Plaveiselcelcarcinoom - Transplantatie/immuungecompromiteerde patiënten

Laatst beoordeeld: 21-09-2018

Uitgangsvraag

(Versie 2010)

Welke aanvullende behandeling heeft de voorkeur bij transplantatie- of andere immuungecompromitteerde patiënten?

 

(Versie 2018)

Welke aanbevelingen kunnen worden gedaan voor screening en follow-up bij hoogrisicocategorieën, zoals patiënten met een orgaantransplantatie en andere immunosuppressie?

Aanbeveling

Bij orgaantransplantatiepatiënten met multipele NMSC kan het zinvol zijn om de immunosuppressieve therapie aan te passen (bijvoorbeeld naar mTOR-inhibitors). Het omzetten van medicatie dient op individuele basis plaats te vinden, in nauw overleg tussen orgaanspecialist en dermatoloog.

 

Het wordt aanbevolen patiënten voorafgaand aan of bij voorkeur binnen één jaar na een orgaantransplantatie te verwijzen naar een dermatoloog voor huidkankerpreventieadviezen, vanwege het verhoogde risico op NMSC bij chronische immunosuppressie.

 

Huidcontroles dienen te worden uitgevoerd bij transplantatiepatiënten met een sterk verhoogd risico op NMSC (hoge zonexpositie, ouderen, mannen, licht huidtype en na een hart- of longtransplantatie). Het verdient aanbeveling om transplantatiepatiënten met premaligniteiten en één NMSC in de voorgeschiedenis tweemaal per jaar te laten controleren door de dermatoloog en transplantatiepatiënten met meerdere NMSCs in de voorgeschiedenis viermaal per jaar. Afhankelijk van bovengenoemde risicofactoren kan voor de individuele patiënt een andere follow-upfrequentie wenselijk zijn.

 

Bij orgaantransplantatiepatiënten met een plaveiselcelcarcinoom is de profylactische behandeling met retinoïden een optie. Bij voorkeur wordt dit met de patiënt besproken (zie ook het hoofdstuk ‘Preventie’).

Inleiding

Verschillende factoren (i.e. tumor- en patiëntgebonden) zijn geassocieerd met een verhoogd risico op een slecht beloop van de ziekte. Er kunnen hoogrisicogroepen worden aangewezen, waarbij een onderscheid wordt gemaakt in hoogrisicolaesies en hoogrisicopatiënten. In dit hoofdstuk zal verder worden ingegaan op deze laatste groep. Voor meer informatie over hoogrisicolaesies, zie hoofdstuk ‘Prognose/metastasering’.

Conclusies

Verhoogd risico

Niveau 2

Chronische immunosuppressie gaat gepaard met een verhoogd risico op NMSC, met name plaveiselcelcarcinomen.

 

B Garrett 2017, Hortlund 2017

C Berg 2002

 

Niveau 2

De volgende factoren kunnen het risico op het ontstaan van posttransplantatie-NMSC verhogen: langdurige en/of hoge intensiteit immunosuppressie, zonnig klimaat, NMSC in de voorgeschiedenis, oudere leeftijd, blanke huid, mannelijk geslacht en voricanozolgebruik .

 

B Dantal 1998, Ferreira 2017, Fortina 2004, Garret 2017, Ramsay 2007

C Berg 2002, Williams 2014

 

Periodieke screening voor huidkanker

Niveau 3

Screening van de huid is zinvol bij transplantatiepatiënten. De timing en frequentie van huidcontroles wordt per individuele patiënt ingeschat, bij voorkeur voorafgaand of rondom de transplantatie, en hangt af van de aanwezige risicofactoren.

 

B Urwin 2009

C Hofbauer 2009, Zwald 2011

 

Follow-up van patiënten met huidkanker in de voorgeschiedenis

Niveau 2

In de gevonden literatuur wordt een follow-up van minstens drie jaar geadviseerd voor transplantatiepatiënten met NMSC in de voorgeschiedenis. De follow-upfrequentie wordt bepaald aan de hand van aanwezige risicofactoren.

 

A2 Marcil 2000

C de Heer 2008, Stasko 2004, Veness 2007, Zwald 2009

 

Secundaire preventie

Niveau 1

Het aanpassen van immunosuppressieve medicatie bij transplantatiepatiënten naar bijvoorbeeld mTOR-inhibitors kan het risico op huidtumoren (licht) verlagen.

 

A1 Knoll 2014

B Campbell 2012, Campistol 2006, Euvrard 2012, Hoogendijk 2013, Lim 2016, Salgo 2010

 

Niveau 2

Het is aangetoond dat profylactisch gebruik van systemische retinoïden de kans op plaveiselcelcarcinoom kan reduceren bij orgaantransplantatiepatiënten.

 

A2 Chen 2005

C George 2002, Harwood 2005

 

Niveau 3

Het is onduidelijk wat de waarde is van topicale therapieën zoals PDT bij de preventie van plaveiselcelcarcinomen bij orgaantransplantatiepatiënten.

 

B de Graaf 2006

C Willey 2009

Samenvatting literatuur

Verhoogd risico

Chronische immunosuppressie gaat gepaard met een verhoogd risico op non-melanoom huidkanker (NMSC), met name plaveiselcelcarcinomen. [Tessari 2012] Chronische immunosuppressie komt bijvoorbeeld voor bij orgaantransplantatiepatiënten. Het risico op het ontwikkelen van een PCC is met 65x verhoogd in deze groep patiënten. [Berg 2002, Garrett, 2017, Hortlund 2017] Bovendien groeien de PCC’s vaak sneller en hebben een verhoogde kans op metastasering. [Cooper 2006, Ulrich 2008] De eerste PCC’s ontstaan gemiddeld 5-7 jaar na orgaantransplantatie. [Wisgerhof 2011]

 

Het risico op posttransplantatie-NMSC hangt samen met duur en intensiteit van immunosuppressie [Dantal 1998, Fortina 2004, Ramsay 2007] en is het hoogst in zonnig klimaat [Berg 2002], bij NMSC in de voorgeschiedenis, oudere leeftijd (> 50 jaar), blanke huid, mannelijk geslacht en na long- of harttransplantatie. [Ferreira 2017, Garret 2017] Dat laatste zou mogelijk samenhangen met de hoge intensiteit van immunosuppressie. [Dantal 1998, Jensen 1999] Ook behandeling met voricanizol is mogelijk een risicofactor. [Williams 2014]

 

Er is een relatie tussen niveau van immunosuppressie en het risico op NMSC. Ook het type immunosuppressieve medicatie heeft invloed op het ontstaan van huidkanker, waarbij het gebruik van azathioprine gepaard gaat met het hoogste risico op huidkanker [Jiyad 2016] en ‘mammalian target of rapamycin (mTOR)-inhibitors’ (sirolimus, everolimus) mogelijk een beschermend effect hebben.

