Hoe dient het diagnostisch traject van patiënten die verdacht worden van

dunnevezelneuropathie eruit te zien?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Wat zijn de meest voorkomende klachten en symptomen bij dunnevezelneuropathie?
2. Welke diagnostische testen zijn beschikbaar voor het stellen van de diagnose dunnevezelneuropathie?
3. Welke onderliggende aandoeningen zijn geassocieerd met dunnevezelneuropathie?

Deelvraag 1

Wat zijn de meest voorkomende klachten en symptomen bij dunnevezelneuropathie?

Dunnevezelneuropathie is een perifere neuropathie waarbij overwegend de dun-gemyeliniseerde Aδ-vezels en ongemyeliniseerde C-vezels zijn aangedaan. De aandoening leidt tot neuropathische pijn en autonome disfunctie (tabel 1). Het beloop is meestal langzaam progressief, maar soms kunnen de klachten ook subacuut ontstaan Devigili, 2008).

Tabel 1 Symptomen van dunnevezelneuropathie

Er bestaat een klinische verdenking op dunnevezelneuropathie wanneer er sprake is van pijn, vaak brandend of schietend van karakter, met daarbij tekenen van disfunctie van de dunne zenuwvezels: verminderde pijnzin (pinprick), allodynie en/of hyperalgesie (Devigili, 2008; Cazzato, 2017; Blackmore, 2017). Bij een geïsoleerde of pure dunnevezelneuropathie zijn er geen tekenen van disfunctie van dikke zenuwvezels (normale kracht, coördinatie, vibratiezin, fijne tast, positie- en bewegingszin, peesrekkingsreflexen, zenuwgeleidingsonderzoek). De sensibele klachten komen meestal tot uiting in een lengte-afhankelijk patroon. Vlekkerige patronen met betrokkenheid van de romp en het gelaat zijn echter ook beschreven (Gemignani, 2010; Gorson, 2008). Daarnaast komen vaak autonome klachten voor (tabel 1). Soms kan ook erythermalgie worden gezien, een rode tot paarse verkleuring van de handen en/of voeten, die gepaard gaat met hevige brandende pijn. Erythermalgie kan secundair zijn aan andere aandoeningen (zoals trombocytose), maar kan ook een uiting zijn van dunnevezelneuropathie, soms op basis van een onderliggende natriumkanaalmutatie (Hoeijmakers, 2015).

Bij het uitvragen van de symptomen kan gebruik worden gemaakt van de gevalideerde Small Fiber Neuropathy Symptom Inventory Questionnaire (SFN-SIQ), waarin de belangrijkste klachten van dunnevezelneuropathie aan bod komen (Brouwer, 2015).

Deelvraag 2

Welke diagnostische testen zijn beschikbaar voor het stellen van de diagnose dunnevezelneuropathie?

Kwantificeren van dunne zenuwvezels

Huidbiopt

Het aantal intra-epidermale vezels kan worden gekwantificeerd met een huidbiopt ter plaatse van de enkel, op basis van leeftijds- en geslachtsafhankelijke normaalwaardes (Bakkers, 2009; Lauria, 2010a). De intra-epidermale zenuwvezeldichtheid neemt af met de leeftijd en verschilt tussen mannen en vrouwen. De telling van de intra-epidermale zenuwvezels is zeer goed reproduceerbaar (Lauria, 2015), heeft een hoge specificiteit en een redelijke sensitiviteit Devigili, 2008; Bakkers, 2009; Hlubocky, 2010; Saperstein, 2013). De diagnostische waarde van het huidbiopt bij patiënten met dunnevezelneuropathie is in een richtlijn van de Peripheral Nerve Society beschreven (Lauria, 2010b).

Cornea confocale microscopie

In vivo cornea confocale microscopie (CCM) is een techniek die zich de laatste jaren heeft ontwikkeld en die inmiddels wordt toegepast bij verschillende oogheelkundige en neurologische aandoeningen. CCM is een niet-invasieve test, waarmee verschillende microstructuren van de cornea, waaronder de sub-basale zenuwplexus, in beeld kunnen worden gebracht. Vaak wordt gebruik gemaakt van een semi-automatische foto-analyse om de sub-basale zenuwdichtheid te bepalen, wat zeer arbeidsintensief is. Inmiddels zijn ook automatische analysemethodes ontwikkeld, waarbij helaas ook onderlinge verschillen bestaan.

