Onbedoelde geneesmiddel gerelateerde schade, oftewel adverse drug events (ADE’s), is één van de meest frequente type complicaties veroorzaakt door medisch handelen in ziekenhuizen. ADE’s zijn geassocieerd met heropnames, verlengde ligduur en sterfte, en leiden tot aanzienlijke extra kosten. Het merendeel van ADE’s wordt veroorzaakt door medicatiefouten en wordt daarom als vermijdbare schade gezien. Met name oudere patiënten hebben een sterk verhoogd risico op vermijdbare ADE’s in vergelijking met jongere patiënten. Dit verhoogd risico heeft vooral te maken met complexiteit van farmacotherapie door vaak aanwezige polyfarmacie en multimorbiditeit en daarnaast met verminderd cognitief en fysiek functioneren.

In Nederland, maar ook in vele andere landen, worden geneesmiddelen tijdens ziekenhuisopname voorgeschreven door artsen in opleiding tot specialist (AIOS) onder supervisie van medisch specialisten (behandelteams), maar ook door ANIOS, Verpleegkundig Specialisten en Physician Assistents, allen onder supervisie van medisch specialisten. Tijdens het voorschrijven zijn de AIOS aangewezen op hun eigen farmacotherapie kennis en vaardigheden. Daar waar een Elektronische Voorschrijfsysteem (EVS) is geïmplementeerd, wordt het voorschrijven ook ondersteund door medicatiebewakingssoftware die de arts waarschuwt voor potentiële interacties, dubbelmedicatie en dosisfouten. Echter, er is volgens de werkgroep een grote beperking van huidige medicatiebewakingssoftware dat deze een overbelasting aan klinisch niet relevante waarschuwingen genereert en meestal niet geënt is op een oudere patiënt.

Voorts zijn hiaten in kennis over geriatrische farmacotherapie en klinische vaardigheden, op alle niveaus van medische ervaring, een groot zorgpunt. Daarbij is de routinematige betrokkenheid van Nederlandse ziekenhuisapothekers bij het medicatiebeleid van (oudere) patiënten meestal alleen geregeld via een 24-uurs bemand sein/telefoon waarbij een ziekenhuisapotheker op afroep beschikbaar is voor overleg (passieve betrokkenheid).

Doel van de uitgangsvraag is om te onderzoeken welke instrumenten en/of strategieën vermijdbare geneesmiddel gerelateerde schade tijdens ziekenhuisverblijf kunnen voorkomen of reduceren alsmede evaluatie van hun toepasbaarheid voor de Nederlandse situatie.

Veel van de hierboven besproken studies waren methodologisch te zwak (onvoldoende power door te kleine patiëntaantallen, van te korte duur, geen robuust design) om een significant effect op klinische eindpunten te bereiken. De meeste studies maakten gebruik van een before-and-after design en surrogaat eindpunten zoals suboptimaal geneesmiddelgebruik of medicatiefouten. Daarnaast is er sprake van aanzienlijke heterogeniteit met name in definities van eindpunten en de manier van ADE-identificatie en beoordeling. Tegelijkertijd kan het gebruik van surrogaateindpunten om voorschrijfinterventies te evalueren gerechtvaardigd zijn indien met voldoende zekerheid kan worden vastgesteld dat de interventies niet gepaard gaan met onbedoelde schade.

Conclusie over studies naar organisatie gerelateerde interventies

De meeste studies gericht op oudere ziekenhuispatiënten onderzochten het effect van de inzet van geronto-farmacologische teams op het suboptimaal geneesmiddelgebruik. Teams die multidisciplinair van opzet waren (minimaal een arts gespecialiseerd in ouderengeneeskunde en een apotheker), bleken vaker succesvol te zijn dan monodisciplinaire teams. Echter, het is op basis van de literatuur nog onduidelijk welk type patiënten het meeste baat zouden kunnen hebben bij de interventies door geronto-farmacologische teams en op welk moment tijdens ziekenhuisverblijf een dergelijk team het beste ingezet kan worden.

Conclusie over studies naar onderwijs gerelateerde interventies

Educatieve interventies lijken het meest succesvol indien deze uitgevoerd worden in de vorm van een periodieke audit en face-to-face feedback aan de voorschrijvers. Hiertoe worden medicatiebeoordelingen door expertteams en/of analyses van voorschrijfgedrag uitgevoerd. De meeste expertteams bestonden uit een arts en apotheker. Het is onduidelijk hoe frequent deze vorm van educatie ingezet moet worden om duurzame verbetering in het voorschijven te realiseren. In de geïncludeerde studies varieerde de frequentie van dagelijks tot maandelijks. Het eenmalig verzorgen van onderwijsmomenten levert meestal onvoldoende (duurzame) verbeteringen in het voorschijven op. Literatuur geeft ook geen duidelijke aanwijzingen welke onderwerpen aan bod moeten komen tijdens audit-and-feedback besprekingen. Het ligt voor de hand om op die onderwerpen in te zoomen die wat betreft farmacotherapie in oudere (ziekenhuis)patiënten het meest relevant zijn

Conclusie over studies naar medicatiebeoordelingen in ziekenhuissetting

Medicatiebeoordeling voor (oudere) ziekenhuispatiënten lijkt het meest effectief (zowel op klinische als surrogaat eindpunten) indien periodiek uitgevoerd door daartoe deskundige zorgverleners (meestal apotheker of een team van arts en apotheker) waarbij het niet als een op zichzelf staande interventie ingezet wordt maar als een onderdeel binnen de gehele farmacotherapeutische zorgketen. In de geïncludeerde studies bestond die zorgketen meestal uit medicatieverificatie bij opname en ontslag, implementeren van medicatie richtlijnen en protocollen, onderwijs aan artsen en verpleegkundigen, medicatie educatie aan patiënt en nazorg na het ontslag (voor patiënten en zorgverlener in de 1ste lijn). Hierbij was een intensief face-to-face contact met de voorschrijvers een belangrijke succesfactor. De wijze waarop medicatiebeoordelingen werden uitgevoerd varieerde van gestructureerd (meestal STOPP- en START criteria of Beers criteria) tot ongestructureerd. Ook werden verschillende selectiecriteria toegepast op basis waarvan patiënten in aanmerking kwamen voor een medicatiebeoordeling. Welke wijze of selectiecriteria het meest effectief zijn, is op basis van bestaande literatuur niet te zeggen.