 

Voorlichting transplantatiepatiënten

Vanuit bovengenoemde literatuur valt af te leiden dat chronische immunosuppressie het risico op een PCC vergroot en daarom verdient het aanbeveling om patiënten voorafgaand aan of binnen één jaar na orgaantransplantatie te verwijzen naar de dermatoloog voor huidkankerpreventieadviezen. [Stasko 2004] Dit geldt in het bijzonder voor transplantatiepatiënten met hoogrisicofactoren. Het is belangrijk om patiënten te wijzen op algehele UV-protectieadviezen (vermijden van overmatige zonexpositie; het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandcrèmes met beschermingsfactor > 30) en op zelfcontrole om huidmaligniteiten in een vroeg stadium te ontdekken en behandelen (zie ook hoofdstuk ‘Preventie’).

 

Periodieke screening voor huidkanker

Dermatologische controles moeten erop gericht zijn vroege stadia van plaveiselcelcarcinoom te ontdekken en snel te behandelen. Meerdere consensusgebaseerde richtlijnen adviseren jaarlijkse huidcontrole van alle transplantatiepatiënten. [Hofbauer 2009, Zwald 2011] Omdat voor veel patiënten (met een lager risico, zoals kinderen, jonge patiënten, levertransplantatiepatiënten of patiënten met een donkere huidskleur [Pritchett 2016]) dit resulteert in veel onnodig ziekenhuisbezoek, is het aan te bevelen om de timing en frequentie van de huidcontroles aan de aanwezige risicofactoren aan te passen. [Bangash 2012, Urwin 2009] Idealiter wordt deze timing en frequentie bepaald voorafgaand of rondom (uiterlijk één jaar na) de transplantatie. Het is daarbij denkbaar om bij blanke volwassen patiënten zonder NMSC in de voorgeschiedenis en zonder aanwezige zonschade pas vanaf vijf jaar na orgaantransplantatie jaarlijks te gaan controleren. [Urwin 2009]

 

Follow-up van patiënten met huidkanker in de voorgeschiedenis

Hoewel er voor de individuele patiënt, afhankelijk van bovengenoemde risicofactoren, een ander follow-upfrequentie wenselijk kan zijn, geldt een aanbeveling tot driemaandelijkse huidcontrole levenslang door de dermatoloog bij transplantatiepatiënten met meerdere NMSCs in de voorgeschiedenis. [de Heer 2008, Marcil 2000, Stasko 2004, Veness 2007, Zwald 2011] Bij transplantatiepatiënten met premaligniteiten of één NMSC in de voorgeschiedenis wordt een follow-upfrequentie van twee keer per jaar aanbevolen. [Zwald 2011]

 

Secundaire preventie

Het aanpassen van immunosuppressieve medicatie (mTOR-inhibitors) kan het risico op nieuwe cutane huidtumoren wat verlagen. [Campbell 2012, Euvrard 2012, Salgo 2010] Omzetten van medicatie wordt bij voorkeur per individuele patiënt bepaald en vindt plaats in nauw overleg tussen dermatoloog en behandeld orgaanspecialist. Bij patiënten met een bestaand NMSC die een orgaantransplantatie krijgen, valt te overwegen om direct vanaf transplantatie een mTOR-inhibitor te starten.

 

Profylactisch gebruik van systemische retinoïden, zoals acitretin 25 mg 1dd, bij transplantatiepatiënten kan het aantal nieuwe NMSCs reduceren (zie ook hoofdstuk ‘Preventie’). [Chen 2005, George 2002, Harwood 2005] Het gebruik van nicotinamide als secundaire preventie wordt nog onderzocht en is niet als routine-interventie aan te bevelen. [Chen 2016] Topicale middelen (onder andere imiquimod) kunnen mogelijk bijdragen aan het voorkomen van het ontstaan van dysplasie in hoogrisiconiertransplantatiepatiënten. [Brown 2005] Ook 5-fluorouracil crème en fotodynamische therapie (PDT) zou het ontstaan van dysplasie kunnen reduceren. [Perrett 2007] PDT bleek in een gerandomiseerde studie echter niet te leiden tot minder plaveiselcelcarcinomen in orgaantransplantatiepatiënten. [de Graaf 2006] Een andere open studie rapporteerde echter wel een reductie na PDT. [Willey 2009]

Zoeken en selecteren

Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties (zie de zoekverantwoording). Daarnaast werd literatuur door de experts uit de werkgroep aangedragen.

