Wat zijn mechanismen van pijn bij kinderen?

Pijn is door de International Association for the Study of Pain (IASP) gedefinieerd als een subjectieve onaangename sensorische en emotionele ervaring die gerelateerd is aan feitelijke of dreigende weefselschade (Raja, 2020). In dezelfde definitie wordt gesteld dat het onvermogen tot spreken niet uitsluit dat iemand pijn zou kunnen ervaren. Dit betekent dat een pijnlijke ervaring per definitie subjectief is; dat wat een patiënt aangeeft als pijnlijk te ervaren moet dus als zodanig worden erkend en naar gehandeld worden.

De oorzaak van pijn is multifactorieel en dynamisch. Grof gezegd zijn het perifere weefsel (spieren, organen, botten, huid etc.), het zenuwstelsel (perifere zenuwen, ruggenmerg) en het brein de belangrijkste te onderscheiden actoren in relatie tot pijn en pijnperceptie (Meßlinger, 1997; Garland, 2012).

In de meeste gevallen leidt weefselschade tot activatie van nociceptoren. Deze nociceptoren kunnen reageren op schade door moleculen (chemische receptoren), temperatuur (thermische receptoren) of druk-, snij-, scheureffecten etc. (mechanische receptoren).

De nociceptoren zitten in de uiteinden van Aδ- en C-vezels en brengen bij voldoende activatie deze zenuwuitlopers tot depolarisatie (Nikolenko, 2022). De zenuwvezels komen uit in de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Hier schakelt het signaal over op 2e order neuronen. Deze treden uit de dorsale hoorn, steken de midline over naar de contralaterale zijde van het ruggenmerg en gaan omhoog naar de thalamus in het brein. Dit pad wordt de tractus spinothalamicus genoemd (Willis, 1997). Een deel van de zenuwen verlaat de tractus spinothalamicus voor het bereiken van de thalamus om af te takken naar het peri-aquaductaal grijs (PAG) en vormt zo de tractus spinomesencephalica. Deze aftakking speelt een belangrijke rol bij het inhiberen van pijnperceptie (figuur 1).

Figuur 1 schematische weergave van het verloop van nociceptie in het centraal zenuwstelsel. Bron: Wikipedia

Vanuit de thalamus projecteren verschillende tracti naar verschillende gebieden in het brein (Guo, 2022):

• Pre Frontale Cortex (PFC)
• Anterieure Cingulaire Cortex (ACC)
• Amygdala
• Somato-Sensorische Cortices I & II (SI, SII)
• Insulaire Cortex (IC)

Dit samenhangend verband van gebieden wordt ook wel de “pijnmatrix” genoemd (Ingvar, 1999). In de pijnmatrix is nog een onderverdeling te maken tussen het mediale deel en het laterale deel van de matrix.

Het laterale deel is meer betrokken bij de localisatie en inschatting van de intensiteit/duur van de pijn. Dit vindt plaats in SI, SII en het posterieure deel van de IC.

Het mediale deel evalueert het emotionele aspect van de pijnperceptie. Dit vindt plaats in de mediale nucleus van de thalamus, het anterieure deel van de IC, de ACC, de amygdala en de PFC.

Het is met name het mediale deel van de pijnmatrix dat interactie heeft met verschillende andere cognitieve processen in het brein; herinnering, angst, anticipatie, persoonskarakter, mate van ontspanning, etc.

Naast nociceptieve informatie die naar het brein opstijgt, vindt ook inhiberende activiteit plaats vanaf het moment dat de nociceptie in het zenuwstelsel verwerkt wordt (Garland, 2012). De eerdergenoemde tractus spinomesencephalica speelt hierin een belangrijke rol.

In principe vormt deze tractus een negatieve feedback lus terug naar het ruggenmergsegment waar het nociceptieve signaal binnentreedt. De descenderende neuronen van het PAG (en de Rostro Ventrale Medulla, RVM) schakelen op interneuronen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Deze interneuronen zorgen voor hyperpolarisatie van de 2e order neuronen in de dorsale hoorn van ruggenmerg die de nociceptieve signalen van de perifere zenuwuitlopers ontvangen (Eippert, 2009; Ossipov, 2014; Ohasi, 2019). De hyperpolarisatie zorgt ervoor dat het binnenkomende nociceptieve signaal minder tot propagatie in het ruggenmerg leidt, effectief het nociceptief signaal inhiberend. Een geïnhibeerd nociceptief signaal leidt daarmee tot minder pijnperceptie.

