine bleeding and endometrial thickness > 5 mm measured by transvaginal ultrasound (TVU) underwent diagnostic hysteroscopy and endometrial biopsy.
Cut-off point(s): Endometrial thickness > 5 mm Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values |
Reference test: Diagnosis established by histological examination
Cut-off point(s): - |
Endpoint of follow-up: May 2008 – July 2010
For how many participants were no complete outcome data available?
Reasons for incomplete outcome data described? -N: 52 excluded because endometrial thickness < 5 mm, -N: 9 hysteroscopy was impossible to perform due to cervical stenosis -N: 3: abandoned the study àN: 83 women completed the protocol |
Outcome measures:
Sensitivity: HS: 50 % (7/14)
Specificity: HS: 94.2 (65/69)
PPV: HS: 63.6 (7/11)
NPV: HS: 90.2 (65/72)
|
The authors conclude that hysteroscopy is a safe procedure for evaluating endometrial polyps. They recommend to always perform diagnostic hysteroscopy with endometrial biopsy in women with postmenopausal bleeding even if no abnormalities were seen by hysteroscopy, in view of poor validity to exclude endometrial cancer in their study.
1Menopause was defined as spontaneous cessation of menses for 12 months or more.
|
|
Tinelli et al 2008 |
Type of study: Prospective nonrandomized study
Setting: Outpatients, onecenter
Country: Italy
Conflicts of interest: Non-commercial |
Inclusion criteria: -at least 12 months of postmenopausal1 amenorrhea
Exclusion criteria: -Use of hormone therapy -Evidence of cervical cancer after Paptest
N= 752 of which N= 333 had abnormal endometrial ultrasonographic findings and hysteroscopy was performed.
Mean age ± SD (yrs): 58.6 ± 10.7 (range 47 – 81 yrs)
Sex: 100 % Female
Other important characteristics: - |
All women underwent TVS and outpatient hysteroscopy with eye-directed biopsy specimens
Cut-off point(s): Sensitivity, specificity, positive, negative predictive values, diagnostic accuracy |
Endometrial sampling for histologic analysis.
Cut-off point(s): - |
Endpoint of follow-up: 4 yrs
For how many participants were no complete outcome data available?
Reasons for incomplete outcome data described?
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Sensitivity: HS: 98 %
Specificity: HS: 91 %
PPV: HS: 88%
NPV: HS: 98 %
Diagnostic accuracy: 94 %
|
1Menopause was defined as more than 1 year having elapsed since the last menstrual period.
The authors conclude that hysteroscopy is a more accurate diagnostic method than transvaginal echosound and should be used for women with abnormal bleeding and a endometrial thickness of more than 4 mm. |
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Indextest |
Referencestandard
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Clark 2002 |
SR and meta-analysis of observational studies
Literature search from January 1984 to December 2001 (update on 2014 by Knowledge Institute)
A: Altaras 1993 B: Buchholz 1988 C: Cacciatore 1994 D: Davydov 1989 E: De Mendonca 1994 F: De Silva 1997 G: Epstein 2001 H: Gorostiaga 2001 I: Gupta 1996 J: Haller 1996 K: Liu 1995 L: Loverro 1999 M: Luo and Chen 1989 N: Sousa 2001
Study design: observational studies (no information of individual studies reported)
Setting and Country: Outpatients and inpatients (no information of individual studies reported)
Source of funding: Non-commercial (no information of individual studies reported)
|
Inclusion criteria SR: -observational studies in which the results of diagnostic test were compared with reference standard - P: women with abnormal premenopausal or postmenopausal uterine bleeding - R: endometrial histologic findings (simultaneous or sequential) O: Primary: accuracy with which endometrial cancer and hyperplasia were diagnosed.
