Uitgangsvraag

Wat is de plaats van niet-medicamenteuze pijnbestrijding bij volwassen personen met pijnlijke diabetische polyneuropathie?

Aanbeveling

Verwijs een patiënt met PDNP die onvoldoende reageert op medicamenteuze behandeling of onacceptabele bijwerkingen ondervindt naar een gespecialiseerd pijncentrum voor niet-medicamenteuze therapie of combinatietherapie.

 

Pas niet-medicamenteuze behandeling bij voorkeur toe volgens onderstaand algoritme:

  1. voer een proefbehandeling uit met uitwendige zenuwstimulatie, bij voorkeur TENS: gebruik verschillende modaliteiten (frequentie, amplitude, variatie, duur, electrodeplaatsing) om te zien welke type zenuwstimulatie de voorkeur heeft van de patiënt;
  2. overweeg ruggemergstimulatie: uitsluitend bij patiënten met ernstige PDNP en nadat conservatieve medicamenteuze en niet-invasieve niet-medicamenteuze therapie hebben gefaald.

 

Chirurgische decompressie wordt bij PDNP niet aanbevolen.

 

Bepaal het behandelplan altijd in nauw overleg met de patiënt en besteed daarbij ook aandacht aan de verschillende mogelijke behandelopties, aan de voor- en de nadelen van die mogelijkheden en wat deze betekenen voor de patiënt.

 

Overweeg psychologische interventies bij patiënten die naast PDNP ook psychosociale klachten hebben zoals angst en depressie, of die inadequaat copinggedrag vertonen. Bepaal het behandelplan in nauw overleg met de patiënt, de voorkeur gaat uit naar cognitieve gedragstherapie.

Inleiding

De bestaande richtlijn Polyneuropathie van de NVN uit 2005 is verouderd en is niet specifiek gericht op de behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie, maar op polyneuropathie in het algemeen (NVN, 2005). In die richtlijn wordt slechts één niet-medicamenteuze behandeloptie genoemd, te weten TENS. Het doel van de huidige uitgangsvraag is een up-to-date en specifiek op pijnlijke diabetische polyneuropathie gericht behandeladvies. In de klinische praktijk komen met name patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling in aanmerking voor niet-medicamenteuze behandeling, en vormt de niet-medicamenteuze behandeling een aanvulling op medicamenteuze behandeling.

 

De uitgangsvraag richt zich op de klinisch meest relevante niet-medicamenteuze behandelopties voor pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2: uitwendige neurostimulatie, inwendige neurostimulatie, lumbale sympaticusblokkade, chirurgische decompressie, en cognitieve gedragstherapie.

Conclusies

Noten: de nummers verwijzen naar een toelichting op de gradering van bewijskracht (zie de paragraaf Bewijskracht van de literatuur).

 

Uitwendige neurostimulatie (TENS, HF, FREMS, PENS)

Zeer laag1

 

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat transcutane elektrische neurostimulatie (TENS) diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan placebo (sham).

 

Bronnen (Stein, 2013; [Gossrau, 2011; Cheing, 2005; Forst, 2004; Kumar, 1997, 1998])

 

Zeer laag2

 

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat hoogfrequente elektrische spierstimulatie (HF) diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan TENS.

 

Gebaseerd op een enkele RCT met een korte behandelduur (drie dagen).

 

Bronnen (Stein, 2013; [Reichstein, 2005])

 

Laag3

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat frequentie-gemoduleerde elektrische neurostimulatie (FREMS) diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan placebo (sham).

 

Bronnen (Stein, 2013; [Bosi 2005]; Bosi, 2013)

 

Laag4

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat percutane elektrische neurostimulatie (PENS) diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan placebo (sham).

 

Bronnen (Stein, 2013; [Hamza, 2000])

 

Matig5

 

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen of complicaties bij behandeling met TENS, HF, FREMS of PENS.

 

Bronnen (Stein, 2013; [Gossrau, 2011; Cheing, 2005; Forst, 2004; Kumar, 1997 en 1998; Hamza, 2000; Reichstein, 2005; Bosi, 2005; Hamza, 2000]; Naderi Nabi, 2015; Bosi, 2013)

 

--

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een uitspraak over patiënttevredenheid na behandeling met TENS, HF, FREMS of PENS voor PDNP.

 

Lumbale sympathicusblokkade

Zeer laag6

 

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat radiofrequente (PRF) lumbale sympathicusblokkade diabetische neuropathische pijn meer en langduriger reduceert dan TENS.