Referenties

  1. 1 - Bangash H, Colegio OS. Management of NMSC in immunocompromised solid organ transplant recipients. Curr Treat Options Oncol 2012;13:354-76 .
  2. 2 - Berg D, Otley CC. Skin cancer in organ transplant recipients: Epidemiology, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2002;47:1.
  3. 3 - Brown Vl, Atkins CL, Ghali L, et al. Safety and efficacy of 5% imiquimod cream for the treatment of skin dysplasia in high-risk renal transplant reciepients. Arch Dermatol 2005;141:985-93.
  4. 4 - Campbell SB, Walker R, SeeTai S, Jiang Q, Russ GR. Randomized controlled trial of Sirolimus for renal transplant recipients at high risk for nonmelanoma skin cancer. Am J Transplant 2012;12:1146-56.
  5. 5 - Campistol JM, Eris J, Oberbauer R, et al. Sirolimus therapy after early cyclosporine withdrawal reduces the risk for cancer in adult renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2006;17(2):581-9.
  6. 6 - Chen K, Craig JC, Shumack S. Oral retinoids for the prevention of skin cancers in solid organ transplant recipients: a systematic review of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2005;152:518-23.
  7. 7 - Chen AC, Martin AJ, Dalziell RA, Halliday GM, Damian DL. Oral nicotinamide reduces transepidermal water loss: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2016;175(6):1363-5. doi: 10.1111/bjd.14648. Epub 2016 Sep 20.
  8. 8 - Cooper JZ, Brown MD. Special concern about squamous cell carcinoma of the scalp in organ transplant recipients. Arch Dermatol 2006;142:755-58.
  9. 9 - Dantal J, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Effect of long-term immunosuppression in kidney-graft recipients on cancer incidence: randomised comparison of two cyclosporin regimens. Lancet 1998;351(9103):623-8.
  10. 10 - Euvrard S, Morelon E, et al. Sirolimus and secondary skin-cancer prevention in kidney transplantation. N Engl J Med 2012;367:329-39.
  11. 11 - Ferreira FR, Ogawa MM, Nascimento LF, Tomimori J. Risk factors for nonmelanoma skin cancer in renal transplant recipients: a case-control study from a reference outpatient clinic in Southeast Brazil. Int J Dermatol 2017;56(2):154-60. doi: 10.1111/ijd.13508.
  12. 12 - Fortina AB, Piaserico S, Caforio AL, et al. Immunosuppressive level and other risk factors for basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in heart transplant recipients. Arch Dermatol 2004;140:1079.
  13. 13 - Garret GL, Blanc PD, et al. Incidence of and risk factors for skin cancer in organ transplant recipients in the United States. JAMA Dermatol 2017;53:296-303.
  14. 14 - George R, Weightman W, Russ GR, Bannister KM, Mathew TH. Acitretin for chemoprevention of NMSC in renal transplant recipients. Australas J Dermatol 2002;43:269-73.
  15. 15 - Graaf de YG, Kennedy C, Wolterbeek R, et al. Photodynamic therapy does not prevent cutaneous squamous-cell carcinoma in organ-transplant recipients: results of a randomized-controlled trial. J Invest Dermatol 2006;126:569-74.
  16. 16 - Harwood CA, Leedham-Green M, Leigh IM, et al. Low-dose retinoids in the prevention of cutaneous squamous cell carcinomas in organ transplant recipients. Arch Dermatol 2005;141:456-64.
  17. 17 - Heer de AR, Bouman H, Gerritsen MJ, Ingels KJ, Kaanders JH, Takes RP. [Regional metastases of head and neck cutaneous squamous cell carcinoma]. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2645-9.
  18. 18 - Hofbauer GF, Anliker M, Arnold A, et al. Swiss clinical practice guidelines for skin cancer in organ transplant recipients. Swiss Med Wkly 2009;139(29-30):407-15. doi: smw-12725.
  19. 19 - Hoogendijk-van den Akker JM, Harden PN, Hoitsma AJ, et al. Two-year randomized controlled prospective trial converting treatment of stable renal transplant recipients with cutaneous invasive squamous cell carcinomas to sirolimus. J Clin Oncol 2013;31(10):1317-23. doi: 10.1200/JCO.2012.45.6376. Epub 2013 Jan 28.
  20. 20 - Hortlund M, Arroyo Mühr LS, Storm H, Engholm G, Dillner J, Bzhalava D. Cancer risks after solid organ transplantation and after long-term dialysis. Int J Cancer 2017;140(5):1091-101. doi: 10.1002/ijc.30531.
  21. 21 - Jensen P, Hansen S, Møller B, et al. Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppressive therapy regimens. J Am Acad Dermatol 1999;40:177.
  22. 22 - Jiyad Z, Olsen CM, Burke MT, Isbel NM, Green AC. Azathioprine and risk of skin cancer in organ transplant recipients: Systematic review and meta-analysis. Am J Transplant 2016;16(12):3490-503. doi: 10.1111/ajt.13863. Epub 2016 Jul 7.
  23. 23 - Knoll GA, Kokolo MB, Mallick R, et al. Effect of sirolimus on malignancy and survival after kidney transplantation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Br MEd J 2014;349:g6679. doi: 10.1136/bmj.g6679.
  24. 24 - Lim WH, Russ GR, Wong G, Pilmore H, Kanellis J, Chadban SJ.The risk of cancer in kidney transplant recipients may be reduced in those maintained on everolimus and reduced cyclosporine. Kidney Int 2017;91(4):954-63. doi: 10.1016/j.kint.2016.11.008. Epub 2017 Jan 18.
  25. 25 - Marcil I, Stern RS. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical review of the literature and meta-analysis. Arch Dermatol 2000;136:1524.
  26. 26 - Perrett CM, McGregor JM, Warwick J, et al. Treatment of post-transplant premalignant skin disease: a randomized intrapatient comparative study of 5-fluorouracil cream and topical photodynamic therapy. Br J Dermatol 2007;156:320-8.
  27. 27 - Pritchett EN, Doyle A, Shaver CM, et al. Nonmelanoma Skin Cancer in Nonwhite Organ Transplant Recipients. JAMA Dermatol 2016;152(12):1348-53. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.3328.
  28. 28 - Ramsay HM, Reece SM, Fryer AA, et al. Seven-year prospective study of nonmelanoma skin cancer incidence in U.K. renal transplant recipients. Transplantation 2007;84:437.
  29. 29 - Salgo R, Gossmann J, Schöfer H, et al. Switch to a sirolimus-based immunosuppression in long-term renal transplant recipients: reduced rate of (pre-)malignancies and nonmelanoma skin cancer in a prospective, randomized, assessor-blinded, controlled clinical trial. Am J Transplant 2010;10(6):1385-93.
  30. 30 - Stasko T, Brown MD, Carucci JA, et al. Guidelines for the management of squamous cell carcinoma in organ transplant recipients. Dermatol Surg 2004;30(4 Pt 2):642–50.
  31. 31 - Tessari G, Girolomoni G. "Nonmelanoma skin cancer in solid organ transplant recipients: update on epidemiology, risk factors, and management." Dermatol Surg 2012;38(10):1622-30.
  32. 32 - Ulrich C, Kanitakis J, Stockfleth E, et al. Skin cancer in organ transplant recipients – where do we stand today? Am J Transplant 2008;8:2192-8.
  33. 33 - Urwin HR, Jones PW, Harden PN, et al. Predicting risk of nonmelanoma skin cancer and premalignant skin lesions in renal transplant recipients. Transplantation. 2009;87(11):1667-71. doi: 10.1097/TP.0b013e3181a5ce2e.
  34. 34 - Veness MJ. High-risk cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck. J Biomed Biotechnol 2007;3:80572.
  35. 35 - Willey A, Mehta S, Lee PK. Reduction in the incidence of squamous cell carcinoma in solid organ transplant recipients treated with cyclic photodynamic therapy. Dermatol Surg 2009 Nov 4.
  36. 36 - Williams K, Mansh M, Chin-Hong P, Singer J, Arron ST. Voriconazole-associated cutaneous malignancy: a literature review on photocarcinogenesis in organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2014;58(7):997-1002. doi: 10.1093/cid/cit940. Epub 2013 Dec 20.
  37. 37 - Wisgerhof HC, van der Geest LG, de Fijter JW, et al. Incidence of cancer in kidney-transplant recipients: a long-term cohort study in a single center. Cancer Epidemiol 2011;35(2):105-11. doi: 10.1016/j.canep.2010.07.002. Epub 2010 Jul 31.
  38. 38 - Zwald FO, Brown M. Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part II. Management of skin cancer in solid organ transplant recipients. J Am Acad Dermatol 2011;65(2):263-79; quiz 280. doi: 10.1016/j.jaad.2010.11.063.