Conclusie over CCDS

Het implementeren van CCDS lijkt effectief in het verminderen van medicatiefouten en suboptimaal geneesmiddelgebruik in ziekenhuispatiënten. CCDS is echter weinig onderzocht in specifiek de oudere patiënt in een ziekenhuissetting en de studies zijn zeer heterogeen van opzet. De inhoud en de wijze waarop CCDS toegepast werd, varieerde aanzienlijk tussen de studies. Het inbouwen van op ouderen toegespitste elektronische adviezen op basis van gestandaardiseerde en gevalideerde criteria zoals STOPP- en START criteria en Beers criteria lijkt veelbelovend. Het kan de zorgverleners helpen om op een gestructureerde en efficiënte wijze opgenomen ziekenhuispatiënten te screenen op het hebben van potentiële medicatiegerelateerde problemen. Echter, individuele afweging van risico’s en baten van farmacotherapie door een daartoe deskundig zorgverlener blijft noodzakelijk. De vaak lage selectiviteit en specificiteit van de gegenereerde adviezen kan bovendien tot onnodig fout-positieve waarschuwingen leiden waardoor signaalmoeheid kan ontstaan.

In de meeste studies naar CCDS in oudere ziekenhuispatiënten werden de op ouderen gerichte elektronische adviezen als een extra module ingericht naast de bestaande standaardmedicatiebewakingsadviezen over medicatie-interacties, dubbelmedicatie, over- en onderdosering en medicatie-allergieën.

Conclusie over studies naar predictieregel

De zoekvraag leverde slechts twee bruikbare studies waarin de meerwaarde werd onderzocht van het gebruik van een predictieregel ter identificatie van patiënten die een verhoogd risico hebben op een ADE tijdens ziekenhuisverblijf. In beide studies werden verschillende predictie regels ingezet op basis van verschillende criteria. De regels zijn niet prospectief onderzocht. De regel in de studie van O’Connor bleek van onvoldoende voorspellende waarde. Het toepassen van een predictie regel kan in theorie de zorgverleners helpen om gerichter patiënten te monitoren tijdens ziekenhuisverblijf. Met de komst van EPD’s kan een predictie regel geautomatiseerd worden waarbij prospectieve monitoring mogelijk wordt zoals in de studie van Falconer. Echter, welke criteria gebruikt dienen te worden om een effectieve en efficiënte predictieregel te maken, is op basis van bestaande literatuur niet te zeggen.

Organisatie van zorg specifiek voor oudere ziekenhuispatiënten

Via de zoekstrategie zijn slechts twee studies geïdentificeerd die het effect van organisatie van zorg onderzocht hebben op klinische eindpunten in oudere ziekenhuispatiënten. In een controlled trial (CT) (Schmader, 2004) werd het effect van een geriatrische afdeling onderzocht op ADE’s en suboptimaal geneesmiddelgebruik (MAI en AOU). Een geriatrische afdeling werd bemand door klinisch geriaters, apothekers, maatschappelijk werkers en verpleegkundigen en de patiënten opgenomen op die afdeling kregen een uitgebreide geriatrische evaluatie. De apotheker voerde medicatiebeoordelingen uit. Er werd geen effect gevonden op ADE’s tijdens ziekenhuisopname maar suboptimaal geneesmiddelgebruik op een geriatrische afdeling verminderde significant ten opzichte van een controle afdeling. In een klinische trial (Hellström, 2011) werd het effect van het Lund Integrated Medicines Management (LIMM) model onderzocht. Dit model bestond uit medicatieverificatie bij opname en ontslag, en medicatiebeoordeling en monitoring tijdens ziekenhuisverblijf door een multidisciplinair team, inclusief een clinical pharmacist. De introductie van het LIMM-model leidde tot een significante reductie in geneesmiddel gerelateerde ziekenhuisopnamen en significante vermindering van suboptimaal geneesmiddelgebruik (MAI).

Daarnaast leverde de zoekstrategie drie studies waarin het effect van een interventie gericht op organisatie van zorg geëvalueerd werd op surrogaat eindpunten. In een randomized controlled trial (RCT) (Spinewine, 2007) werd een clinical pharmacist toegevoegd aan een geriatrische evaluatie en management (GEM) team. Deze apotheker participeerde in het GEM-team vier dagen per week, nam deel aan patiëntenbesprekingen, voerde medicatieverificatie uit bij opname en ontslag en medicatiebeoordelingen en monitoring tijdens ziekenhuisverblijf, besprak alle potentiële interventies met de zaalartsen en stelde bij het ontslag een medicatie-informatiebrief op zowel voor de patiënt als voor zorgverlener(s) in de 1^e lijn. Ten opzichte van controle patiënten (GEM-team zonder apotheker), verminderde suboptimaal geneesmiddelgebruik bij interventie patiënten significant gedurende het ziekenhuisverblijf (MAI-, ACOVE-criteria). In een andere studie (Van Dijk, 2009), werden door middel van een gestructureerde medicatie-analyse door klinisch geriater en ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog (potentiële) geneesmiddel gerelateerde problemen in kaart gebracht. De voorgestelde interventies werden plenair besproken tijdens het gerontofarmacologisch overleg (GFO). Het GFO werd ook bijgewoond door arts-assistenten, en coassistenten geneeskunde en farmacie in kader van onderwijs. Er werden in totaal 184 patiënten besproken op een GFO en 206 interventies voorgesteld waarvan 134 zijn uitgevoerd (65%). Het stoppen van medicatie, doseerwijzigingen of vervangen van een bestaand middel werden het meest uitgevoerd. In een andere studie (Saltveldt, 2005) werd onderzocht of patiënten opgenomen op een geriatrie-afdeling minder suboptimaal geneesmiddelgebruik hadden in vergelijking met patiënten opgenomen op een algemene interne geneeskunde afdeling. Op een geriatrie-afdeling werd de zorg voor de patiënten verleend door een multidisciplinair team bestaande uit klinisch geriaters, arts-assistenten, verpleegkundigen, fysiotherapeuten en ergotherapeuten. Zowel op de geriatrie-afdeling als op de controle afdelingen was geen sprake van participatie van een apotheker. Medicatiebeoordelingen werden uitgevoerd door de artsen werkzaam op de geriatrie-afdeling. Ten opzichte van controle patiënten was de farmacotherapie van geriatrie-patiënten minder suboptimaal in termen van minder anticholinerge geneesmiddelen en minder potentiële geneesmiddelinteracties. Ook werden bij de geriatrie-patiënten cardiovasculaire geneesmiddelen (met name digoxine) en antipsychotica vaker gestopt.