Exclusion criteria SR: -Duplicate publications -Case reports -Lack of original data
14 studies included1
Important patient characteristics at baseline: -
N postmenopausal studies A: 39 pts, B: 168 pts C: 25 pts D: 46 pts E: 158 pts F: 44 pts G: 77 pts H: 100 pts I: 73 pts J: 81 pts K: 130 pts L: 106 pts M: 125 pts N: 75 pts
No information of age of individual studies reported
Sex: All studies 100 % Female
|
Index test
|
Referencestandard Endometrial histologic findings
A: outpatients biopsy B: dilation of the cervix and curettage of the endometrium C: Dilation of the cervix and curettage of the endometrium D: Dilation of the cervix and curettage of the endometrium E: Not reported F: Hysterectomy specimen, dilation of the cervix and curettage of the endometrium G: Hysterectomy specimen; directed biopsy; dilation of the cervix and curettage of the endometrium H: Outpatient biopsy I: Dilation of the cervix and curettage of the endometrium K: Not reported L: Directed biopsy; outpatient biopsy M: Dilation of the cervix and curettage of the endometrium N: Hysterectomy specimen; directed biopsy; outpatients biopsy
|
End-point of follow-up: Not reported
For how many participants were no complete outcome data available? A: 0% B: 0% C: 0% D: 0% E: 0% F: 0% G: 0% H: 0% I: 0% J: 0% K: 0% L: 0% M: 0% N: 0%
|
Outcome measure-1 Diagnostic accuracy of hysteroscopy in detecting endometrial cancer
Pooled effect measure Positive likelihood ratio (95% CI): 38.3 (26.1 – 56.1) Negative likelihood ratio (95% CI): 0.13 (0.09 – 0.18) Positive posttest probability (95% CI): 60.9 (50.1 – 71.1) Negative posttest probability (95 % CI): 0.5 (0.4 – 0.8)
Heterogeneity menopausal status endometrial cancer (postmenopausal vs mixed): -0.64 (p=0.36)
Outcome measure-2 Failed procedures and complications are not described for postmenopausal women alone
|
Facultative: 1: only postmenopausal studies are described
2failed procedureswere defined as hysteroscopic procedures that failed to make a final diagnosis because of technical aspects, inadequate visualization or patient factors.
The authors conclude that the diagnostic accuracy for hysteroscopy is high for detecting endometrial cancer in postmenopausal women.
A limitation is the potential bias due to variation in histological reference standard and lack of blinding in its assessment. Secondly, there are differences in results among individual studies included in the review.
Sensitivity analyses are performed, but not only for postmenopausal studies
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 12-11-2015
Laatst geautoriseerd : 12-11-2015
Geplande herbeoordeling : 01-01-2021
Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van de NVOG of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NVOG is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
De samengestelde werkgroep heeft zich ten doel gesteld een onderbouwd antwoord te geven op verschillende vragen over de diagnostiek en behandeling van PMB.
Doelgroep
De doelgroep van de richtlijn zijn de behandelend gynaecologen van vrouwen die zijn doorverwezen naar de gynaecoloog vanwege de klacht PMB. Door de werkgroep is de klacht als basis genomen. Een uitgebreide omschrijving staat in de Algemene inleiding.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2014- 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn.De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Mw. Dr. A. Timmermans, voorzitter, gynaecoloog AMC te Amsterdam
- Dhr. Dr. W.J.K. Hehenkamp, vice-voorzitter, gynaecoloog VUMC te Amsterdam
- Mw. Dr. M. C. Breijer, AIOS Gynaecologie Erasmus MC te Rotterdam
- Dhr. Dr. F.P.H.L.J. Dijkhuizen, gynaecoloog Rijnstate ziekenhuis te Arnhem
- Mw. Drs. N. van Hanegem, gynaecoloog MUMC te Maastricht
- Mw. Drs. N.M. de Lange, AIOS Orbisch Medisch Centrum te Sittard
- Mw. Dr. J.M.A. Pijnenborg, gynaecoloog TweeStedenziekenhuis te Tilburg
- Dhr. Dr. M. A.A. van Trotsenburg, gynaecoloog, VUMC te Amsterdam
- Mw. Drs. L.F. van der Voet, gynaecoloog DeventerZiekenhuis te Deventer
- Mw. Drs. E.M.E. den Breejen, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht
- Mw. A. Rozeboom, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, naar belangen vanwege persoonlijke relaties, reputatiemanagement, extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVOG.
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afnemen van een enquête onder de patiëntenpopulatie. De enquête is verspreid via de gynaecologen en de patientenorganisatie. De respons was echter laag met vijf patienten. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep en de belangrijkste verbeterpunten zijn verwerkt in de richtlijn en terug te vinden als aanverwant "Hoofdpunten resultaten vragenlijst". Ook de enquête is terug te vinden in de aanverwant "Hoofdpunten resultaten vragenlijst".
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Een overzicht staat in de Implementatietabel.
Werkwijze
Knelpunteninventarisatie
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten; deze inventarisatie resulteerde in een raamwerk. Het raamwerk van de richtlijn is aan diverse organisaties voorgelegd voor commentaar.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij naar zowel gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in de Guideline International Network (G-I-N)-database en naar systematische reviews in Medline. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de zoekverantwoording van de desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al., 2004).
Formuleren van de conclusies
Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen; de conclusie wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het (beste) beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van Zorg'.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.