Evidence tabellen

Author

(year of publication)

Level of evi-dence

Study design

Patients (N)

Inclusion criteria

Follow-up

Outcome measures

Results

Lost to follow-up

Comments

Berg (2002)

C

Review

 

 

 

 

In the United States more than 100,000 people are living with solid organ transplants. The intense

immunosuppressive regimens necessary for prolonged survival of allografts significantly increase the rates

of both internal and cutaneous malignancies in recipients of solid organ transplants. Skin cancer is the most common cancer in patients after transplantation. Because of the early onset and high tumor burden in transplant recipients, dermatologists have significant challenges in managing the treatment of these patients. This article describes the epidemiology and clinical presentation of skin cancer during posttransplantation

immunosuppression, discusses pathogenic cofactors, and reviews the optimal management for mild and severe skin cancer in transplant recipients.

 

 

Campbell (2012)

B

Open-label RCT

86

 

 

Patients who developed NMSC (i.e. SCC or BCC) within 3 years

and who underwent kidney transplant at least 1 year before enrollment. Patients were 18 years or older, on CNI-based regimens with cyclosporine

or tacrolimus for at least 1 year prior, and on consistent immunosuppressive

regimens for at least 1 month, with calculated Nankivell glomerular

filtration rate (GFR) of at least 40 mL/min and proteinuria 500 mg or less

per day

Mean length of follow-up for the intent-to-treat population

(i.e. on- and off-therapy periods) was 1.68 and 1.74 years

for the sirolimus and CNI groups, respectively (p = 0.127)

The number of new biopsy-confirmed NMSC lesions

per patient per year, time to first new biopsy-confirmed

NMSC lesion and number of lesions recurring at the site of a previously

treated lesion

Yearly NMSC rate

was significantly lower with sirolimus (1.31 vs. 2.48

lesions/patient-year; p = 0.022). Squamous cell carcinoma

occurred at a lower rate in the sirolimus versus CNI group (p = 0.038); basal cell carcinoma rate

was similar in both. A lower proportion of patients receiving

sirolimus developed new or recurrent NMSC (56.4% vs. 80.9%; p = 0.015) or new squamous cell carcinoma

(41.0% vs. 70.2%; p = 0.006). No sirolimus patients and one CNI continuation patient experienced acute rejection. Discontinuation rates related to adverse events were

significantly higher with sirolimus (46.2% vs. 0%;

p < 0.001

54 patients (62.8%)

discontinued treatment prior to 2 years: 31 (79.5%) receiving

sirolimus and 23 (48.9%) on CNIs (p = 0.004).

The most common reason for discontinuation was AEs in the sirolimus group (46.2% vs. 0% in the CNI group; p <

0.001).

Underpowered study.


The trial was sponsored by Wyeth Pharmaceuticals, which was acquired

by Pfizer Inc. in October 2009. The authors and Wyeth representatives designed

the study.

Wyeth monitored the conduct of the study, performed statistical

analyses, and held the data. The authors interpreted the data and

collaborated in the preparation of the manuscript, supported by a professional

medical writer provided by Pfizer Inc.

Campistol (2006)

B

randomized, open-label, multicenter trial

430 renal transplant patients

 

randomly assigned to either

Sirolimus-cyclosporine-steroid (215) or have Cyclosporine eliminated (SRL-ST, 215)

NS

All patients were followed on an intent-to-treat (ITT)

basis through 5 yr after transplantation

Mean annualized rates of skin malignancy, Malignancy-free survival rates, Median times to first skin and nonskin malignancies

At 5 yr, the median time to a first skin carcinoma was delayed (491 versus 1126 d; log-rank test, P= 0.007), and

the risk for an event was significantly lower with SRL-ST therapy (relative risk SRL-ST to SRL-CsA-ST 0.346; 95% confidence

interval 0.227 to 0.526; P= 0.001, intention-to-treat analysis). The relative risks for both basal and squamous cell carcinomas

were significantly reduced.

.

Rates of loss to follow-up for patient survival and malignancy

were 2.8 versus 2.3% at 3 yr and 21.4 versus 12.1% at 5 yr, SRL-CsA-ST versus SRL-ST, respectively

It should be emphasized that both treatment groups contained

SRL; the difference was that SRL-CsA-ST patients also

received standard- or near-standard-dose CsA therapy and the SRL-ST patients had approximately two-fold higher SRL trough levels.

Chen (2005)*

A2

Systematic review

93 subjects from 3 trials.

 

 

Randomized or quasi-randomized controlled clinical trials on participants of any age or ethnic background who had

received a solid organ transplant (cardiac, renal, liver, pancreas, lung, multiorgan) were evaluated)


Electronic databases were searched for eligible studies using these criteria:

allocation concealment, blinding, completeness of follow-up

and withdrawals, and intention-to-treat analysis.

6 months- 2 years

The primary outcome measure of interest was the effect on

number of skin cancers (mainly SCC, BCC or melanoma).

Other outcome measures of interest included: reduction of

premalignant lesions (actinic keratoses), or reduction in number

of skin biopsies or excisions. Adverse outcomes of interest

included the number of participants experiencing cheilitis,

asteatosis, alopecia, paronychia, nocturnal visual impairment,

myalgia, headaches, hypercholesterolaemia, liver impairment

and bony abnormalities.

One crossover trial involving 23 subjects treated with acitretin 25 mg daily for 12 months reported 46 squamous cell carcinomas (SCCs) developing in six subjects during

acitretin treatment vs. 65 SCCs developing in 15 subjects during the drug-free period. Another trial involving 44 subjects treated with acitretin 30 mg daily or placebo for 6 months reported two of 19 subjects developing two SCCs in the treatment group vs. nine of 19 subjects developing 18 new skin cancers (15 SCCs, one Bowen’s disease, two basal cell carcinomas) in the placebo group.

One dose comparison trial involving 26 renal transplant recipients treated with acitretin did not find a significant difference in numbers of skin cancers developing

at the doses examined.

NS

*This study was already included in the previous 2010 guideline.

Dantal (1998)

B

RCT

 

normal-dose (n=116) or low-dose (n=115)cyclosporin

 

 

231 recipients of a first allograft with at most one

previous rejection episode were randomised 1 year after

transplantation

Patients who underwent first-time kidney

transplantation, were older than 18 years, and who gave informed

consent.

 

 

The mean duration of follow-up after

transplantation was 66 (SD 18) months for both groups (range

36–96; median 68).

The primary

endpoint was graft function; secondary endpoints: survival and occurrence of cancer ( particular attention was paid to skin lesions) and rejection

60 patients developed

cancers, 37 in the normal-dose group and 23 in the low-dose

group (p<0·034); 66% were skin cancers (26 vs 17;

p<0·05).