Vanuit onder andere de amygdala, thalamus en ACC (het mediale deel van de pijnmatrix) projecteren zenuwbanen naar het PAG en de RVM. De mate waarin het PAG de uit de tractus spinomesencephalica binnenkomende zenuwactiviteit omzet in descenderende inhiberende activiteit wordt door die gebieden in belangrijke mate gemoduleerd (figuur 2).

Figuur 2 descenderend inhiberend systeem in groen. Bron: Physio-pedia

Vanwege de invloed van emotionele (affectieve) cognitieve processen op het mediale deel van de pijnmatrix, staat de mate waarin het PAG de ascenderende nociceptie descenderend inhibeert ook onder invloed van cognitieve processen (Zelena, 2018).

In dit fenomeen ligt deels de sleutel voor de grote mate van subjectiviteit van pijnperceptie. De complexiteit en het samenspel van verschillende persoons-unieke cognities maakt dat ieder individu een eigen pijnperceptie ervaart, die afhankelijk van context en in de loop van de tijd kan veranderen.

Bij een verlaagd bewustzijn blijft de nociceptie in principe onveranderd aanwezig; het vermogen tot pijnperceptie is afhankelijk van de mate van verlaging van het bewustzijn. Voor verdere uitwerking van pijnmeting en behandeling bij een verlaagd bewustzijn, zie de richtlijn Palliatieve zorg voor kinderen.

Adequate evaluatie van pijn dient dan ook niet alleen rekening te houden met de anatomische oorzaak van de pijn, het type weefselschade en de ernst van de schade, maar ook met het samenspel van cognitieve factoren (Linton, 2011).

Cognitieve factoren kunnen worden onderscheiden in intrinsieke factoren en extrinsieke factoren.

Voorbeelden van intrinsieke factoren zijn:

• Karaktereigenschappen (bijv. rumineren, magnificeren, catastropheren)
• Herinneringen
• Angst
• Neerslachtigheid

Voorbeelden van extrinsieke factoren zijn:

• Sociale situatie (steunsysteem)
• Gevoel begrepen te worden
• Socio-economische situatie

Adequate behandeling van pijn dient congruent aan de evaluatie multimodaal te zijn (Dale, 2016), met inachtneming van zowel de anatomische oorzaak of onderhoudende factoren, de neurofysiologische verwerking, alsook de intrinsieke en extrinsieke cognitieve factoren.

In de context van pijnmeting en pijnbehandeling bij kinderen spelen er nog extra dimensies mee; de ontwikkelingsfase van het kind, en het ouder-kindsysteem (Harrison, 2020; Chen, 2021). De ontwikkelingsfase betreft niet alleen de fysieke groei van het lichaam en de anatomische aspecten van het groeiende brein, maar ook de neurocognitieve verwerkingscapaciteit die gekoppeld zit aan de rijping van het brein.

Het ouder-kindsysteem is in feite een complexe mengvorm van zowel intrinsieke als extrinsieke cognitieve factoren. Dit manifesteert zich als een functionele symbiose, waarbij ouder en kind zich qua emotie en cognitieve behoeftes op elkaar afstemmen.

In de neonatale fase staat deze symbiose in dienst van de basale levensbehoeftes van het kind, en naarmate het kind zich ontwikkelt neemt de symbiotische functie andere vormen aan om in de emotionele en cognitieve behoeftes van het kind te voorzien.

Hoe vroeger het kind in de ontwikkeling is, hoe minder duidelijk het onderscheid is tussen de extrinsieke, en intrinsieke component van de cognitie in het ouder-kindsysteem.

Daarbij heeft onderzoek aangetoond dat bij kinderen de ouder-component (dus in principe extrinsiek vanuit perspectief van het kind) makkelijk internaliseert (Goubert, 2008) en daarmee bijdraagt aan de vorming van de opbouw van intrinsieke cognitieve factoren die een belangrijke relatie vormen met de pijnperceptie gedurende de rest van het leven via de neuro-cognitieve processen zoals eerder in dit hoofdstuk uiteengezet.