 

Bronnen (Naderi Nabi, 2015)

 

Laag7

 

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor frequente ernstige bijwerkingen of complicaties bij behandeling met PRF lumbale sympathectomie.

 

Gebaseerd op een enkele RCT van geringe omvang en lage kwaliteit

 

Bronnen (Naderi Nabi, 2015)

 

--

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een uitspraak over patiënttevredenheid na behandeling met RF lumbale sympathectomie voor PDNP.

 

Inwendige neurostimulatie (SCS)

Matig8

 

GRADE

Ruggemergstimulatie (SCS) in combinatie met conventionele medicamenteuze behandeling reduceert diabetische neuropathische pijn meer dan alleen conventionele medicamenteuze behandeling bij patiënten met ernstige PDNP die onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling.

 

Bronnen (Slangen, 2014; van Beek, 2015; de Vos, 2014; van Duarte, 2016)

 

Laag9

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat SCS gepaard gaat met een laag risico op ernstige complicaties.

 

De geringe studieomvang en korte studieduur (tot maximaal 24 maanden) laten geen nauwkeurige uitspraak toe over het risico op zeldzame of laat optredende ernstige bijwerkingen of complicaties.

 

Bronnen (Slangen, 2014; de Vos, 2014)

 

--

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een duidelijke uitspraak over patiënttevredenheid na behandeling met SCS voor PDNP.

 

Chirurgische decompressie

Laag10

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat chirurgische decompressie in combinatie met conventionele medicamenteuze behandeling diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan alleen conventionele medicamenteuze behandeling bij patiënten met PDNP die tekenen vertonen van chronische zenuwcompressie.

 

Bronnen (Macaré van Maurik, 2014 en 2015)

 

Laag11

 

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat chirurgische decompressie gepaard gaat met een laag risico op ernstige complicaties.

 

De geringe studieomvang en korte studieduur (tot maximaal 12 maanden) laten geen nauwkeurige uitspraak toe over het risico op zeldzame of laat optredende ernstige bijwerkingen of complicaties.

 

Bronnen (Macaré van Maurik, 2014 en 2015)

 

--

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor een uitspraak over patiënttevredenheid na behandeling met chirurgische decompressie voor PDNP.

 

Psychologische interventies (coping strategieën; CGT, Mindfulness)

Zeer laag12

 

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat cognitieve gedragstherapie (CGT) in combinatie met conventionele behandeling diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan alleen conventionele behandeling.

 

Bronnen (Davies, 2015; [Otis, 2013])

 

-

De effectiviteit van Mindfulness relaxatie bij het verminderen van diabetische neuropathische pijn is onduidelijk.

 

Bronnen (Davies, 2015; [Teixeira, 2010])

 

--

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor een uitspraak over patiënttevredenheid na behandeling met cognitieve gedragstherapie (CGT) of Mindfulness relaxatie voor PDNP.

 

Er zijn geen gegevens gerapporteerd over bijwerkingen of complicaties bij behandeling van diabetische neuropathische pijn met cognitieve gedragstherapie (CGT) of Mindfulness relaxatie.

Samenvatting literatuur

De uitgangsvraag richt zich op de klinisch meest relevante niet-medicamenteuze behandelopties voor pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2: uitwendige neurostimulatie, lumbale sympaticusblokkade, inwendige neurostimulatie, chirurgische decompressie, en psychologische interventies (cognitieve gedragstherapie; coping).

 

Uitwendige neurostimulatie

De SR van Stein (2013) analyseert RCT’s naar de effecten van uitwendige neurostimulatie bij behandeling van patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie. Stein (2013) includeert zowel therapieën gebaseerd op externe elektrische stimulatie als elektromagnetische velden. Therapieën gebaseerd op elektromagnetische velden vallen buiten de uitgangsvraag. Stein (2013) dekt de literatuur tot april 2012 en includeert acht RCT’s met betrekking tot externe elektrische stimulatie: TENS (transcutane elektrische neurostimulatie) versus placebo (vijf RCT’s), TENS versus HF (hoogfrequente elektrische spierstimulatie; een RCT), FREMS (frequentie gemoduleerde elektrische neurostimulatie) versus placebo (een RCT), en PENS (percutane elektrische neurostimulatie) versus placebo (een RCT). De SR dekt de literatuur tot april 2012, en de literatuur zoekactie leverde twee relevante recentere RCT’s op: TENS versus radiofrequente (PRF) lumbale sympathectomie (Naderi Nabi 2015), en FREMS versus placebo (Bosi, 2013).