 

Skin cancers (normal-vs- low dose)

Squamous-cell carcinoma 15-vs- 8

Bowen’s disease 2-vs- 5

Basal-cell carcinoma 9 -vs-4

All skin cancers* 26 -vs- 17

NS

Both investigators and participating patients were aware of

treatment allocation.

 

The low-dose regimen was

associated with fewer malignant disorders but more frequent

rejection. (9 in low-dose -vs- 1 in the normal dose).

 

De Graaf (2006)

B

RCT

40 organ-transplant recipients.

-21: PDT left forearm+hand

-19: PDT right forearm+hand

-

2 years (3-monthly intervals)

Primary objective: occurrence of new SCC in OTR in the treated arm (compared with the control arm) following PDT.

 

Second objectives:

-to evaluate the difference in (re)occurrence of keratotic skin lesions in the arm treated with PDT compared to the control arm.

-difference in efficacy between regimen with 1 or 2 PDT treatments with a 6-month period in between the treatments

 

No statistically significant difference was found in the occurrence of new squamous-cell carcinomas

between the treated and untreated arms: after 2 years of follow-up, we observed 15 squamous-cell carcinomas

in nine out of 40 PDT-treated arms and 10 squamous-cell carcinomas in nine out of 40 control arms. The number

of keratotic skin lesions increased in both arms, but was less pronounced in the PDT-treated arm. After 1 year of follow-up, a trend in favor of the PDT-treated arm was observed, but statistical significance was not reached. Nearly 80% of the patients reported mild to severe adverse effects consisting of pain and a burning sensation, immediately after the treatment. No long-term adverse events were noted.

7

 

 

 

De Heer (2008)

C

Case series

-

-

-

Follow-up frequency

No consensus (in literature) regarding the timing and number of follow-up consultations of high-risk SCC patients. In this article a follow-up period of at least 3 years is advised for high-risk patients. First year: every 2 months. Second year: every 3 months.

-

 

Euvrard (2012)

B

Phase 3, multicenter, randomized, open-label

trial

120 patients

 

transplant recipients who were taking

calcineurin inhibitors and had at least one cSCC were randomly assigned

either to receive sirolimus as a substitute for calcineurin inhibitors (in 64 patients)

or to maintain their initial treatment (in 56).

Patients who had had a first cutaneous

squamous-cell carcinoma

and those with multiple

squamous-cell carcinomas.

 

1 and 2 year

Primary endpoint: survival

free of SCC at 2 years. Secondary endpoints: the time until the onset of new SCC, occurrence of other skin tumors,

graft function, problems with sirolimus.

 

Survival free of cutaneous squamous-cell carcinoma was significantly longer in the

sirolimus group than in the calcineurin-inhibitor group. Overall, new squamous-cell carcinomas developed in 14 patients (22%) in the sirolimus group (6 after withdrawal of sirolimus) and in 22 (39%) in the calcineurin-inhibitor group (median

time until onset, 15 vs. 7 months; P = 0.02), with a relative risk in the sirolimus

group of 0.56 (95% confidence interval, 0.32 to 0.98).

14 (7 in each group)

The manufacturer of Sirolimus, Pfizer (formerly

Wyeth), provided a research grant but had no role

in the trial design or in the collection, analysis,

or interpretation of the data or writing of the

report.

Ferreira (2017)

B

Case-control study

245 subjects

RTRs of

both genders who were over 18 years, living in the state of S~ao

Paulo-Brazil, and using immunosuppressive drugs were included

N/A

Different variables for NMSC in RTR’s

 

 

 

 

Multivariate analysis identified risk factors with respective OR’s and 95% CI:
males 2.5 (1.3–4.7), age over 50 years 5.4 (2.3–12.9),

Skin phototypes I–III 3.7 (1.6–8.7), occupational sun exposure 4.1 (2.1–8.1), timetable of recreational sun exposure all day 3.0 (1.4–6.1), and duration of transplantation

(80 months or more) 3.3 (1.6–6.5).

N/A

Possibly not a very relevant article for this guideline

Fortina (2004)

B

 

Prospective

230 patients

heart transplant (HT) recipients, ≥18 years

At least 3 years

The risk of SCC and BCC

in HT recipients and the relationship between development

of SCC and BCC and cumulative doses of different

immunosuppressive agents, controlling for other potential

risk factors (age, sex, sunlight exposure, skin type,

and presence of warts)

The cumulative immunosuppressive drug dose

3 years after transplantation (calculated by a weighted

linear combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroid

cumulative doses [WLC]) was independently

associated with an increased risk of developing SCC

but not BCC. On multivariate analysis, patients receiving

a WLC higher than the 75th percentile 3 years after

HT had a 4 times higher risk of SCC than recipients of a

WLClower than the 50th percentile 3 years after HT(95%

confidence interval, 1.4-11.4; P=.008). Other significant

risk factors for SCC development were older age at

transplantation and a greater occupational sunlight exposure.

The risk of developing BCC was only associated

with older age at transplantation and skin type II.

-

 

Garret (2017)

B (A2)

Multicenter retrospective cohort study

10 649 adult recipients of a primary transplant

Adult (≥18 years) recipients of a primary transplant performedat

participating transplant centers eitherbetween January 1 -December 31, 2003, or between January 1 -

December 31, 2008, were eligible for inclusion.

5 and 10 years

The primary study outcome was incidence rate of skin cancer and,separately,SCC,MM,orMerkel cell carcinoma(MCC)

From the date of transplant.

the incidence ratio for posttransplant skin cancer overall was 1437 per 100 000 person-years. The specific

subtype rates for squamous cell carcinoma, malignant melanoma,

and Merkel cell carcinoma were 812, 75, and 2 per 100 000

person-years, respectively.

At the end of follow-up ,6729(63%)patients were alive,2773(26%)were

deceased, and 1147 (11%)were lost to follow-up.

Good sizeable cohort

George (2002)

C

Prospective open randomized crossover trial

23 patients

Previous history of NMSC

2 years

The difference between the number of SCCs and BCCs developing during treatment and in the drug-free period

The number of squamous cell carcinomas

(SCC) observed in patients while on acitretin

was significantly lower than that in the drug-free

period (P = 0.002). A similar trend was observed in

patients with basal cell carcinomas, but this was not significant and the numbers were small. Side-effects were a major limiting factor. A severe rebound

increase in SCC occurred in one patient after the

acitretin was ceased.