Er is een belangrijk onderscheid tussen acute pijn en chronische pijn.

Acute pijn ontstaat door schade of dreigende schade aan het lichaam. Voorbeelden van acute pijn zijn pijn na een operatie, een botbreuk, een ontstoken nagelriem of de gegeneraliseerde ischemische pijn bij een sikkelcel crise. Afhankelijk van het soort (dreigende) weefselschade activeren specifieke nociceptoren en worden de eerder beschreven neurologische processen opgestart. Bij excessieve weefselvervorming zoals bijvoorbeeld knijpen zorgt de vervorming van drukreceptoren voor depolarisatie; deze depolarisatie wordt vervolgens gepropageerd via de Aδ- en C-vezels zoals eerder beschreven (Garland, 2012).

In veel gevallen leidt schade aan weefsel tot celschade; deze celschade maakt dat Ca⁺-ionen in het cytoplasma kunnen lekken. In de normale situatie houdt het lichaam de intracellulaire en extracellulaire Ca⁺-concentratie binnen zeer strakke grenzen ([Ca⁺]_cytoplasma = 10^-7M, [Ca⁺]extracellulair = 10^-3M), het botweefsel dient daarbij als belangrijkste buffer en voorraad. Wanneer echter de Ca⁺-concentratie in het cytoplasma verhoogt, leidt dat tot activatie van het enzym fosfolipase A2. Fosfolipase A2 katalyseert de omzetting van fosfatidylcholine in arachidonzuur. Arachidonzuur is een vetzuur en wordt door de varianten van het enzym cyclo-oxygenase (bijv. COX-1, COX-2) omgezet in verschillende pro-inflammatoire signaalmoleculen (leukotriënen, prostaglandine, thromboxane etc.) (Tallima, 2021). Arachidonzuur en deze pro-inflammatoire signaalmoleculen zorgen voor de klassieke ontstekingsreactie – vasodilatatie, zwelling – en pijn, doordat deze pro-inflammatoire signaalmoleculen aangrijpen op nociceptoren op de vrije uitlopers van Aδ- en C-vezels.

Een belangrijk effect van de aanwezigheid van de pro-inflammatoire signaalmoleculen (inflammatory soup) is dat herstelmechanismen worden opgestart die ervoor zorgen dat de schade hersteld wordt. Als het herstel zover is dat de Ca+-concentratie normaliseert, en er geen verhoogde concentratie arachidonzuur is, zal de inflammatory soup verdwijnen en daarmee geen activatie van de vrije uitlopers van de Aδ- en C-vezels veroorzaken. De facto stopt hiermee de nociceptie en zal de pijnperceptie ophouden.

Dat betekent dat acute pijn gekoppeld zit aan de weefselschade en de duur van acute pijn daarmee aan de tijd die nodig is voor het lichaamsweefsel om te herstellen. Over het algemeen duurt het niet langer dan 3 weken voor het lichaamsweefsel om te herstellen, met als uitzondering pijn door zenuwschade. Het herstelproces van zenuwen duurt aanzienlijk langer en kan tot maanden na het letsel voortduren.

Chronische pijn is pijn die langer duurt dan de tijd die nodig is voor het lichaamsweefsel om te herstellen. Bij pijn die langer dan 3 maanden aanwezig is spreekt men van chronische pijn (Scholz, 2019). Een belangrijk onderscheid bij chronische pijn is of de oorzakelijke nociceptie nog wel of niet aanwezig is. Bijvoorbeeld bij botmetastasen bij kanker vindt voortdurend lytische activiteit plaats met de bijbehorende inflammatory soup. Van een normaal weefselherstel kan dan geen sprake zijn en de nociceptie en pijnperceptie zullen langdurig geactiveerd zijn.

In het geval dat de oorzakelijke nociceptie niet meer aanwezig is kan er wel degelijk nog een volwaardige pijnperceptie bestaan. Deze pijnperceptie kan binnen de setting van chronische pijn ook plotseling opkomen.

Een belangrijke functie van pijnperceptie is het alert maken van de eigenaar van het betreffende lichaam dat er schade is aan het lichaam. Die schade kan een klein prikje zijn, veroorzaakt door de doorn van een roos tijdens een romantisch diner. Tegelijkertijd kan de schade ook veroorzaakt zijn door de nagel van een leeuw die op het punt staat een einde te maken aan een anderszins succesvolle genetische lijn.