 

De SR van Stein (2013) is van redelijke kwaliteit, systematisch zoeken en selecteren zijn van goede kwaliteit maar beschrijving van studiekarakteristieken en resultaten is beperkt. Omdat Stein (2013) onvoldoende experimentele details van de geïncludeerde studies vermeldt, zijn ook de originele publicaties geraadpleegd en is de RoB per studie bepaald (zie evidence-tabellen).

 

TENS

Stein (2013) includeert vijf RCT’s die TENS vergelijken met placebo en een RCT die TENS vergelijkt met HF. De SR is aangevuld met een recente RCT naar TENS versus radiofrequente (PRF) lumbale sympathectomie (Naderi Nabi 2015). Door grote klinische en methodologische heterogeniteit is het combineren van onderzoeksresultaten niet verantwoord.

 

TENS versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Stein (2013) includeert vijf RCT’s (Gossrau, 2011; Cheing, 2005; Forst, 2004; Kumar, 1998; Kumar, 1997). De RCT’s van Kumar (1997, 1998) maken ook deel uit van de systematische literatuuranalyse in de oude richtlijn Polyneuropathie (NVN, 2005; paragraaf 7.2.13) en vormen daar de basis voor een aanbeveling om TENS te overwegen bij behandeling van patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie.

 

Gossrau (2011) is een Duitse RCT (n=41) van redelijke kwaliteit die patiënten met PDNP (VAS 10-cm pijnscore van 6; pijnduur 1 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling onbekend; HbA1c 7%) randomiseert naar vier weken behandeling met TENS in vergelijking met placebo (sham). Om blindering van groepstoekenning mogelijk te maken en placebo-effecten zoveel mogelijk uit te sluiten wordt een lage intensiteit TENS behandeling (micro-TENS; intensiteit van 30 tot 40 μA) toegepast waarbij patiënten geen onderscheid kunnen maken tussen actieve behandeling en sham-behandeling. Ernst van neuropathische Pijn (NPS), Pijn-gerelateerde klachten (PDI; depressie met behulp van CES-D) en bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde behandeling, en vier weken na behandeling. Het percentage responders, gedefinieerd als patiënten met tenminste 30% reductie in de ernst van neuropathische pijn (NPS), bedraagt in TENS en placebogroep: 29% versus 53% bij einde behandeling, en 38% versus 32% bij einde follow-up. De groepsverschillen zijn statistisch niet significant. Ook op de overige uitkomstmaten worden geen statistisch significante of klinisch relevante verschillen gevonden tussen interventie- en placebogroep. In geen van beide groepen worden bijwerkingen (adverse events) gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat micro-TENS geen meerwaarde heeft ten opzichte van placebo, maar sluiten niet uit dat een TENS behandeling bij een hogere intensiteit wel effectief is.

 

Cheing (2005) is een Chinese RCT (n=19) van lage kwaliteit die TENS vergelijkt met placebo (sham) bij een behandelduur van twee weken. De intensiteit van TENS behandeling wordt individueel ingesteld op een niveau waarbij sprake is van sterke maar draaglijke tintelingen. Pijnintensiteit (VAS 10-cm) neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van gemiddeld 6,2 naar 1,7 (afname met 4,5) in de TENS groep, en van 6,5 naar 4,6 (afname met 1,9) in de placebogroep (groepsverschil 2,6 in het voordeel van TENS; p<0.05). Bij bepaling van klinische relevantie is hierbij uitgegaan van het gemiddelde groepsverschil (puntschatter) en een minimaal klinisch relevant verschil van 10% van de meetschaal (zie eerder in de tekst onder Relevante uitkomstmaten); vanwege een gebrek aan data is hierbij geen rekening gehouden met de eventuele overlap van het betrouwbaarheidsinterval met de grens voor klinische relevantie. De RCT betreft patiënten met hypersensitieve handen (VAS pijnscore 6,4) als gevolg van perifere zenuwschade, en richt zich niet specifiek op patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie.

 

Forst (2004) is een Duitse RCT (n=19) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP (NTSS tussen 4 tot 16) randomiseert naar twaalf weken TENS behandeling (individueel ingestelde intensiteit 5 tot 70 mA) of placebo (sham). Ernst van neuropathische symptomen (NTSS-6) wordt geanalyseerd bij einde behandeling. De totale symptoomscore neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van gemiddeld 10,0 naar 6,8 (afname met 3,2) in de TENS groep, en van 7,6 naar 6,5 (afname met 1,1) in de placebogroep (groepsverschil 2,1 in het voordeel van TENS; p<0,05). De grotere afname in symptoomscore in de TENS groep hangt echter mogelijk samen met een hogere symptoomscore op baseline.

