PCOS: behandeling na 6 keer CC

Laatst beoordeeld: 13-08-2020

Uitgangsvraag

Is het zinvol om bij vrouwen met PCOS na zes keer een ovulatoire cyclus met clomifeencitraat behandeling over te gaan op een behandeling met FSH, al dan niet met IUI?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De resultaten geeft vrouwen de mogelijkheid een keuze te maken. Als vrouwen de kans op zwangerschap willen maximaliseren is overstap naar gonadotrofines aan te raden. Als vrouwen echter de behandeling nog niet willen intensiveren is continuering van behandeling met CC een goede optie. Patiënten preferenties en kosten kunnen een rol spelen bij deze afweging.

 

Bespreek met vrouwen met PCOS die niet zwanger zijn na 6 ovulatoire cycli met clomifeencitraat de voor- en nadelen van de opties om met nog (maximaal) zes ovulatoire cycli met clomifeencitraat door te gaan of over te stappen op behandeling met gonadotrofinen.

 

Behandel vrouwen met PCOS niet met IUI, tenzij voor deze behandeling een aanvullende indicatie is zoals bijvoorbeeld een mannelijke factor.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de enige RCT die de effectiviteit van een behandeling met gonadotropinen bij vrouwen met PCOS na zes keer ovulatoire cyclus met clomifeencitraat behandeling prospectief heeft onderzocht blijkt bij vrouwen met normogonadotrope anovulatie en het niet zwanger zijn na 6 ovulatoire cycli met clomifeencitraat, overstappen naar gonadotrofines vaker te leiden tot doorgaande zwangerschappen en levendgeboren kinderen dan doorgaan met clomifeencitraat. Gonadotrofines leiden tot 10% meer levendgeboren kinderen (52% versus 41%). De toevoeging van IUI leidt niet tot significant meer doorgaande zwangerschappen.

Er kon slechts 1 RCT worden geïncludeerd om deze vraag te beantwoorden. Hierin werden in totaal voor deze vraag 666 vrouwen gerandomiseerd in Nederlandse ziekenhuizen.

 

Behandeling met gonadotrofines vergt een veel striktere cyclusmonitoring dan clomifeencitraat. Daarom hebben vrouwen die worden behandeld met gonadotrofines meer specifieke kennis over het optreden van hun ovulatie, wat mogelijk kan leiden tot een betere timing van hun coïtus.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Deze striktere cylusmonitoring leidt tot frequentere ziekenhuisbezoeken voor echoscopische monitoring van de follikelgroei, wat behandeling duidelijk intensiveert voor patiënte en eventuele partner. Clomifeencitraat geeft over het algemeen meer bijwerkingen dan gonadotrofinen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Moolenaar (2014) deed onderzoek naar de kosten van verschillende scenario’s. Continueren met clomifeencitraat, eventueel gevolgd door IVF, resulteert in de laagste kosten (€7500 per stel). De additionele kosten voor direct overstappen op gonadotrofines lijken tenminste €2000,- per levendgeboren kind.

 

Ook uit de studie van Bordewijk (2018) blijkt dat gonadotrofinen aanzienlijk duurder zijn.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Enkele jaren geleden werd bijna besloten om slechts 1 IVF-cyclus te vergoeden voor stellen met een IVF-indicatie, met name vanwege de hoge kosten voor medicatie (onder andere gonadotrofinen). Vermindering van het gebruik van gonadotrofinen voor andere indicaties, zoals vrouwen met PCOS die ovuleren met clomifeen, levert op macro-economisch niveau een kostenbesparing op. Deze kostenbesparing kan ingezet worden om de hoge kosten voor IVF (mede) te bekostigen zodat hopelijk 3 cycli vergoed kunnen blijven voor stellen die deze behandeling nodig hebben.

 

Haalbaarheid en implementatie

De interventie wordt reeds geruime tijd in verschillende centra uitgevoerd omdat een grote praktijkvariatie bestaat. Een procesevaluatie zal waarschijnlijk niets toevoegen, de haalbaarheid van de interventie is reeds bewezen omdat alle verschillende behandelingen (clomifeen, gonadotrofinen, IUI) op grote schaal worden uitgevoerd.