Organisatie van zorg voor totale populatie ziekenhuispatiënten

In een interrupted time series (ITS) studie (Cohen, 2005) werd een ziekenhuisbreed medicatieveiligheid programma uitgerold met als doel het aantal ADE’s te verminderen. Dit programma bestond uit een set van low-cost interventies geïmplementeerd gedurende een periode van negen maanden en ontworpen op basis van lokale medicatie (bijna) incidenten meldingen. Voorbeelden van interventies waren: het invoeren van protocollen voor high-risk medicatie (onder andere intraveneus kalium, heparine, insuline), standaardisatie van pijnprotocollen, invoeren van TALLMAN-lettering, implementatie van barcode gestuurde medicatiekasten. Elke maand werden at random dossiers van patiënten beoordeeld op het hebben van ADE’s. Het aantal ADE’s en hun ernst nam significant af. Het succes van het programma was medebepaald door de beschikbaarheid en betrokkenheid van een fulltime patiëntveiligheid deskundige en steun en leiderschap door de raad van bestuur. Een andere studie (Jennings, 2008) toonde aan dat de zorg door een multidisciplinair team bij het management van antistolling het aantal antistolling gerelateerde ADE’s (trombose en bloedingen) significant kan reduceren en kosteneffectief was. In deze before-and-after studie werd een antistolling therapie service door een apotheker geïntroduceerd. Deze service bestond uit initiëren, monitoren en aanpassen van antistolling beleid, inclusief overbrugging en coupering indien nodig. Dit in overleg met de hoofdbehandelaar. Gedurende de studieperiode werden ook smart-pumps (pompgestuurde infusie) en veiligheidsrondes door ziekenhuisbestuurders geïntroduceerd.

Onderwijs specifiek gericht op het voorschrijven aan oudere ziekenhuispatiënten

In een RCT (Trivalle, 2010) werd het effect van een educatieve interventie op het aantal vermijdbare ADE’s bij ouderen opgenomen in het ziekenhuis. Gedurende één week kregen de behandelteams op de interventie afdelingen onderwijs over het voorschrijven aan oudere patiënten (onder andere hoe om te gaan met risico medicatie zoals antipsychotica, benzodiazepines, NSAIDs, en over dosisaanpassingen bij verminderde nierfunctie), ADE’s incidentie en interventie strategieën. Het aantal ADE’s werd met 14% gereduceerd. In een before-and-after studie van Lutters (2004) werd een onderwijsprogramma bestaande uit distributie van richtlijnen over urineweg en luchtweginfecties en colleges over geriatrische infectieziekten gecombineerd met een wekelijkse audit-en-feedback waarbij voor patiënten met verdenking op infectie gerichte individuele begeleiding bij het stellen van diagnose en kiezen van antibiotica aan de voorschrijver werd geboden. Deze interventie resulteerde in een significante reductie van het aantal toegediende antibiotica. Deze afname had geen negatieve klinische gevolgen voor de patiënten. Van de 110 geëvalueerde patiënten werd 75% volgens de richtlijnen behandeld. Ook werd onderzocht (Franchi, 2014) of een interventie bestaande uit een e-learning module het voorschrijven van geneesmiddelen aan ouderen opgenomen in het ziekenhuis zou kunnen verbeteren. De e-learning module had als focus geriatrische farmacologie en het Comprehensive Geriatric Assessment. De afdelingen werden gerandomiseerd naar controle of interventie en het effect van de interventie werd geëvalueerd aan de hand van suboptimaal geneesmiddelgebruik (Beers criteria) en het aantal potentiële geneesmiddelinteractie. Er werd geen significant verschil gevonden in suboptimaal geneesmiddelgebruik en het aantal potentiële geneesmiddelinteracties. In een studie (Elliot, 2001) werd het effect van audit en multidisciplinaire feedback op het voorschrijven van benzodiazepinen aan oudere ziekenhuispatiënten geëvalueerd. Eerst werden gedurende twee dagen alle benzodiazepine voorschriften beoordeeld op hun geschiktheid door een expert team. De resultaten van deze audit samen met de aanbevelingen werden vervolgens gepresenteerd tijdens een multidisciplinair stafoverleg. Aansluitend werden ook de verpleegkundigen voorgelicht over de uitkomsten van de audit en via verspreiding van posters en een samenvatting op de afdelingen werd getracht om de educatieve boodschap te versterken. Na vier tot acht weken werd een 2^e audit gehouden. Het percentage van geschikte benzodiazepine voorschriften nam significant toe van 20% (audit 1) naar 44% (audit 2). Het effect blijft behouden ook zes maanden na de interventie (50%, audit 3). Een vergelijkbare interventie studie (Elliot, 2002) was gericht op het verbeteren van de behandeling van atriumfibrilleren bij 65-plussers opgenomen in het ziekenhuis. Het aantal juiste voorschriften voor antitrombotische therapie nam significant toe van 72% (audit 1) naar 92% (audit 2). Zes maanden later was dit percentage iets lager, namelijk 85%. Een studie (Wilkerson, 2014) onderzocht of een onderwijsprogramma voor arts-assistenten (AIOS) interne geneeskunde over gevaren van ziekenhuisopname, kennis en zelfredzaamheid van AIOS omtrent dit onderwerp zou kunnen verhogen en zorg voor oudere patiënten zou kunnen verbeteren. Het programma omvatte naast suboptimaal geneesmiddelgebruik nog negen andere geriatrische onderwerpen (onder andere delier, decubitus, vallen, dehydratie en ondervoeding). Na het volgen van het programma bleken de deelnemende AIOS zich significant meer zelfverzekerd te voelen bij het omgaan met de gevaren van ziekenhuisopnamen bij een oudere patiënt. Ook kennis over en het toepassen van screening om de gevaren op te sporen was significant verbeterd ten opzichte van de niet-getrainde AIOS.