 

Kumar (1998) is een Noord-Amerikaanse RCT (n=23) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP (pijngradering 3 op schaal 0 tot 5; pijnduur 2 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling met amitriptyline; HbA1c onbekend) randomiseert naar twaalf weken TENS behandeling (individueel ingestelde intensiteit ≤35 mA) of placebo (sham). Alleen patiënten die niet of onvoldoende reageren op vier weken behandeling met amitriptyline, of amitriptyline niet verdragen, worden geïncludeerd: bij aanvang van de studie scoren alle patiënten tenminste 3 op een schaal van 0-5 (0= geen pijn; 5= ondraaglijke pijn) voor neuropathische pijn. Na randomisatie wordt behandeling met amitriptyline voortgezet (eventuele aanvullende pijnmedicatie wordt niet vermeld). De pijnscore neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van 3,2 naar 1,4 (afname met 1,8) in de TENS groep, en van 2,8 naar 1,9 (afname met 0,9) in de placebogroep (groepsverschil 0,9 in het voordeel van TENS; p<0.05). Bij 86% van de patiënten in de TENS groep verbetert de pijnscore met tenminste een gradatie, tegen 56% in de placebogroep (number needed to treat, NNT= 3,3). Er worden geen bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal).

 

Kumar (1997) is een Noord-Amerikaanse RCT (n=31) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP (pijngradering 3 op schaal 0-5; pijnduur 1,5 jaar; geen medicamenteuze pijnbehandeling; HbA1c onbekend) randomiseert naar vier weken TENS behandeling (individueel ingestelde intensiteit ≤35 mA) of placebo (sham). Voorafgaand aan de studie wordt alle patiënten geadviseerd om te stoppen met pijnmedicatie inclusief het eventueel gebruik van tricyclische antidepressiva. De pijnscore neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van 3,2 naar 1,4 (afname met 1,7) in de TENS groep, en van 2,9 naar 2,4 (afname met 0,5) in de placebogroep (groepsverschil 1,2 in het voordeel van TENS; p<0.05). Bij 83% van de patiënten in de TENS groep verbetert de pijnscore met tenminste een gradatie, tegen 38% in de placebogroep (number needed to treat, NNT= 2,2). Een patiënt (in de placebogroep) rapporteert een brandend gevoel bij de aanbrengplaats van de electrode, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal).

 

Bovenstaande RCT’s gebruiken verschillende meetinstrumenten voor neuropathische pijn waardoor het combineren van resultaten wordt bemoeilijkt. De RCT’s zijn van geringe omvang (onvoldoende statistische power) en in veel gevallen is onduidelijk of randomisatie betrouwbaar is uitgevoerd. In de klinische praktijk komen met name patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling in aanmerking voor niet-medicamenteuze behandeling zoals TENS, en vormt de niet-medicamenteuze behandeling een aanvulling (adjuvante therapie) op medicamenteuze behandeling. Alleen in de RCT van Kumar (1998) wordt TENS expliciet als adjuvante therapie in aanvulling op een medicamenteuze behandeling toegepast. In de overige RCT’s lijkt de patiëntenpopulatie niet direct klinisch relevant en is sprake van indirectheid. De RCT van Gossrau (2015) rapporteert HbA1c, bij de overige RCT’s is onduidelijk of de patiënten met PDNP optimaal zijn ingesteld, een juiste glykemische instelling is van primair belang bij voorkomen en behandelen van PDNP. In vier van de vijf RCT’s wordt een statistisch significant en klinisch relevant grotere pijnreductie waargenomen bij TENS behandeling in vergelijking met placebo. Deze RCT’s zijn echter van lage kwaliteit (hoog risico op bias), met name door een gebrekkige blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-effect kan ontstaan in het voordeel van de interventie. De RCT van Gossrau (2011) maakt gebruik van een lage intensiteit van TENS behandeling (micro-TENS) waarbij wel blindering mogelijk is en een placebo-effect kan worden uitgesloten. Gossrau (2011) vindt geen verschil in effectiviteit tussen (micro)TENS en placebo, maar niet kan worden uitgesloten dat dit veroorzaakt wordt door de lagere intensiteit van de TENS behandeling. TENS veroorzaakt geen noemenswaardige bijwerkingen of complicaties. Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd.