Waar het eerste geval een hinderlijke, kortdurende afleiding is van de poging die succesvolle genetische lijn voort te zetten, vraagt het tweede geval om onmiddellijke en onvoorwaardelijke actie. Het stress-respons systeem moet aangezet worden en alertheid, snelheid, kracht en het liefst een klimbare boom zijn nodig. Een romantisch diner kan herhaald worden tot succes bereikt is; die luxe heeft men bij een ontmoeting met een leeuw over het algemeen niet.

Totdat de oorzaak van de pijn door het brein (pijnmatrix) geëvalueerd is en de oorzaak als onschuldig of bedreigend bestempeld, krijgt een nieuw, nog onbekend nociceptief signaal van voldoende intensiteit altijd de hoogste prioriteit van het brein en de meeste cognitieve verwerkingscapaciteit zal naar de evaluatie van dit nociceptief signaal gaan. De pijnperceptie.

De basis van iedere cognitie is signaaloverdracht binnen netwerken van neuronen. (Miller, 2001) En daar waar neuronen intensief signalen uitwisselen vinden neuroplastische processen plaats, zoals Long Term Potentiation, en signaaldrempel verlaging waardoor depolarisatie-activiteit van het ene neuron makkelijker wordt doorgegeven aan het andere neuron (Lynch, 2004; Palacios-Filardo, 2019). Wanneer een netwerk van neuronen dat verantwoordelijk is voor de evaluatie van een nociceptief signaal via deze neuroplastische processen voldoende getraind is, kan de signaaldrempel binnen dat netwerk laag genoeg zijn om het netwerk actief te houden zonder verdere input van buitenaf. Dit fenomeen is de basis van de meeste leerprocessen in ons brein.

Net zoals het aanleren van een nieuwe vaardigheid zoals fietsen, of het herhalen van een rijtje woorden in een nieuwe taal voorbeelden zijn van leerprocessen – of memoriseren – in het brein, zo doorloopt pijnperceptie hetzelfde leerproces. Afhankelijk van de duur, intensiteit en individuele cognitieve factoren (de eerdergenoemde intrinsieke en extrinsieke factoren), zal het leerproces van de pijnperceptie meer of minder kans krijgen plaats te vinden, en spreekt men van chronische pijn.

Doordat chronische pijn onder invloed staat van veel verschillende factoren, kan de beleefde intensiteit van de pijn fluctueren: van nagenoeg afwezig tot fors op de voorgrond.
Wanneer het contrast groot is kan een opleving van al langer bestaande chronische pijn beleefd worden als acute pijn.

Naast het onderscheid acuut/chronisch is het nuttig onderscheid te maken welk deel van het lichaam de pijnperceptie aanzet. Kennis hiervan kan helpen bij het bepalen welke behandelstrategie het best toegepast kan worden.

Somatische-nociceptieve pijn

Voorbeelden hiervan zijn pijn die ontstaat door schade aan botten, spieren of huid. Tevens valt inflammatoire pijn in deze categorie. Somatisch-nociceptieve pijn wordt over het algemeen beschreven als scherp, stekend, scheurend of kloppend.

Neuropatische pijn

Als er schade aan de zenuwen zelf is dan wordt gesproken van neuropathische pijn. Neuropathische pijn kan soms lastig te beschrijven zijn, maar wordt meestal beschreven als brandend, schietend, prikkend, knellend.

Viscerale pijn

Om ieder orgaan zit een kapsel van bindweefsel en dat kapsel is rijk geïnnerveerd. Als dat kapsel op rek staat of scheurt dan ontstaat viscerale pijn. Een voorbeeld hiervan is flankpijn bij hepatitis. Deze pijn wordt beschreven als dof, stekend.

Gecentraliseerde pijn

Wanneer het cognitieve leerproces heeft plaats gevonden en de pijnperceptie als enige nog actief is, spreekt men van chronische pijn zonder somatisch substraat of gecentraliseerde pijn (Eller-Smith, 2018). Bij dit type pijn kan alle mogelijke verschillende pijn karakteriseringen gegeven worden. Een adequate pijnanamnese en pijngericht lichamelijk onderzoek kunnen richting geven in het bepalen van de behandelstrategie.