Inleiding

Er is een kennishiaat met betrekking tot het antwoord op de vraag wat de beste behandeling is voor vrouwen met PCOS/ WHO klasse 2 anovulatie, die na zes ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden. In de bestaande richtlijn was het advies 6 tot 12 cycli met clomifeencitraat continueren, wat veel praktijkvariatie geeft. Wat te doen na zes ovulatoire cycli? Clomifeencitraat is goedkoop en makkelijk, echter leidt het duurdere, intensievere traject met gonadotrofines (Follikelstimulerend hormoon, FSH) niet tot meer levendgeboren kinderen of doorgaande zwangerschappen na zes cycli en hoe zit het met de kosten door medicatie, meer ziekenhuisbezoeken bij gonadotrofines of ontstane meerlingzwangerschappen?

Conclusies

Redelijk

GRADE

De overstap naar een behandeling met gonadotropinen (met of zonder IUI) bij vrouwen met PCOS die na zes keer ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden, verhoogt de kans op levendgeborenen waarschijnlijk enigszins vergeleken met een behandeling waarbij clomifeencitraat wordt gecontinueerd (met of zonder IUI).

 

Bronnen: (Weiss, 2018)

 

Redelijk

GRADE

De overstap naar een behandeling met gonadotropinen (met of zonder IUI) bij vrouwen met PCOS die na zes ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden, verhoogt de kans op doorgaande zwangerschap waarschijnlijk enigszins vergeleken met een behandeling waarbij clomifeencitraat wordt gecontinueerd (met of zonder IUI).

 

Bronnen: (Weiss, 2018)

 




Redelijk

GRADE

Een behandeling met gonadotropinen is effectiever maar duurder dan een behandeling met clomifeencitraat (beiden met of zonder IUI) bij vrouwen met PCOS die na zes ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden. De kosteneffectiviteit is afhankelijk van de bereidheid van de samenleving om te betalen voor een extra gezond kind.

 

Bronnen: (Bordewijk, 2019)

 

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil te zijn in het aantal meerlingen bij een behandeling met gonadotropinen vergeleken met een behandeling met clomifeencitraat (beiden met of zonder IUI) bij vrouwen met PCOS die na zes ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden.

 

Bronnen: (Weiss, 2018)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Weiss (2018) verrichtte een multicenter RCT (M-ovin studie) in 48 Nederlandse ziekenhuizen bij vrouwen met PCOS (leeftijd ouder dan 18 jaar) die zes keer een ovulatoire cyclus met clomifeencitraat hadden ondergaan. In totaal werden 666 vrouwen gerandomiseerd naar twee verschillende interventies met of zonder IUI. Er werden 163 vrouwen gerandomiseerd naar 6 cycli met clomifeencitraat plus IUI, 172 vrouwen naar 6 cycli clomifeencitraat zonder IUI, 166 vrouwen naar 6 cycli met gonadotropinen plus IUI en 165 vrouwen naar gonadotropinen zonder IUI. De vrouwen werden gevolgd vanaf de dag van de randomisatie tot de eerste dag van de laatste menstruatie voorafgaand aan een positieve zwangerschapstest binnen zes behandelcycli of tot acht maanden na randomisatie (welke als eerste was).

 

Bordewijk (2019) voerde een kosteneffectiviteit analyse uit van de RCT van Weiss (2018). De gemiddelde kosten en effectiviteit werden berekend van de vier behandelingen volgens het intention-to-treat principe. Kosten werden gecombineerd met effectiviteit door de incrementele kosteneffectiviteit ratio (ICER) te berekenen voor gonadotropinen vergeleken met CC en voor IUI vergeleken met coitus.

 

Resultaten

1. Levendgeborenen (cruciaal)

In de studie van Weiss (2018) hadden vrouwen die de behandeling met gonadotropinen (met of zonder IUI) ondergingen gemiddeld 24% meer kans op een levendgeborene dan vrouwen die de behandeling met clomifeencitraat (met of zonder IUI) ondergingen (RR 1,24; 95% BI 1,05 tot 1,46), namelijk 167 van de 327 (51%) vrouwen in de gonadotropinen groep en 138 van de 334 (41%) vrouwen in de clomifeencitraat groep. Dit verschil was statistisch significant (P=0,012) en klinisch relevant. Het toevoegen van IUI aan de hormonale stimulatie liet in beide groepen geen verbetering van de kans op levendgeborenen zien (met versus zonder IUI: RR 1,14; 95% CI 0,97 tot 1,35; P=0,12).