 

TENS versus alternatieve actieve behandeling

Stein (2013) includeert een RCT die TENS vergelijkt met hoogfrequente elektrische spierstimulatie HF (Reichstein 2005). De SR is aangevuld met een recente RCT naar TENS versus radiofrequente (PRF) lumbale sympathectomie (Naderi Nabi, 2015).

 

TENS versus hoogfrequente elektrische spierstimulatie (alle relevante uitkomstmaten)

Reichstein (2005) is een Duitse RCT (n=41) van lage kwaliteit die patiënten met symptomatische DNP (Total symptom score TSS 6,8; pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling uitgesloten; HbA1c 9,3%) randomiseert naar behandeling gedurende drie dagen met TENS (individueel ingestelde intensiteit ≤35 mA) of HF (pulse ≤350 mA). De studie includeert zowel patiënten met pijnlijke DNP (60% van totaal) als patiënten met symptomatische niet-pijnlijke DNP (40% van totaal). Patiënten met medicamenteuze behandeling van DNP werden uitgesloten, en de glykemische instelling lijkt suboptimaal (gemiddelde waarde HbA1c 9,3%). Ernst van neuropathische symptomen (VAS 10-cm per symptoom; TSS) en bijwerkingen worden geanalyseerd twee dagen na behandeling. Het percentage responders, gedefinieerd als patiënten met een verbetering van tenminste 3 punten op een van de neuropathische symptomen (pijn, ongevoeligheid, ongevoeligheid in pijngebieden, branderigheid, paresthesie, dysesthesie), bedraagt in TENS en HF-groep: 33% versus 80% (25% versus 69% bij de 25 patiënten met pijnlijke DNP, en 44 versus 100% bij de 16 patiënten met symptomatische niet-pijnlijke DNP). De groepsverschillen zijn statistisch significant en klinisch relevant in het voordeel van HF (p<0.05). Een patiënt (HF-groep) rapporteert een onplezierig gevoel in de benen bij de eerste behandeling, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat bij een korte behandelduur (drie dagen) HF een meerwaarde heeft ten opzichte van TENS.

 

TENS versus radiofrequente (PRF) lumbale sympathectomie (alle relevante uitkomstmaten)

Naderi Nabi (2015) is een Iraanse RCT (n=60) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP (pijnintensiteit 6,3 op NRS schaal; pijnduur tenminste 6 maanden; medicamenteuze pijnbehandeling behalve pregabaline gestopt; HbA1c 7,6%) randomiseert naar behandeling gedurende drie weken met TENS (individueel ingestelde intensiteit ~50 mA) of radiofrequente (PRF) lumbale sympathectomie (L4 tot L5). Patiënten wordt verzocht alle pijnmedicatie te stoppen en gedurende de gehele studie dagelijks 300-600 mg pregabaline te nemen. Pijnintensiteit (NRS) en bijwerkingen worden geanalyseerd een week, een maand, en drie maanden na behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af in de sympathectomie-groep dan in de TENS-groep: van gemiddeld 6,5 naar 1,8 (afname met 3,7) in de sympathectomie-groep, en van 6,1 naar 4,0 (afname met 2,1) in de TENS-groep een week na behandeling (groepsverschil 1,6 in het voordeel van sympathectomie; p<0.05). Bij langere follow-up neemt de pijnintensiteit weer toe (ondanks continuering van pregabaline), en drie maanden na behandeling is de effectiviteit van de interventies gemeten als het verschil in pijnintensiteit ten opzichte van baseline afgenomen naar 1,3 in de sympathectomie-groep en 0,2 in de TENS-groep. Enkele patiënten rapporteren huidirritaties, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat sympathectomie, in vergelijking met een cyclus van 10 TENS sessies, een groter pijnstillend effect heeft dat langer aanhoudt. Interpretatie van de resultaten naar de praktijk wordt echter bemoeilijkt door de rigoureuze aanpassingen in de medicamenteuze behandeling bij aanvang van de studie.

 

FREMS versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Stein (2013) includeert een RCT die FREMS vergelijkt met placebo (Bosi, 2005). De SR is aangevuld met een recente internationale RCT naar FREMS versus placebo (Bosi, 2013).