12

 

Harwood (2005)

C

Retrospective

28

With at least 1 histologically proved SCC

1-16 years

The mean difference between the number of cSCCs developing annually during retinoid treatment and the number during the 12-month pretreatment trial

In 28 continuously treated individuals, the mean

number of SCCs in the 12-month pretreatment interval

was 2.9. The number of SCCs was significantly reduced,

with a mean difference of 1.46 in the first year of treatment

(P=.006), 2.20 in the second (P<.001), and 2.14

in the third (P=.02). The numbers of SCCs were also reduced

in subsequent years, but this effect was no longer

significant because of smaller patient numbers. Six patients

in whom retinoid treatment was interrupted subsequently

had a significant increase in SCCs.

 

 

Hofbauer (2009)

C

Review

-

-

-

-

Recommended dermatological consultations in SOTR:

-pre-transplant: once

-post-transplant: yearly

-in-situ SCC: every 6 months

-early cutaneous carcinogenesis: every 4-6 months

-moderate cutaneous carcinogenesis: every 2-4 months

-severe cutaneous carcinogenesis: every 1-3 months

-

 

Hoogendijk (2013)

B

RCT

155 renal transplant patients with at least one biopsy-confirmed SCC

First or second

kidney transplantation with one biopsy-confirmed cutaneous invasive SCC, age18 years,12 months posttransplantation, stable graftfunction (estimated glomerular filtration rate 20 mL/min), receiving maintenance calcineurin

inhibitor, azathioprine, mycophenolate, and/or steroids for at least 12

weeks before random assignment, and no acute rejection episode within 12

weeks before random assignment.

2 years

 

Development of a new SCC within 2

years

 

 

 

The risk reduction of new SCCs in the multivariable analysis was not

significant, with a hazard ratio (HR) of 0.76 (95% CI, 0.48 to 1.2; P .255), compared with a

non–sirolimus-based regimen.

 

After the first year, there was a significant 50% risk reduction, with

an HR of 0.50 (95% CI, 0.28 to 0.90; P .021) for all patients together and an HR of 0.11 (95%

CI, 0.01 to 0.94; P .044) for patients with only one previous SCC. The tumor burden of SCC was

reduced during the 2-year follow-up period in those receiving sirolimus (0.82 v 1.38 per year; HR,

0.51; 95% CI, 0.32 to 0.82; P .006) if adjusted for the number of previous SCCs and age.

 

ITT analysis ( 39 dropouts in sirolimus group, 14 dropouts in conventional immunosuppression group).

 

Small study population

Hortlund (2017)

B (A2)

Cohort study

24,698 individuals

Both solid organ transplant recipients (OTRs, n=12420) and long-term dialysis patients (LDPs)) .

Patients that received solid organ transplantation

Solid organ transplant recipients were observed for a mean of 8.6 years and 9

years, respectively, from the transplantation (if followed until

any type of cancer diagnosis).

Cancer risk (overall cancer and NMSC skin card) expressed in standardized incidence ratio.

The standardized incidence ratio for NMSC among OTRs was 44.7 [n5994,

95% CI, 42–47.5] in Sweden and 41.5 [n5445, 95% CI, 37.8–45.5] in Denmark.

NS

Good sizeable cohort.

Kidney recipients constituted the majority of all patients

(9,427 in Sweden and 4,428 in Denmark).

It was not clearly specified whether this was a prospective or retrospective study. We assumed it was prospective.

Knoll (2014)

A1

Systematic review and meta-analysis

21 trials;

individual patient data of 5876 patients

To be eligible, trials needed to collect data on

malignancy after transplantation and have a planned follow-up

period of at least three months

Minimal follow-up of 3 months.

Development of any new

malignancy after randomization (This outcome included any

type of cancer (such as basal cell skin cancer, lymphoma, etc).

 

Secondary outcomes included non-melanoma skin cancer, other

cancer, and death.

Sirolimus was associated with a 56% reduction in the risk of non-melanoma skin cancer (adjusted HR 0.44, 95% CI 0.30 to 0.63 p<0.001) compared with controls. The most pronounced effect was seen in patients who converted to sirolimus from an established immunosuppressive

regimen, resulting in a reduction in risk of NMSC (0.32, 0.24 to 0.42).

 

Sirolimus was associated with an increased risk of

death (adjusted HR 1.43, CI 1.21 to 1.71, p<0.001) compared with controls. There was a higher proportion of death from infection (0.58% v 0.15%) and cardiovascular

disease (1.28% v 0.54%) in the sirolimus group compared with the control group.

-

“For every 1000 patients

converted to sirolimus and treated for two years, there would

be 95 fewer cases of non-melanoma skin cancer and 23 fewer

cases of other cancers, but 10 additional deaths.”

 

Subgroups might be imbalanced with respect to other factors that could influence occurrence of cancer or death.

 

This study was

funded by the manufacturer of sirolimus.

 

Lim (2016)

B

Cohort study to study long term patient and graft outcome of a clinical trial A2309.

 

( RCT= A2309 Study
Of 95 recipients, 66 were

randomized to everolimus (1.5 mg or 3 mg) with reduced

cyclosporine and 29 received mycophenolate sodium and

standard exposure cyclosporine.)

95

 

 

Kidney transplant recipients in Australia and New Zealand who had

participated in the A2309 Study were linked to ANZDATA registry

with the availability of 7 years of follow-up data.

Median 7.3 years

The primary outcome of interest was the first NMSC (i.e., basal cell

carcinoma [BCC] or squamous cell carcinoma [SCC] of the skin) or

any non-skin cancers diagnosed after transplantation.

Compared to

mycophenolate sodium and standard exposure

cyclosporine, everolimus treatment was associated with

unadjusted hazard ratios of 0.28 (95% confidence interval

0.11-0.74), 0.39 (0.16-0.98) and 0.41 (0.23-0.71), respectively

for nonmelanoma skin cancer, non-skin cancers and any cancers. Interestingly, the adjusted hazard ratios were 0.34

(0.13-0.91), 0.35 (0.09-1.25) and 0.32 (0.15-0.71),

respectively

There were no missing data in this cohort.

The small sample size and limited number of events

could lead to erroneous inference and may limit the confidence

we placed in the treatment effects between treatment

groups and outcome measures.

Unclear whether this was a prospective or retrospective cohort. We had reasons to assume the latter.

Marcil (2000)

A2

Systematic review

 

5 studies discussing SCC .


17 studies selected; 5 studies about SCC. N= 2709 enrolled patients.

Selection of articles was based on a checklist derived from the search question. Only articles published in English were included.

Mean follow-up 2.8 till 4.7 years.

Cumulative 3-year risk of new SCC developing after an index SCC.

Cumulative 3-year risk of a new SCC is less than 25% in all 5 studies, ranging from 9% to 23% (mean risk 18%).