 

2. Doorgaande zwangerschap (cruciaal)

In de studie van Weiss (2018) hadden vrouwen die de behandeling met gonadotropinen (met of zonder IUI) ondergingen gemiddeld 26% meer kans op een doorgaande zwangerschap dan vrouwen die de behandeling met clomifeencitraat (met of zonder IUI) ondergingen (RR 1,26; 95% BI 1,07 tot 1,48), namelijk 170 van de 327 vrouwen in de gonadotropinen groep en 138 van de 334 vrouwen in de clomifeencitraat groep. Dit verschil was statistisch significant (P=0,006) en klinisch relevant. Het toevoegen van IUI aan de hormonale stimulatie liet in beide groepen geen verbetering van de kans op levendgeborenen zien (met versus zonder IUI: RR 1,14; 95% CI 0,97 tot 1,34; P=0.13).

 

2. Kosteneffectiviteit (belangrijk)

De gemiddelde kosten per vrouw acht maanden na randomisatie waren €4.495 voor een behandeling met gonadotropinen (met of zonder IUI) en €3.006 voor een behandeling met CC (met of zonder IUI). Het gemiddelde verschil in kosten tussen deze behandelingen werd geschat op €1.475 (95% BI €1.457 tot €1.493), in het voordeel van CC. De ICER voor ovulatie-inductie met gonadotropinen vergeleken met ovulatie inductie met CC was €15.258 (95% BI 8.721 tot 63.654). Dit was een inschatting van de additionele kosten die nodig zijn om één extra gezond kind in de gonadotropinen groep te verwezenlijken vergeleken met de CC groep. De kosteneffectiviteit hangt af van de bereidheid om te betalen (willingness-to-pay). Als men bereid is om €15.000 te betalen voor een extra gezond kind, dan is er 51% kans dat behandeling met gonadotropinen kosteneffectief is, en dit was 96% voor een willingness-to-pay van €30.000. Bordewijk concludeerde dat gonadotropinen effectiever zijn dan CC bij vrouwen met PCOS na 6 keer ovulatoire cyclus met CC, maar dat de behandeling ook tot hogere kosten leidt.

 

3. Meerlingen (belangrijk)

In de studie van Weiss (2018) was er geen verschil in het aantal meerlingen tussen vrouwen die de behandeling met gonadotropinen (met of zonder IUI) ondergingen en vrouwen die de behandeling met clomifeencitraat (met of zonder IUI) ondergingen (RR 0,89; 95% BI 0,33 tot 2,40).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten levendgeborenen en doorgaande zwangerschap is met 1 niveau verlaagd gezien de overlap van het betrouwbaarheidsinterval met de grens voor klinische besluitvorming (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kosteneffectiviteit is met 1 niveau verlaagd omdat het gebaseerd is op één enkele Nederlandse studie (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat meerlingen is met 2 niveaus verlaagd gezien de overlap van het betrouwbaarheidsinterval met beide grenzen voor klinische besluitvorming en het lage aantal events (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van een behandeling met FSH, al dan niet met IUI, na een behandeling van zes keer ovulatoire cylci met clomifeencitraat bij vrouwen met PCOS, in vergelijking met het continueren van de clomifeencitraat behandeling?

 

P: vrouwen met PCOS na zes keer ovulatoire cyclus met clomifeencitraat behandeling;

I: Follikelstimulerend hormoon (FSH) met of zonder IUI;

C: ovulatie inductie met clomifeencitraat met of zonder IUI;

O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap, kosteneffectiviteit, meerlingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat. Kosteneffectiviteit en meerlingen werden gedefinieerd als voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

  • Doorgaande zwangerschap: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
  • Meerlingzwangerschap: tenminste 2 foetussen, intra uterien, met foetale hartactie bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
  • De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 27 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials die ovulatie inductie met clomifeencitraat met of zonder IUI vergeleken met een behandeling met follikelstimulerend hormoon bij vrouwen met PCOS die na 6 ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 220 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: SR’s en RCT’s die ovulatoire inductie met clomifeencitraat vergeleken met follikelstimulerend hormoon bij vrouwen met PCOS die na 6 keer ovulatoire cycli met clomifeencitraat niet zwanger zijn geworden en ten minste één van de volgende uitkomstmaten rapporteerden: doorgaande zwangerschappen, kosteneffectiviteit of meerlingen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens vijf studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Twee studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