Onderwijs gericht op totale populatie ziekenhuispatiënten

Een systematische review (Ross, 2009) naar het effect van onderwijs op de kwaliteit van voorschrijven van geneeskunde studenten en junior AIOS leverde elf gecontroleerde en vier before-and-after trials. Slechts één studie had getracht om het effect van een training in het voorschijven te evalueren op het werkelijke aantal medicatiefouten in een klinische setting – de resultaten toonden geen significante verbetering. Het effect van de interventies werd meestal getest aan de hand van fictieve scenario’s of binnen een simulatieomgeving waarbij de deelnemers (meestal studenten) een medicatiereview moest uitvoeren of medicatie moesten voorschrijven. Slechts één interventie, de WHO Good Prescribing Guide, toonde toegevoegde waarde in meerdere landen en in grotere samples studenten.

De meeste studies naar het effect van audit-en-feedback op kwaliteit van farmacotherapie van ziekenhuispatiënten hebben betrekking op antibioticabeleid. Hoewel de resultaten uit een recente Cochrane review (Davey, 2013) laten zien dat een restrictief beleid (de voorschrijvers worden beperkt in hun keuzevrijheid bij het voorschrijven van antibiotica) effectiever lijkt als het gaat om verbetering in voorschrijfparameters en microbiologische eindpunten dan een beleid gestoeld op audit-en-feedback, is dit voordeel na 6 maanden implementatie niet meer aanwezig en lijken beide type interventies even effectief. De auteurs adviseren om restrictief beleid alleen in hoogstnoodzakelijke gevallen toe te passen. Het effect van antibiotica gerichte audit-en-feedback interventies op klinische uitkomsten (zoals heropname, mortaliteit, ligduur) is echter niet overtuigd aangetoond. Tegelijkertijd kan het gebruik van surrogaat eindpunten (zoals reductie van antibioticagebruik en daarmee samenhangende kosten, vermindering in antibiotica resistentie) om dergelijke interventies te evalueren gerechtvaardigd zijn indien met voldoende zekerheid kan worden vastgesteld dat de interventies niet gepaard gaan met onbedoelde schade.

In een ITS-studie (Peeters, 2009) werd het effect onderzocht van een educatief programma op het aantal medicatiefouten in gehospitaliseerde patiënten. Het programma, aangeboden door een clinical pharmacist bestond uit een initieel college van één uur over voorschrijffouten gevolgd door tweewekelijkse en daarna maandelijkse discussies met de artsen aan de hand van voorschijffouten gevonden door een medication safety officer en een onderzoeker de weken vooraf aan de bespreking. In de eerste maand werd een significante reductie van 33% in voorschrijffouten gevonden en over de gehele interventieperiode van zes maanden een gemiddelde reductie van 26%. Echter, dit effect bleef niet behouden in de post-interventie fase.

In een before-and-after studie uitgevoerd in Nederland (Bos, 2015) werd tijdens twee sessies onderwijs gegeven aan AIOS over pijn management, anticoagulantia, toepassen van elektrolyten en contrastvloeistoffen, het voorschijven bij patiënten met nierinsufficiëntie en over chirurgische antibioticaprofylaxe. Deze sessies werden opgevolgd door een intensieve begeleiding bij het voorschrijven door een ziekenhuisapotheker gedurende zes maanden. De ziekenhuisapotheker voerde hiertoe wekelijkse medicatiebeoordelingen uit en besprak gevonden (potentiële) medicatiegerelateerde problemen met de AIOS op de afdeling. Deze aanpak resulteerde in een significante reductie in de proportie van patiënten met één of meer medicatiegerelateerde problemen tijdens opname.

Medicatiebeoordelingen gericht op oudere ziekenhuispatiënten

In de Cochrane systematisch review (Christensen, 2013) werden vijf RCT’s geïncludeerd met in totaal 1186 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 80 jaar (allen niet in Nederland uitgevoerd). De vijf geïncludeerde RCT’s onderzochten het effect van medicatiebeoordelingen tijdens ziekenhuisopname op klinische eindpunten, namelijk heropnamen (all-cause en medicatie gerelateerd), SEH-contact (all-cause en medicatie gerelateerd), mortaliteit (all-cause en medicatie gerelateerd) en ADE’s. Medicatiebeoordelingen werden uitgevoerd in combinatie met:

• medicatieverificatie bij opname (Gillespie, 2009; Lisby, 2010 en 2011);
• medicatieverificatie bij ontslag (Gillespie, 2009; Schnipper, 2006);
• telefonisch consult met de patiënt na het ontslag (Gillespie, 2009; Schnipper, 2006);
• medicatie onderwijs aan patiënten tijdens ziekenhuisverblijf (Gillespie, 2009);
• schriftelijke informatie over actuele medicatie bij het ontslag (inclusief wijzigingen) aan de huisarts (Gillespie, 2009; Gallagher, 2011).

De bovengenoemde interventies werden uitgevoerd door een clinical pharmacist (Gillespie, 2009; Schnipper, 2006), een team van clinical pharmacist en klinisch farmacoloog (Lisby, 2010 en 2011), of een arts-onderzoeker (Gallagher, 2011). De adviezen naar aanleiding van medicatiebeoordelingen werden mondeling gecommuniceerd aan de dienstdoende artsen behalve bij Lisby waar de adviezen schriftelijk werden doorgegeven. Alleen in de studie van Gallagher werden gevalideerde criteria gebruikt (STOPP- en START criteria) om medicatiebeoordelingen uit te voeren.

In twee studies (Lisby, 2010; Lisby, 2011) werden geen significante verbeteringen op de bovengenoemde klinische eindpunten gevonden. Slechts 39% van de schriftelijk gegeven adviezen werden geaccepteerd en doorgevoerd door de dienstdoende artsen. Een andere studie (Gillespie, 2009) vond wel een significante reductie in SEH-contacten (all-cause, 47%) en in medicatiegerelateerde heropnamen (80%) in de interventie groep. Ruim 75% van de mondeling gegeven adviezen werden geaccepteerd en doorgevoerd door de artsen op de afdeling. In een onderzoek (Schnipper, 2006) werd een significante reductie gevonden in het aantal SEH-contacten gerelateerd aan vermijdbare ADE’s en in het aantal vermijdbare ADE’s (geen informatie over acceptatie van gegeven adviezen). In een andere studie (Gallagher, 2011) werden geen significante verschillen gevonden in de bovengenoemde klinische eindpunten. De interventie resulteerde wel in een significante reductie in suboptimaal geneesmiddelgebruik (MAI-, AOU-index). 91% van de STOPP-adviezen en 94% van de START adviezen werden geaccepteerd en doorgevoerd door de dienstdoende artsen. De reductie in suboptimaal geneesmiddelgebruik was ook zes maanden na het ontslag aanwezig.