Er zijn normaalwaarden gepubliceerd, waarbij een afname van zenuwdichtheid wordt gezien bij toenemende leeftijd (Tavakoli, 2015).

Afname van cornea zenuwdichtheid is vooral aangetoond bij diabetische neuropathie, maar ook bij andere neuropathieë zoals Charcot-Marie-Tooth type 1A, hereditaire sensore en autonome neuropathie, immuungemedieerde neuropathie, de ziekte van Fabry en chemotherapie-geïnduceerde neuropathie (Tavakoli, 2010). Het feit dat bij verschillende oogheelkundige, neurologische of systemische aandoeningen een afname van cornea zenuwvezeldichtheid is gevonden, heeft geleid tot veel discussie over de specificiteit van de test.

Een voordeel van de cornea confocale microscopie ten opzichte van het huidbiopt is dat het een non-invasieve methode betreft. De waarde van de test bij de diagnose dunnevezelneuropathie is nog onzeker.

Onderzoeken van de functie van de dunne zenuwvezels

Temperatuurdrempelonderzoek

Quantitative sensory testing (QST) is een onderzoek van sensibele functies, waarbij stimuli van verschillende sterkte worden gebruikt (threshold en suprathreshold stimuli, bijvoorbeeld mechanisch, druk, vibratie, koude, warmte, hitte, koude-pijn en hitte-pijn). Met QST kunnen ook zogenaamde gain-of-function fenomenen worden getest, zoals allodynie en hyperalgesie.

QST kan een bruikbare test zijn bij de diagnose van dunnevezelneuropathie (Devigili, 2008; Hoitsma, 2003; Hoeijmakers, 2012). Verschillende studies hebben een relatie gevonden tussen intra-epidermale zenuwvezeldichtheid en warmte- en koudedrempels, maar de correlatie met specifieke modaliteiten is onduidelijk (Devigili, 2008; Lauria, 2010b). Ook zijn er een aantal studies die op basis van specifieke patronen bij QST bepaalde fenotypes hebben onderscheiden (Vollert, 2017).

QST heeft echter ook een aantal nadelen. Voor een betrouwbaar resultaat van het onderzoek moet de patiënt alert en coöperatief zijn. De test is niet specifiek voor aandoeningen van het perifere zenuwstelsel; dit betekent dat ook bij aandoeningen van het centraal zenuwstelsel (zoals herseninfarct, multipele sclerose) een afwijkend QST kan voorkomen. Met QST kan de schade in het somatosensore systeem niet worden gelokaliseerd (Maier, 2010), en de test kan beïnvloed kan worden door verschillende andere factoren (Yarnitsky, 1994a; Shy, 2003).

Er bestaan consensuscriteria van de International Association for the Study of Pain (IASP) voor het gebruik en de interpretatie van QST in de klinische praktijk (Backonja, 2013). De IASP benadrukt de noodzaak van een gestandaardiseerd protocol, training van staf en het gebruik van normaalwaarden. Voor temperatuurdrempelonderzoek worden doorgaans twee methoden (de methode van levels en de methode van limits) gebruikt, waarbij er een voorkeur is voor de methode van levels, aangezien er daarbij geen afhankelijkheid is van de snelheid van temperatuurverandering (Pertovaara, 1996; Yarnitsky, 1991), en deze methode ook kan worden gebruikt bij kinderen en personen met een mentale beperking (Yarnitsky, 1991; Defrin, 2004). De reproduceerbaarheid van de levelsmethode is vergelijkbaar of beter dan de methode van limits (Yarnitsky, 1994b; Kemler, 2000; Claus, 1990). Het is gebleken dat het combineren van bilaterale warmte- en koude drempels aan handen en voeten bepaald met de ‘method of levels’ tot de hoogste sensitiviteit en specificiteit leidt (Bakkers, 2015).

QST moet worden gebruikt in relatie tot de klinische context en samen met andere testen (Hansson, 2007).

Evoked potentials

Nociceptieve evoked potentials zijn ontwikkeld als testen die onafhankelijk zijn van aandacht en medewerking van de patiënt, en zouden daarom meer objectieve methoden zijn om de geleidingseigenschappen van de dunne zenuwvezels te onderzoeken (Casanova-Molla, 2011; Le Pera, 2002). Bij de laser-evoked potentials (LEPs) en de contact heat-evoked potentials (CHEPs) worden selectief de Aδ- en de C-vezels geactiveerd. Afwijkende LEPS kunnen voorkomen bij afwijkingen op ieder niveau in de pijn-temperatuur-pathway, inclusief de perifere zenuwen, plexus, zenuwwortels, ruggenmerg of hersenstam (Cruccu, 2008). LEPs kunnen weliswaar een bijdrage leveren aan de diagnose sensibele neuropathie, maar door het gebrek aan localiserend vermogen is de test hooguit een ondersteuning voor de diagnose.