NS

 

 

 

 

Ramsay (2007)

B

Prospective

269 renal transplant recipients (RTRs) with skin type I-IV

 

-

7 years

Incidence of NMSC

A total of 244

(91% enrolled) RTRs were screened on at least one occasion. The mean incidence per year of NMSC was 7.82% (SD:

1.84), comprising a mean (SD) incidence per year of squamous cell carcinoma 3.45% (1.36), basal cell carcinoma 3.58%

(1.17), and Bowen’s disease 2.52% (0.91). The risk of developing NMSC increased with duration posttransplantation:

the mean incidence per year of NMSC was 3.27% (0.53) in RTRs <5 years posttransplantation, 5.86% (3.1) in RTRs

5–10 years posttransplant, and 11.1% (1.85) in those >10 years posttransplant.

25

 

Salgo (2010)

B

RCT

44 renal transplant recipients

Stable renal function, age between 18 and 75 years, existence of keratotic dysplasia such as history of NMSC, AK, verruca vulgaris or lesions sharing

clinical aspects of both, transplantation for more than 1 year, no signs of

graft rejection during the last 6 months.

1 year

The primary endpoint was the improvement in the clinical assessment of

premalignant skin dysplasia (AK, verruca vulgaris etc.) from baseline to month 12.

 

The secondary endpoint was

the occurrence of histologically confirmed new NMSC during the 1 year

study-period.

 

number of rejections, transplant function,

cholesterol and urinary protein levels

In the sirolimus group, no patient had worsening of the skin at the 6-month and 12 month assessment compared to baseline findings and compared to standardtherapy (p=0.0005 and p=0.0001)

.

Nine patients developed histologically confirmed NMSC: one in the sirolimus group, 8 in the control group, p = 0.0176.

11 (1 lost to follow up, 8 AE, 2 withdrawn consent)

Fairly high lost to follow-up (25%).

 

 

Stasko (2004)

C

Review – guidelines for the management of SCC in OTR

>300 (retrospective) articles were reviewed

-

-

To develop useful clinical guidelines for the treatment of skin cancer in OTR

Guidelines developed for the treatment of skin

cancer in OTRs, supported by the best available data and

collective clinical experience.

-

 

Urwin (2009)

B

Retrospective

363 patients

RTRs

 

Total NMSC

Stepwise selection identified age, outdoor UVR exposure, living in a hot climate, pretransplant NMSC, childhood

sunburning, and skin type as predictors. The predictive index (PI) generated was used to allocate patients into three screening groups

(6 months, 2 years, and 5 years). The survival curves of these groups were significantly different (P<0.0001).

 

 

Veness (2007)

C

Review

-

-

-

-

High-risk factors include size (> 2 cm), thickness/depth of invasion

(> 4mm), recurrent lesions, the presence of perineural invasion, location near the parotid gland, and immunosuppression. These

patients have a higher risk (> 10–20%) of developing metastases to regional lymph nodes (often parotid nodes), and in some cases

also of experiencing local morbidity (perineural invasion), based on unfavourable primary lesion and patient factors.

-

 

Willey (2009)

C

Open-label pilot study

12 patients

High-risk SOTRs

2 years (4-8-week intervals)

Development of new SCCs (invasive and in situ) performed 12 and 24 months after the start of cyclic PDT compared with the number of SCCs developed during the year before initiation of cyclic PDT

The median reduction in the 12- and 24-month post-treatment counts from the 1-month pretreatment

counts was 79.0% (73.3–81.8%) and 95.0% (87.5–100.0%), respectively. Treatments were well

tolerated.

-

 

Williams (2014)

C

Review

-

-

-

-

Case reports describing skin cancer associated with voriconazole exposure emerged shortly after US Food and Drug Administration approval of the drug, and it is now established that voriconazole is an independent risk factor for the development of cutaneous malignancy in lung transplant recipients. The mechanism of voriconazole-induced skin cancer is still unknown and may involve its primary metabolite, voriconazole N-oxide.

-

 

Zwald Part II (2011)

C

Review

-

-

-

-

Follow-up intervals for total body skin examinations for solid organ transplant recipients:

-no skin cancer/field disease: 12 months

-field disease/1 NMSC: 3-6 months

-multiple NMSC: 3 months

-high-risk SCC: 3 months

-metastatic SCC: 1-3 months

-

 

Abbreviations: AE=adverse event; AK=actinic keratosis; BD=Bowen’s disease; cSCC=cutaneous squamous cell carcinoma; ITT=intention-to-treat; KTR=kidney transplant recipient; MAC=microcystic adnexal carcinoma; N/A=not applicable; NS=not specified; RTR=renal transplant recipient; SCC=squamous cell carcinoma; SOTR=solid organ transplant recipient

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-09-2018

Laatst geautoriseerd : 21-09-2018

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Toezicht hierop zal plaatsvinden vanuit de NVDV. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om een gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijdse elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. In de huidige richtlijn zijn er geen multidisciplinaire indicatoren ontwikkeld. De ontwikkeling van indicatoren is een aandachtspunt bij een toekomstige herziening van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over plaveiselcelcarcinoom is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met plaveiselcelcarcinoom en schenkt aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroepen, waartoe behoren: dermatologen, pathologen, radiologen, radiotherapeuten, plastisch chirurgen, mond/kaak/aangezichtschirurgen, kno-artsen, chirurgen, gynaecologen, urologen, oogartsen, huisartsen, maatschappelijk werkers, psychologen, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en physician assistants. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de eerste richtlijn in 2010 werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, vereniging van integrale kankercentra, vereniging van psychosociale oncologie, pathologen, radiologen, radiotherapeuten, plastisch chirurgen, mond/kaak/aangezichtschirurgen, kno-artsen, oogartsen, (oncologisch) chirurgen, gynaecologen, urologen, (oncologisch) verpleegkundigen en patiënten. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. Voor de herziening in 2018 werd een nieuwe multidisciplinaire werkgroep in het leven geroepen voorgezeten door de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. De richtlijn vertegenwoordigt de geldende professionele standaard ten tijde van de opstelling van de richtlijn.