In een implementatie studie (Spinewine, 2006) werd het effect van het oprichten van klinische farmacie service voor 65-plussers geëvalueerd aan de hand van het aantal door de apotheker gegeven adviezen en acceptatie van deze adviezen door de dienstdoende artsen. De service (vier dagen per week) bestond uit medicatieverificatie bij opname en ontslag, medicatiebeoordelingen en face-to-face feedback aan de voorschrijvers, het opstellen van een medicatieontslagbrief met actuele medicatie, wijzigingen en adviezen voor huisartsen en patiënten en mondelinge toelichting aan de patiënten bij het ontslag. Over een periode van zeven maanden werden ruim 1000 adviezen gegeven waarvan 88% werd geaccepteerd en doorgevoerd door de dienstdoende artsen. In een recente RCT (Lisby, 2015) werden niet-electieve orthopedische patiënten van 65 jaar en ouder onderworpen aan medicatieverificatie bij opname gevolgd door een systematische medicatieboordeling tijdens ziekenhuisverblijf door een team van clinical pharmacist en klinisch farmacoloog (interventie) of standaard zorg door de zaalarts (controle). De tijd tot het eerste ongeplande contact na het ontslag (samengevoegde eindpunt van alle contacten via huisarts, SEH, of heropname) bleek significant korter voor de interventie patiënten in vergelijking met de controlegroep. Wanneer de groepen gestratificeerd werden voor type contact, bleek de tijd tot de eerste ongeplande SEH-contact wel significant langer voor de interventie groep en het aantal ongeplande SEH-contacten significant minder. Echter, een belangrijke kanttekening is dat slechts 18% van de gegeven adviezen werden geaccepteerd en doorgevoerd door de zaalartsen. In een pilotstudie (McKean, 2016) werd in een sample van 50 patiënten van 65 jaar en ouder een gevalideerde 5-step decision supportinstrument toegepast ter beoordeling van de mogelijkheden om chronische medicatie te staken. Op basis van de informatie verkregen met dit instrument werden vervolgens geneesmiddelen gestaakt voordat de patiënten met ontslag gingen. Van de chronische geneesmiddelen werd op deze manier 34% gestaakt en slechts 1,2% geneesmiddelen werden hervat wegens terugkeer van symptomen binnen een mediane follow-up periode van 78 dagen. Het stoppen van medicatie had niet geleid tot heropname of overlijden gedurende een follow-up periode van 6 maanden.

In een cluster gerandomiseerd gecontroleerde trial (O’ Connor ,2016) werd onderzocht of het aantal ADE’s tijdens ziekenhuisopname, medicatiegerelateerde kosten en opnameduur met de STOPP- en START criteria gereduceerd konden worden. Acuut zieke patiënten van 65 jaar en ouder werden gerandomiseerd voor standaard medische en farmaceutische zorg in combinatie met een eenmalige toepassing van de STOPP- en START criteria <48uur na opname dan wel enkel de standaard medische en farmaceutische zorg. Standaard gebruikelijke zorg hield in: een volledige medicatiebeoordeling, bewaking van de medicatievoorschriften en terugkoppeling naar de voorschrijver in geval van onduidelijke voorschriften, gebruik van merknamen, signalering van incorrecte doseringen en vermelding van gebruiksduur. Met het eenmalig gebruik van de STOPP- en START criteria reduceerde het aantal ADE’s significant vergeleken met de standaard farmaceutische zorg. Met de STOPP- en START criteria werden 451 aanbevelingen gedaan in 233 deelnemers, waarvan 292 STOPP-aanbevelingen en 159 START aanbevelingen. Van de STOPP- criteria werd 81,2% opgevolgd en van de START criteria 87,4%.

In de interventiegroep vonden 45 ADE’s plaats in 42 van de 360 deelnemers (11,7%). Van deze ADE’s werd 93,3% als matig ernstig tot ernstig geclassificeerd. Bij 31 deelnemers waren deze zeker vermijdbaar en in 14 deelnemers waren deze mogelijk vermijdbaar. In de controlegroep vonden er 89 ADE’s plaats in 78 van de 372 deelnemers (21%). Van deze ADE’s werd 79,8% als matig ernstig tot ernstig geclassificeerd. Bij 85 deelnemers waren deze zeker of mogelijk vermijdbaar.

Ook de medicatiegerelateerde kosten over 28 dagen was significant lager (€73,16, IQR €38,68 tot €121,72 versus €90,62, IQR €49,38 tot €162,53). De gemiddelde opnameduur verschilde echter niet significant tussen beide groepen.

Slechts één studie heeft het effect van medicatiebeoordelingen op vermijdbare ADE’s in oudere ziekenhuispatiënten in Nederland onderzocht. In deze ITS-studie (Klopotowska, 2013) voerde een ziekenhuisapotheker drie dagen per week medicatiebeoordelingen uit en besprak (potentiële) medicatiegerelateerde problemen face-to-face met AIOS op de afdeling (interne geneeskunde). Voorafgaand aan een medicatiebeoordeling werd medicatieverificatie uitgevoerd. Medicatiebeleid werd gedurende ziekenhuisverblijf gemonitord op het ontstaan van nieuwe (potentiële) problemen of ADR’s. Naast medicatiebeoordelingen werden drie à vier educatieve sessies verzorgd over farmacotherapie bij oudere patiënten aan AIOS, en kregen de AIOS een checklist op jaszak formaat met daarop een top 10 van ADE’s bij oudere patiënten. Het totaalaantal vermijdbare ADE’s per 100 ziekenhuisopnamen werd significant gereduceerd tijdens ziekenhuisverblijf (51%), net als het aantal ernstige vermijdbare ADE’s (63%) en het aantal niet herkende ADE’s (52%).