Er zijn normaalwaarden beschreven van de CHEPS, waarbij duidelijk werd dat niet bij alle gezonde proefpersonen CHEPSs kunnen worden opgewekt (Lagerburg, 2014). Of verdere technische aanpassingen in bijvoorbeeld basistemperatuur en aantal stimuli de testresultaten kunnen verbeteren, dient nog verder onderzocht te worden (Lagerburg, 2014).

Pain-related evoked potentials (PREPs) kunnen worden opgewekt door transcutane elektrische stimulatie boven de pijndrempel, waarbij de oppervlakkige nociceptieve Aδ-vezels worden geactiveerd (Katsarava, 2006). Bij intra-epidermale elektrische stimulatie zouden selectief de Aδ-vezels worden gestimuleerd. Deze Aδ-selectiviteit kan echter verdwijnen bij stimulus-intensiteiten in de nociceptieve range, wat de klinische toepasbaarheid van de methode beperkt (Mouraux, 2010). Tenslotte bestaat nog de intra-epidermale elektrische stimulatie (IES) waarmee functionele veranderingen in Aδ- en C-vezels bij dunnevezelneuropathie kunnen worden aangetoond (Katsarava, 2006; Inui, 2012; Kodaira, 2014).

Huidrimpeltest

Een gemakkelijk uitvoerbare techniek is de huidrimpeltest om de sympathische zenuwvezelfuncties van handen en voeten te onderzoeken. De huisrimpeltest is gebaseerd op het gegeven dat activatie van de sympathische zenuwvezels in de huid van de vingertoppen tot vasoconstrictie van de vaten leidt, met als gevolg een negatieve druk van het onderliggende weefsel waardoor er rimpels ontstaan (Wilder-Smith, 2015). Zowel onderdompeling in water als applicatie van EMLA (eutectic mixture of local anesthetics) crème zijn een trigger voor deze activatie. Op dit moment wordt de rimpeling van de vingertoppen gegradeerd op een vijf-puntsschaal (Teoh, 2008). Deze gradering is echter subjectief, er zijn nog geen betrouwbare en reproduceerbare normaalwaarden beschikbaar en in de huidige vorm is de interobserver-betrouwbaarheid erg laag (expert opinion). Voor het stellen van de diagnose dunnevezelneuropathie is de test in zijn huidige vorm daarom niet bruikbaar.

Sudoscan

De elektrochemische geleiding (ESC), gemeten met de Sudoscan is een eenvoudige, snelle en niet-invasieve kwantitatieve test die de C-vezel postganglionaire sympathische functie meet van zweetklieren van de handpalmen en voetzolen. De handen en voeten worden geplaatst op een grote plaatelektrode, waarna via een laag voltage op de elektrodes aan chloride stroom door de zweetklieren wordt geïnduceerd. De meeste studies over de Sudoscan werden verricht bij diabetische neuropathie, hoewel ook inconsistente associaties tussen autonome functies en ESC werden beschreven (Ang, 2017). Er is één studie verricht bij 81 patiënten met DVN (waarvan 4 patiënten een gemengde dikke- en dunnevezelneuropathie hadden). In deze studie was de ESC van de voeten verminderd bij patiënten met een verminderde intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD), en bleek er tevens een correlatie te zijn tussen de ESC en de IENFD (Novak, 2016). De waarde van de Sudoscan als een diagnostische test voor dunnevezelneuropathie is nog niet onderzocht.

Deelvraag 3
Welke onderliggende aandoeningen zijn geassocieerd met dunnevezelneuropathie?

Verschillende aandoeningen worden in de literatuur geassocieerd met dunnevezelneuropathie, echter een causaal verband is niet altijd duidelijk. Er kan onderscheid worden gemaakt tussen metabole aandoeningen, immuungemedieerde ziekten, infecties, toxische middelen, medicatie en erfelijke aandoeningen (Devigili, 2008; Peters, 2013; Cazzato, 2017).