  1. Bordewijk, E. M., Weiss, N. S., Nahuis, M. J., Bayram, N., Van Hooff, M. H. A., Boks, D. E. S., ... & Goddijn, M. (2018). Gonadotrophins versus clomiphene citrate with or without IUI in women with normogonadotropic anovulation and clomiphene failure: a cost-effectiveness analysis. Human Reproduction, 34(2), 276-284.
  2. Moolenaar, L. M., Nahuis, M. J., Hompes, P. G., Van Der Veen, F., & Mol, B. W. J. (2014). Cost-effectiveness of treatment strategies in women with PCOS who do not conceive after six cycles of clomiphene citrate. Reproductive biomedicine online, 28(5), 606-613.
  3. Weiss, N. S., Nahuis, M. J., Bordewijk, E., Oosterhuis, J. E., Smeenk, J. M., Hoek, A., ... & Laven, J. S. (2018). Gonadotrophins versus clomifene citrate with or without intrauterine insemination in women with normogonadotropic anovulation and clomifene failure (M-OVIN): a randomised, two-by-two factorial trial. The Lancet, 391(10122), 758-765.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Weiss, 2018

Type of study: RCT

 

Setting: multicentre study in 48 hospitals

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: non-commercial

Inclusion criteria: subfertile, ≥18 years, WHO type II anovulation and had been ovulatory for six cycles on clomifene citrate treatment, with a maximum of 150 mg daily for 5 days but had not conceived.

 

Exclusion criteria: Couples with male subfertility, women with abnormal prolactin or thyroid-stimulating hormone, women with side-effects in previous clomifene citrate cycles

 

N total at baseline:

Intervention 1: 163

Intervention 2: 172

Control 1: 166

Control 2: 165

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I1: 30.0 ± 3.6

I2: 29.9 ± 4.0

C1: 29.5 ± 3.7

C2: 29.9 ± 3.7

 

Groups comparable at baseline? yes

Intervention 1: CC + IUI:

started on the 3rd to 5th day of a menstrual bleed, in the same dosage as used in the last ovulatory cycle, varying between 50 mg and 150 mg daily, for 5 days. Monitored by ultrasound.

 

Intervention 2: CC:

Started on the 3rd to 5th day of a menstrual bleed, in the same dosage as used in the last ovulatory cycle, varying between 50 mg and 150 mg daily, for 5 days.

Monitored by basal temperature curve, midluteal progesterone measurement, or urinary lutenising hormone surge

 

Control 1: FSH + IUI:

According to local protocol, urinary or recombinant gonadotrophins were used with a starting dose of 50 or 75 IU daily. When at least 1 follicle with a diameter of ≥16 mm was present, ovulation was triggered with 5000 IU or 10 000 IU of human chorionic gonadotrophin.

Semen samples were processed within 1 h of ejaculation according to the local protocol and women were inseminated 36–40 h after human chorionic gonadotrophin injection. Intra uterine insemination was done once per cycle.

 

Control 2: FSH:

According to local protocol, urinary or recombinant gonadotrophins were used with a starting dose of 50 or 75 IU daily. When at least 1 follicle with a diameter of ≥16 mm was present, ovulation was triggered with 5000 IU or 10 000 IU of human chorionic gonadotrophin.

 

 

Length of follow-up: maximum 8 months

 

Excluded after randomization (wrongly randomised):

I1: 0

I2: 1

C1: 2

C2: 2

 

Did not receive assigned intervention:

I1: 19 (12%)

I2: 23 (13%)

C1: 26 (16%)

C2: 25 (15%)

 

1. Live birth

Effect measure: RR (95% CI):

I1: 72/163

I2: 66/171

Itotal: 138/334

C1: 89/164

C2: 78/163

Ctotal: 167/327

RR total 1.24 (1.05 to 1.46)

 

2. Ongoing pregnancy

Effect measure: RR (95% CI):