Medicatiebeoordelingen gericht op totale populatie ziekenhuispatiënten

In een systematische review (Kaboli, 2006) is de rol van de clinical pharmacist op medicatieveiligheid van klinisch opgenomen patiënten geëvalueerd. In de meeste studies geïncludeerd in de review werd een clinical pharmacist toegevoegd aan een klinisch behandelteam op de afdeling. De taken van een clinical pharmacist bestonden meestal uit het uitvoeren van medicatieverificatie bij opname en ontslag, medicatiebeoordelingen en monitoring, ontslagbegeleiding en follow-up aan de patiënten aangaande farmacotherapie, deelnemen aan patiëntbesprekingen, verzorgen van onderwijs aan artsen en verpleegkundigen en het opstellen van medicatieprotocollen en werkprocedures. Van de twaalf trials waarin ADE’s als eindpunt werden meegenomen werd in zeven een significante reductie aangetoond in het aantal ADE’s en in negen van 17 trials werd de ligduur significant verkort. Geen van de onderzochte interventies leidde tot verslechterde klinische uitkomsten. De afdelingen waar de clinical pharmacist aan werd toegevoegd waren IC-afdelingen, chirurgische afdelingen, algemene interne geneeskunde afdelingen, een psychiatrische afdeling en een geriatrische afdeling.

De zoekvraag leverde ook twee studies op die In Nederland uitgevoerd zijn naar de effecten van inzet van ziekenhuisapothekers op medicatieveiligheid. In een before-and-after studie (Klopotowska, 2010) voerde een gespecialiseerde IC-ziekenhuisapotheker, gemiddeld drie dagen per week, medicatiebeoordelingen uit van IC-patiënten en besprak (potentiële) medicatiegerelateerde problemen tijdens multidisciplinaire patiëntenbespreking. Dit aanpak leidde tot een significante reductie in het aantal medicatiefouten en het aantal vermijdbare ADE’s. Tijdens studieperiode van 8,5 maanden werden door de ziekenhuisapotheker 659 adviezen gegeven waarvan 74% werd geaccepteerd en doorgevoerd door het behandelteam. In de studie op chirurgische afdelingen (De Boer, 2015) bestond de interventie uit medicatieverificatie bij opname en ontslag door farmaceutisch consulenten en medicatiebeoordeling door een ziekenhuisapotheker gevolgd door face-to-face feedback aan de voorschrijvers. Er werd geen significante reductie in het aantal ADE’s bereikt en geen significant verschil tussen interventie en controle afdelingen in andere klinische eindpunten. Echter, 1/3 van de door een ziekenhuisapotheker gegeven adviezen werd niet of slechts deels geaccepteerd door artsen en slechts 52% van de patiënten ontving alle onderdelen van de interventie.

In twee RCT’s (Scullin, 2007; Scullin, 2012) liet men zien dat een geïntegreerde medicatie management (IMM) service, geboden aan risicopatiënten tijdens ziekenhuisverblijf, tot een significant kortere ligduur (2007 & 2012), significant minder heropnames (12 maanden follow-up) en significant langere tijd tot heropname (2007) kan leiden. IMM-service bestond uit uitgebreide, dagelijkse farmaceutische zorg door een clinical pharmacist bij opname (medicatieverificatie), tijdens verblijf (medicatiebeoordeling en scholing van patiënten) en bij het ontslag (medicatieverificatie, opstellen actueel medicatie overzicht, patiënt educatie, schriftelijke informatie voor openbaar apotheker en huisarts). Patiënten kwamen in aanmerking voor IMM-service op basis van vastgestelde criteria, namelijk ten minste één van de volgende: 65 jaar en ouder en gebruik van antidepressiva, ≥4 geneesmiddelen, hoog-risico geneesmiddelen, en/of recente heropname binnen zes maanden.

Computerized clinical decision support (CCDS) gericht op oudere ziekenhuispatiënten

De zoekvraag leverde slechts vier studies op waarin het toepassen van CCDS specifiek voor oudere klinisch opgenomen patiënten is onderzocht. In de before-and-after studie (Mattison, 2010) werden in het elektronisch voorschijfsysteem (EVS) pop-ups geprogrammeerd voor alle patiënten ≥65 jaar en waaraan Beers lijst geneesmiddelen werden voorgeschreven. De pop-up omvatte geen informatie over alternatieven voor een Beers geneesmiddel en over de achtergrond van de melding. Het aantal medicatieorders per dag voor Beers geneesmiddelen werd significant gereduceerd en dit effect bleef behouden gedurende drie jaar follow-up. In een vergelijkbare studie (Lester, 2015) werden in het EVS pop-ups geprogrammeerd voor geselecteerde high-risk medicatie, namelijk: difenhydramine, metoclopramide, en alle antipsychotica. Ook in deze studie boden de pop-ups geen alternatieven of achtergrondinformatie. De onderzoekers vonden een significante daling in het aantal metoclopramide en difenhydramine voorschriften per dag na de introductie van de pop-ups. Echter, het aantal voorschriften voor antipsychotica per dag bleef ongewijzigd.

In een studie (Van der Linden, 2012) werd een pop-up bij het stoppen van geneesmiddelen geprogrammeerd in het EVS waarna de voorschrijvers de reden van stoppen moesten documenteren. Indien de reden van stoppen een bijwerking was, werd ook gevraagd om een advies te documenteren indien het geneesmiddel zou worden herstart (extra monitoren, nooit meer voorschrijven, anders) met als doel schade door het herstarten van eerder door bijwerkingen gestopte geneesmiddelen te verminderen. Er bleek dat de adviezen voor 85% van de gestopte geneesmiddelen werden opgevolgd (extra monitoring werd uitgevoerd, middel werd alsnog niet voorgeschreven). Het effect op klinische eindpunten of surrogaat eindpunten werd niet onderzocht. O’Sullivan (2014) onderzocht in een prospectieve studie het effect van een gestructureerde medicatiebeoordeling door een apotheker op de reductie van het suboptimaal geneesmiddelgebruik (MAI). Deze beoordeling werd ondersteund door een CCDS. Nadat de apotheker alle relevante info over de patiënt had verzameld (onder andere diagnoses, laboratoriumuitslagen, thuis en klinisch medicatie gebruik) werd deze informatie ingevoerd in een CCDS waarin beslisregels waren geprogrammeerd om medicatiediscrepanties, onderbehandeling (START-criteria) en overbehandeling (STOPP-criteria, Beerslijst, Priscuslijst) op te sporen. De adviezen gegenereerd door het CCDS werden vervolgens door de apotheker beoordeeld op klinische relevantie en indien nodig schriftelijk (en waar mogelijk mondeling) gecommuniceerd naar de behandelende arts op de afdeling. Dit aanpak leverde 1905 CCDS-adviezen op waarvan 1000 als klinisch relevant werd beoordeeld door de apotheker (in 269 patiënten). Van deze 1000 adviezen werd 55% overgenomen door de behandelende arts. MAI-score werd significant verbeterd zeven tot tien dagen na opname ten opzichte van de dag van de opname.