In een recente studie werd in een cohort van 921 patiënten met dunnevezelneuropathie een onderliggende aandoening gevonden bij 433 patiënten (47%) (de Greef, 2018). In de standaard diagnostiek was laboratoriumonderzoek voor de volgende aandoeningen opgenomen: diabetes mellitus, glucose-intolerantie, hypercholesterolemie, leverfalen, nierinsufficiëntie, schildklierlijden, vitamine B1 en B12 deficiëntie, vitamine B6 intoxicatie, Coeliakie, morbus Sjögren, overige auto-immuunaandoeningen (positieve ANA, ANCA of verhoogd Soluble Interleukine-2 receptor), monoclonale gammopathie van onbekende significantie (MGUS), ziekte van Lyme, HIV, de ziekte van Fabry en natriumkanaalmutaties. Daarnaast werd in de anamnese gevraagd naar alcoholgebruik, het gebruik van toxische medicatie en de aanwezigheid van andere onderliggende aandoeningen, zoals een maligniteit of hemochromatose. Bij 175 patiënten (19%) was sprake van immunologische aandoeningen, waaronder sarcoïdose (3%), ziekte van Sjögren (1.3%), coeliakie (0.5%), andere auto-immuun aandoeningen (8.8%) en niet-specifieke immunologische laboratorium afwijkingen (6.1%). Bij 8 patiënten was er sprake van twee of meer immunologische aandoeningen. De andere geassocieerde aandoeningen waren natriumkanaal-mutaties (SCN9A (8,5%), SCN10A (4,8%), en SCN11A (3,4%)), diabetes mellitus (7,7%), gestoorde glucosetolerantie (9,7%), vitamine-B12-deficiëntie (4,7%), alcohol-abusus (3,0%), chemotherapie (2,2%), MGUS (1,4%), en hemochromatose (0,3%).

Figuur 1. Prevalentie van mogelijke onderliggende aandoeningen bij patiënten met dunnevezelneuropathie (n=921) (Figuur aangepast uit de Greef, 2018).

* Glucose intolerantie is bij 493 patienten getest.

** Immunologische afwijkingen: sarcoïdose, Sjogren’s disease, coeliakie, andere auto-immuunaandoeningen, en afwijkende immunologische laboratorische bevindingen (antinucleare antistoffen, anti-neutrofiele cytoplasmitische antilichamen, soluble interleukin-2 receptor, anti-tissue transglutaminase en anti-Extractable Nuclear Antigen antilichamen).

MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; SCN: sodium voltage-gated channels

Bij 696 patiënten (75,6%) was er geen onderliggende aandoening bekend ten tijde van de verwijzing. In de groep patiënten die al wel bekend waren met één of meer onderliggende aandoeningen ten tijde van de verwijzing (n=225, werden afwijkingen gevonden: afwijkende immunologische laboratorium bevindingen (5,8%), varianten in SCN9A (4,9%), SCN10A (5,8%), SCN11A (3,1%), gestoorde glucosetolerantie (11,4%) en diabetes mellitus (2,7%). In totaal werden bij 60 patiënten (26,7%) uit deze groep aanvullende onderliggende aandoeningen gevonden. Screening voor immunologische aandoeningen zonder specifieke klachten is in het algemeen weinig specifiek. Gezien de zeer lage prevalentie van coeliakie is besloten om niet routinematig hiernaar te screenen. Uit recent onderzoek bij uveitis en huid sarcoïdose blijkt interleukin-2 receptor iets sensitiever en specifieker dan angiotensine converting enzyme (ACE) (Groen-Hakan, 2017). Daarentegen is de bepaling van interleukin-2 receptor niet overal beschikbaar en veel duurder dan bepaling van ACE. Het is daarom te overwegen om interleukin-2 receptor te bepalen bij lokale beschikbaarheid of bij gebruik van ACE-remmers. Een gering verhoogde waarde van beide bepalingen is niet specifiek.

Bij 725 patiënten die zich presenteerden met enkel klachten van een dunnevezelneuropathie werd nooit de ziekte van Fabry aangetoond (de Greef, 2016). Waarschijnlijk is bij volwassen met de ziekte van Fabry een dunnevezelneuropathie slechts zelden de eerste klinische uiting. Cardiaal lijden of renale betrokkenheid zal eerder gezien worden. In de literatuur zijn aanwijzingen dat kinderen met de ziekte van Fabry zich juist wel als eerste kunnen presenteren met het klinisch beeld van een dunnevezelneuropathie.