 

Werkgroepleden – versie 2018

Dr. G.A.M. Krekels

Voorzitter namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. C.L.H. van Berlo

Nederlandse Verenging voor Heelkunde/ Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (NVvH/NVCO)

Drs. Y.Y. Chung

Arts-onderzoeker NVDV (ondersteuning t/m december 2017)

Dr. E. Corten

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC)

Dr. G.F.H. Diercks

Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP)

Dr. P.A. van der Eerden

Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- & Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied (KNO)

Dr. J.J.E. van Everdingen

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Mr. dr. E.R.M. de Haas

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. M.F.C. de Jong

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

S. van der Kleij, MANP

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN)

Dr. ir. W.J. Louwman

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)

Drs. A. Navran

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

H. Sengers, MPA

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland Dermatologie (V&VN)

Prof. dr. L.E. Smeele

Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)

Drs. A.A.J. van der Sande

Arts-onderzoeker NVDV (ondersteuning t/m december 2017)

L. Teligui, MSc

Arts-onderzoeker NVDV (ondersteuning vanaf januari 2018)

Dr. J.B. Terra

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

C. Westerlaken

Huidpatiënten Nederland (HPN)

Overige contributors

 

Joseph A. Califano, III, M.D.

AJCC werkgroep-lid, Head and Neck Surgeon, Director Head and Neck Cancer Center, Vice Chief of Division of Otolaryngology, Department of Surgery, Moores Cancer Center, UC San Diego Health - La Jolla

Raja R. Seethala, M.D.

 

AJCC werkgroep-lid, Head and Neck/Endocrine Pathologist, Director of the Head and Neck/Endocrine Pathology Center of Excellence, and Director of the Head and Neck/Endocrine Pathology Fellowship, UPMC Presbyterian, Pittsburgh

 

Werkgroepleden – versie 2010

Dr. G.A.M. Krekels

Voorzitter namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. C.L.H. van Berlo

Nederlandse Verenging voor Heelkunde/ Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (NVvH/NVCO)

Dr. M. van Beurden

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)

Drs. R.J. Borgonjen

Ondersteuner/secretaris namens Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. M. Buncamper

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC)

Dr. J.J.E. van Everdingen

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. R. Haas

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Drs. B.G.F. Heggelman

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Prof. dr. S. Horenblas

Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)

Drs. I.M.A Joung/drs. A. Stoffer-Brink

Vereniging van Integrale KankerCentra (VIKC)

Dr. N.W.J. Kelleners-Smeets

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. R. Kloos

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)

Dr. J.A. Kummer

Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP)

Drs. F.W.J. Leeman

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. P. Lohuis

Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- & Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied (KNO)

Prof. dr. T.E.C. Nijsten

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)

Dr. L.E. Smeele

Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA)

Dr. A. Visser

Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)

L. Wientjens-Roex

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) Dermatologie

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Firma

Activiteit

Dr. G.A.M. Krekels

Galderma, Medapharma, Leo

Consultatie/ advisering

Dr. C.L.H. van Berlo

Geen

 

Dr. J. J. E. van Everdingen

Geen

 

Dr. E. Corten

Geen

 

Drs. A. Navran

Geen

 

Dr. ir. M. Louwman

Geen

 

Dr. G. Diercks

Geen

 

Dr. J.B. Terra

Geen

 

Dr. P.A. van der Eerden

Geen

 

Prof. dr. L.E. Smeele

Geen

 

S. van der Kleij, MANP

Geen

 

H. Sengers, MAP

Geen

 

Dr. M. de Jong

Geen

 

Mr. dr. E.R.M. de Haas

Geen

 

Drs. Y.Y. Chung

Geen

 

Drs. A.A.J. van der Sande

Geen

 

C. Westerlaken

Geen

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2010. De werkgroep werkte gedurende één jaar (vijf vergaderingen) aan een conceptrichtlijntekst. In de eerste vergadering werden knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd. De werkgroep formuleerde aan de hand hiervan de in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Deze werden onder de werkgroepleden verdeeld. Via systematische zoekopdrachten en ‘reference checking’ is bruikbare literatuur verzameld. De werkgroepleden hebben de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens schreven de werkgroepleden teksten, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt, die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. Bij dit proces is dankbaar gebruikgemaakt van reeds bestaande richtlijnen op het gebied van plaveiselcelcarcinoom, in het bijzonder ‘Multiprofessional Guidelines for the Management of the Patiënt with Primary Cutaneous Squamous Cell Carcinoma’ van de British Association of Dermatologists. [Motley 2009] Deze richtlijntekst is voor veel richtlijngedeeltes het uitgangspunt geweest. De richtlijn is beoordeeld met het AGREE-instrument. Hieruit kwam naar voren dat de zoekactie in de literatuur niet helder is weergegeven. Om deze reden had een aanvullende zoekactie geen beperking op de publicatiedatum, zodat de literatuur van de richtlijn vergeleken kon worden met de gevonden literatuur uit de zoekactie en de literatuur aangedragen door de werkgroepleden en door ‘reference checking’ (zie ook ‘Wetenschappelijke bewijsvoering’).

De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in maart 2010 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen werd aangeboden. Men is in staat gesteld om via websites van de desbetreffende verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.

 

In 2016 volgde een modulaire herziening. De richtlijn uit 2010 werd hierbij gedeeltelijk herzien/aangevuld aan de hand van vijf uitgangsvragen. De werkwijze was gelijk aan de werkwijze van 2010. De uiteindelijke conceptrichtlijn werd in februari 2018 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen aangeboden.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Daarbij ligt de nadruk op de behandeling. De (differentiële) diagnostiek van plaveiselcelcarcinoom levert weinig problemen op.

 

Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline, EMBASE en PsychInfo. Er werd niet beperkt in de geraadpleegde periode. De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) Engelstalige, Duitstalige, Franstalige of Nederlandstalige publicaties en (b) gepubliceerd als ‘full paper’. Vanwege het veelal ontbreken van gerandomiseerde klinische trials werd er niet beperkt op de fundamentele opzet van de studie.

Met behulp van PICO-systematiek is de zoekactie opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk deze structuur is gehanteerd, te weten Patiënt – Interventie – Controle – Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel (weergegeven in bijlage 1), de overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. De exacte zoekactie is op verzoek verkrijgbaar bij de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Artikelen van zeer slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de indeling is gebruikt zoals te zien is in Tabel 1.

 

Tabel 1. Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie)

A1 systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie;

B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controleonderzoek);

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Voor artikelen betreffende: diagnostiek

A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;

A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;

B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;

C niet-vergelijkend onderzoek;

D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

 

Niveau van bewijs van de conclusies

1 1 systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2

2 ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C

4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje ‘Samenvatting van de literatuur’. De literatuur is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het relevante bewijs is weergegeven.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Zie ook ‘Juridische betekenis van richtlijnen’ hieronder.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

 

Referentie

Motley RJ, Preston PW, Lawrence CM. Multi-professional guidelines for the management of the patient with primary cutaneous squamous cell carcinoma 2009. Update of the original guideline which appeared in Br J Dermatol 2002;146:18-25. http://www.bad.org.uk/shared/get-file.ashx?id=59&itemtype=document: laatst geraadpleegd op 12-07-2018.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.