Gezien de beperkte opbrengst van de zoekvraag voor dit onderdeel voor klinisch opgenomen oudere patiënten werd de literatuur nader doorzocht naar vergelijkbare interventies in de 1^e lijn. Dit leverde twee artikelen op die mogelijk ook van meerwaarde zouden kunnen zijn voor toepassing in de ziekenhuissetting.

Een cluster randomized trial (Smith, 2006) in huisartsenpraktijken in 2 fases beschreef het effect van CCDS op reductie van geneesmiddelen die bij ouderen relatief gecontra-indiceerd zijn. In de eerste fase betrof het meldingen bij het voorschrijven van langwerkende benzodiazepinen en tertiaire amine tricyclische antidepressiva (onder andere amitriptyline). In deze fase kregen de voorschrijvers een pop-up met achtergrondinformatie en de mogelijkheid om direct te switchen naar een meer geschikt alternatief. Eén maand na de introductie van de pop-ups daalde het aantal relatief gecontra-indiceerde voorschriften (met name voor antidepressiva) significant met 22%. Dit effect bleef behouden gedurende een follow-up periode van twee jaar. Een belangrijke tekortkoming was dat de pop-ups niet leeftijdsspecifiek waren waardoor het systeem veel onnodige meldingen gaf. In de hierop volgende fase werden daarom de meldingen leeftijd specifiek gemaakt en het effect van deze wijziging onderzocht. Daarnaast werd in cluster RCT-design onderzocht of groepsonderwijs aan de voorschrijvers over de geïntroduceerde pop-ups het effect van de pop-ups zou kunnen versterken. Het wijzigen van de pop-up van niet-leeftijdsspecifiek naar leeftijdsspecifiek gaf geen verdere reductie in het aantal relatief gecontra-indiceerde voorschriften (gemeten over een periode van 2 jaar). Het effect behaald met de initiële introductie van de pop-ups bleef echter behouden en het aantal onnodige signalen werd drastisch verminderd. Er werd ook geen verschil gevonden in het aantal relatief gecontra-indiceerde voorschriften tussen artsen die wel en die niet groepsonderwijs hadden gekregen.

Computerized clinical decision support (CCDS) gericht op totale populatie ziekenhuispatiënten

Uit een systematische review en meta-analyse (Nuckols, 2014) waarin 16 studies werden geïncludeerd (waarvan één uitgevoerd in Nederland; van Doormal, 2009) bleek dat in vergelijking met de papieren recepten, EVS (al dan niet in combinatie met een CCDS) werd geassocieerd met de helft minder vermijdbare ADE’s (pooled risk ratio (RR) = 0,47, 95% CI 0,31 tot 0,71) en medicatie fouten (RR = 0,46, 95% CI 0,35 tot 0,60). De meeste studies hadden gebruikt gemaakt van een before-and-after design (n=13).

In een andere systematische review (Jaspers, 2011) werd het gebruik van diverse soorten CCDS (diagnostische, preventieve geneeskunde, medicatie) in ziekenhuizen onderzocht. In 52 van de 91 studies uit 16 systematische reviews werd een significant positief effect gevonden op de prestatie van de arts (kwaliteit van voorschrijven). In slechts 25 van de 82 studies uit 16 systematische reviews werd een significant positief effect gevonden op klinische eindpunten. Studies waren vaak methodologisch van te slechte kwaliteit (te klein, te korte duur) om een significant effect op klinische eindpunten te bereiken. De meeste CCDS-systemen hielden enkel rekening met medicatie interacties en allergieën en niet met interacties tussen geneesmiddel-ziekte of geneesmiddel-laboratorium waarden. De prestatie van de arts verbeterde wanneer de melding op het juiste moment werd aangeboden. Overige succesfactoren van een CCDS waren het optimaliseren van specificiteit en sensitiviteit van de meldingen en het minimaliseren van handmatig invoeren van data. In een uitgebreide systematische review (Garg, 2005) werden 100 studies beschreven. Deze studies omvatten naast klinische studies ook poliklinische studies en studies op de SEH en diverse soorten CCDS (diagnostische, preventieve geneeskunde, ziektemanagement en medicatie). De 29 trials over medicatiegerelateerde CCDS waren zeer heterogeen in opzet. In vijftien van de 24 single-drug dosing-studies verbeterde de prestatie van de arts en in twee van de 18 studies verbeterden patiënten uitkomsten. In vier van de vijf studies over multi-drug prescribing verbeterde de prestatie van de arts maar in geen van de studies werden patiënten uitkomsten verbeterd. Factoren geassocieerd met het succes van een CCDS waren het verplicht gebruik van de CCDS en de betrokkenheid van zorgverleners bij het ontwerp van een CCDS. Een ander review (Bennett, 2003) bestudeerden in 26 RCT’s naar computer-gegenereerde medicatie herinneringen of feedback aan artsen of patiënten. Het betrof zowel ziekenhuis- als eerstelijnszorg. Herinneringen varieerden van meldingen over medicatie gebruik tot meldingen over het monitoren van het serum kalium bij diuretica en monitoren van levertesten bij hepatotoxische medicijnen. Slechts vijf van de 26 studies betrof een klinische setting. In één studie werd een reductie in medicatiegerelateerde kosten gevonden van 15% per opname. Een andere studie toonde een afname in het voorschrijven van vancomycine.