I1: 72/163

I2: 66/171

Itotal: 138/334

C1: 90/164

C2: 80/163

Ctotal: 170/327

RR total 1.26 (1.07 to 1.48)

 

3. Cost effectiveness

Not reported

 

4. Multiple pregnancy

I1: 7/163

I2: 1/171

Itotal: 8/334

C1: 4/164

C2: 3/163

Ctotal: 7/327

RR total 0.89 (0.33 to 2.40)

 

Bordewijk, 2019

Type of study: cost-effectiveness study

 

Setting: multicentre study in 48 hospitals

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: non-commercial

 

See Weiss, 2018

See Weiss, 2018

 

See Weiss, 2018

 

 

See Weiss, 2018

 

1. Live birth

See Weiss, 2018

 

2. Ongoing pregnancy

See Weiss, 2018

 

3. Cost effectiveness

Mean costs

Mean costs

CC+IUI: €4007

CC: €2054

FSH+IUI: €4984

FSH: €4003

Mean cost difference: €1475 (95% CI 1457 to 1493)

 

ICER FSH versus CC: €15258 (8721 to 63654)

 

4. Multiple pregnancy

See Weiss, 2018

Author’s conclusion: in women with normogonadotropic anovulation who have not conceived after six ovulatory CC cycles, gonadotrophins are more effective, but generate higher costs compared to CC.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Weiss, 2018

Randomisation took place with a central password protected internet-based randomization program, with a variable block size and a maximum block size of 8. There was no masking.

Unlikely

Unlikely, blinding was not possible due to nature of the intervention, but this is unlikely to affect the outcome of the trial, as the outcome was objective.

Unlikely, blinding was not possible due to nature of the intervention, but this is unlikely to affect the outcome of the trial, as the outcome was objective.

Unlikely, not described, but this is unlikely to affect the outcome of the trial, as the outcome was objective.

Unlikely. Described that a change was made during the study to the primary outcome from “ongoing pregnancy” to “livebirth”.

Unlikely

Unlikely

  1. Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke RCT's

Weiss 2014

No comparison study (retrospective cohort study)

Moolenaar 2014

Cost-effectiveness of 6 treatment strategies with IVF included. No comparison study (construction of Markov decision tree)

Nahuis 2013

Study protocol

Hashim 2011

Laparoscopic ovarian diathermy versus continuation of CC up to six further cycles in patients who failed after CC

Mogelijke diverse designs

Budinetz 2015

Retrospective cohort study of PCOS patients who underwent ovulation induction with CC-stair step protocol followed by a subsequent CC cycle

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-08-2020

Laatst geautoriseerd : 13-08-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Regiehouder(s)[1]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[3]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[4]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5]

NVOG

2020

2025

5 jaar

NVOG

Nieuwe evidence beschikbaar

 

De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[2] Maximaal na vijf jaar

[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging voor Klinische Embryologie
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
  • Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
  • Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
  • Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
  • Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
  • Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
  • Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
  • Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
  • J. (Jose) Knijnenburg, Freya

 

Klankbordgroep

  • Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenwerkzaamheden

Gemelde belangen

Actie

Verhoeve*

Gynaecoloog, OLVG

Geen

Lid adviesraad Ferring BV.

Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde.

Horst

Klinisch chemicus
Medisch manager klinische chemie
ReinierHaga Medisch Diagnostisch Centrum
Reinier de Graafweg 7
2625 AD Delft

Geen

Geen

Geen actie

Cantineau

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg

Associate editor Human reproduction onbetaald

Geen

Geen actie

Teklenburg

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle

Geen

Mede-ontwikkelaar zwanger worden app

Geen actie

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80%

communicatie mw - vanderPol-Consulting bv - 20%

nee

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Deelname vanuit patiëntenperspectief aan:
ExIUI studie
38+ studie
H2Olie2 studie
Flush studie.

Directeur bij patiëntenorganisatie.

De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend

Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten.

Broeze

Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere

Geen

Geen

Geen actie

Echten-Arends

Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Zomeren

Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Houtum

Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg

Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld

Geen

Geen actie

Musters

Gynaecoloog Meander MC

Voortgangstoetscommissie

Geen

Geen actie

Oosterhuis

Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht

Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald)

Lid adviesraad Merck

De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd.

Nahuis

Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar

Geen

Geen

Geen actie

*Voorzitter werkgroep

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.