Predictieregel

In een studie (O’Connor, 2012) werd een aangepaste GerontoNet ADR-risico-score toegepast bij patiënten van 65 jaar en ouder. Deze risico-score bestond uit zes items namelijk: aantal comorbiditeiten, aantal geneesmiddelen, nierinsufficiëntie, leverziekte, hartfalen, en medicatiebijwerking in de voorgeschiedenis. Per item werd een aantal punten toegekend resulterend in een eindscore. Tegelijkertijd met het bereken van ADR-risico-score op de dag van opname, dag vijf en dag tien van het ziekenhuisverblijf, verrichten de onderzoekers een uitgebreid dossieronderzoek om ADR’s op te sporen. Vervolgens werden patiënt met en zonder ADR’s met elkaar vergeleken. De aangepaste GerontoNet ADR-risico-score bleek in 40% van de geïncludeerde patiënten het risico op een ADE niet betrouwbaar te kunnen voorspellen en werd als ongeschikt beoordeeld om als selectie instrument toe te passen. De auteurs identificeerden wel het aantal potentieel niet geschikte geneesmiddelen volgens STOPP-criteria, als een extra item om toe te voegen aan de risico-score instrument om de betrouwbaarheid ervan te verbeteren. Bij elke toevoeging van een STOPP-geneesmiddel verdubbelde namelijk de risico op een ADR. Patiënten van ≥85 jaar met nierinsufficiëntie hadden een vier keer grotere kans op het krijgen van een ADR in vergelijking met jongere patenten met normale nierfunctie. Oudere patiënten met nierinsufficiëntie en gebruik van STOPP-geneesmiddelen hadden zelfs een negen keer grotere kans op een ADR in vergelijking met patiënten zonder deze risico’s.

In een studie (Falconer, 2014) werd op basis van 38 vlaggen in het elektronisch patiëntendossier (EPD) een risicobeoordelingsinstrument ontwikkeld (ART) om de inzet van clinical pharmacist beter te kunnen prioriteren (resources management), zodat patiënten met een hoog risico op een ADE tijdig interventies zouden ontvangen. De gekozen vlaggen waren gebaseerd op de resultaten van internationale ADE-studies in ziekenhuispatiënten en betroffen verschillende domeinen waaronder: patiëntkarakteristieken, high-risk medicatie, opname historie, voorgeschiedenis, en laboratoriumuitslagen. Aan elke vlag werd een gewogen score toegekend. Aan de hand van de som van vlaggen scores werden de patiënten ingedeeld in high-risk, moderate risk en low-riskpatiënten. De clinical pharmacist kreeg deze indeling te zien op zijn/haar EPD-dashboard en kon per patiënten doorklikken naar de individuele evaluatie. Na de implementatie van de ART verdubbelde het aantal patiënten die een interventie door de apotheker ontvingen terwijl de tijdsinvestering per interventie afnam. Daarnaast werd de informatie in de ART drie keer per dag bijgewerkt, zodat nieuw opgenomen hoog-risicopatiënten en patiënten bij wie de klinische status veranderd was (en daarmee hun risico score toenaam), tijdig door de apotheker konden worden geëvalueerd. Een belangrijke tekortkoming van de ART is dat deze tool nog niet prospectief is onderzocht op het betrouwbaar kunnen selecteren en indelen van risicopatiënten.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling:

Van welke instrumenten of strategieën is aangetoond dat zij de vermijdbare geneesmiddel gerelateerde schade tijdens ziekenhuisverblijf kunnen voorkomen of reduceren?

In de databases Medline (OVID) en Cochrane (Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar studies die instrumenten of strategieën beschrijven welke geneesmiddel gerelateerde schade kunnen voorkomen of reduceren tijdens het verblijf in het ziekenhuis. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 959 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

• systematische reviews of primair onderzoek, gepubliceerd na 2000;
• artikel in het Engels of Nederlands beschikbaar;
• beschrijving van instrumenten of strategieën gericht op vermijdbare geneesmiddel gerelateerde schade of medicatiegerelateerde problemen;
• setting is ziekenhuisverblijf;
• betreft populatie volwassen/ouderen.

Vanwege de pluriformiteit van de artikelen en de beschreven interventies bleek het poolen van data niet mogelijk. De beschreven interventies verschilden dusdanig dat een beoordeling middels GRADE weinig zinvol zou zijn. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 132 studies voorgeselecteerd. Deze artikelen zijn full-tekst beoordeeld en relevante data is geëxtraheerd.

Voor de interpretatie van deze onderzoeken zijn de volgende zaken van belang:

1. karakteristieken van geïncludeerde patiënten. In de beoordeelde studies wordt vaak leeftijd als inclusiecriterium aangehouden (het betreft meestal ouderen ≥ 65 jaar of ≥ 80 jaar). Ook als leeftijd geen inclusiecriterium is, is het van belang de gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie te weten. Daarnaast zijn bijvoorbeeld karakteristieken als kwetsbaarheid, comorbiditeit etc. van belang.
2. soort uitkomstmaten. Op hoofdlijnen zijn in de beoordeelde studies twee verschillende soorten uitkomstmaten gebruikt:
• klinische eindpunten zoals: mortaliteit al dan niet geneesmiddel gerelateerd, heropname al dan niet geneesmiddel gerelateerd, ligduur, ADE’s;
• surrogaat eindpunten zoals: medicatiefouten, drug related problems (DRP’s), suboptimaal geneesmiddelgebruik [STOPP- en START criteria, Beers criteria, Medication Appropriateness Index (MAI), Assessment of Underutilization (AOU) index, Potential Inappropiate Medication (PIM)].
3. type interventie. Op hoofdlijnen kunnen de volgende vijf typen interventies onderscheiden worden:
• organisatie van zorg: bijvoorbeeld het introduceren van multidisciplinaire teams, gespecialiseerde afdelingen of ziekenhuisbrede interventies;
• onderwijs: bijvoorbeeld het aanbieden van geronto-farmacotherapie onderwijs aan arts-assistenten of het uitvoeren van zogenaamde audit-and-feedback op het voorschijven;
• computerized clinical decision support: hierbij gaat het om implementatie van basis medicatiebewakingssoftware zoals interactie- en dosismeldingen en geavanceerde medicatiebewakingssoftware, zoals clinical rules (bijvoorbeeld dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie);
• medicatiebeoordeling: hierbij gaat het om het uitvoeren van medicatiebeoordelingen, al dan niet in combinatie met medicatieverificatie, farmacotherapie-onderwijs, medicatiemonitoring en nazorg na het ontslag;
• predictieregel: hierbij gaat het om tijdig identificeren van patiënten die een verhoogd risico hebben op medicatiegerelateerde schade tijdens ziekenhuisverblijf.
4. type strategie. Op hoofdlijnen kunnen twee typen strategieën onderscheiden worden:
• enkelvoudige strategie: strategie bestaande uit een implementatie van 1 interventie;
• multi-component strategie: strategie bestaande uit een implementatie van 2 of meer interventies tegelijkertijd of gefaseerd.