 

Bosi (2005) is een Italiaanse RCT van redelijke kwaliteit met cross-over design (n=31) waarin patiënten met PDNP (VAS 100-mm pijnscore van 32; pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling gestopt; HbA1c 8,3%) worden gerandomiseerd naar behandeling gedurende drie weken met FREMS (individueel ingestelde intensiteit 0-255 V) of placebo (sham). Behandeling wordt gevolgd door een tussenperiode van een week (wash-out) en vervolgens de alternatieve interventie (cross-over). Alle medicatie voor PDNP wordt gestopt uiterlijk drie weken voor randomisatie. Pijnintensiteit (VAS 100-mm), kwaliteit van leven (SF-36) en bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde behandeling, en in een vervolg-analyse vier maanden na behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch significant en klinisch relevant af bij FREMS behandeling terwijl de pijnintensiteit niet afneemt bij placebo behandeling: van gemiddeld 37,1 naar 26,2 (afname met 10,9) bij FREMS, en van 31,2 naar 31,9 (toename met 0,7) bij placebo (groepsverschil 11,6 in het voordeel van FREMS; p<0,05). Er is nauwelijks sprake van een toename in kwaliteit van leven (SF-36) ten opzichte van placebo. Na vier maanden follow-up is de pijnintensiteit 25,1 (SD=4,2) overeenkomend met een pijnreductie ten opzichte van baseline met 32% (p<0,01). Patiënten rapporteren bij FREMS een zeer licht branderig gevoel, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Vanwege het cross-over design blijft onduidelijk in hoeverre de pijnreductie bij einde follow-up, vier maanden na behandeling, toegeschreven kan worden aan de FREMS behandeling.

 

Bosi (2013) is een internationale RCT (Italië, Engeland, Frankrijk, Duitsland) van redelijke kwaliteit met een parallel design (n=110) waarin patiënten met PDNP (VAS 100-mm pijnscore van 36; pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c 7,8%) worden gerandomiseerd naar behandeling met FREMS of placebo (sham). Behandeling vindt plaats om de drie maanden en bestaat telkens uit een serie van tien behandelsessies in drie weken. Pijnintensiteit (VAS 100-mm) en bijwerkingen worden geanalyseerd bij elke behandelserie en bij einde follow-up, drie maanden na de laatste behandelserie. Bij elk van de drie behandelseries neemt de pijnintensiteit statistisch significant en klinisch relevant meer af bij FREMS behandeling dan bij placebo behandeling (p<0,05). Het percentage responders, gedefinieerd als patiënten met tenminste 30% reductie in pijn gedurende de behandelserie, bedraagt in FREMS en placebogroep: 67% versus 30% (number needed to treat, NNT= 2,7; p<0,01) in de derde behandelserie. Bij een definitie van responders op basis van 50% reductie in pijn, bedragen de percentages respectievelijk 50% en 23% (NNT= 3,7; p<0,05). In de tweede behandelserie worden vergelijkbare resultaten bereikt, in de eerste behandelserie zijn de verschillen in respons statistisch niet significant. Opvallend is het hoge percentage missende data, variërend tussen 16% in de eerste en 48% in de derde behandelserie. Bij einde follow-up drie maanden na de laatste behandelserie is er weliswaar sprake van een statisch significante en klinisch relevante afname in pijnintensiteit ten opzichte van baseline (met naar schatting 30%), maar wordt geen statistisch significant of klinisch relevant verschil meer waargenomen tussen FREMS en placebogroep. Patiënten rapporteren bij FREMS een zeer licht branderig gevoel, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd, wel wordt vermeld dat de kosten van FREMS vergelijkbaar zijn met die van TENS.

 

Bovenstaande RCT’s suggereren dat FREMS effectief is in het tijdelijk verminderen van neuropathische pijn. Naast de gebrekkige blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-effect kan ontstaan in het voordeel van de interventie, wordt de interpretatie van de resultaten met name bemoeilijkt door de lage pijnscores op baseline die aangeven dat de studiepopulaties bestonden uit patiënten met relatief milde PDNP.

 

PENS versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Stein (2013) includeert een RCT die PENS vergelijkt met placebo (Hamza, 2000). Er werden geen relevante recentere RCT’s gevonden.

 

Hamza (2000) is een Noord-Amerikaanse RCT van lage kwaliteit met cross-over design (n=50) waarin patiënten met PDNP (VAS 10-cm pijnscore van 6,3; pijnduur 18 maanden; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan met uitzondering van opioïden; HbA1c onbekend) worden gerandomiseerd naar behandeling gedurende drie weken met PENS (individueel ingestelde intensiteit ≤25 mA) of placebo (sham). Behandeling wordt gevolgd door een tussenperiode van een week (wash-out) en vervolgens de alternatieve interventie (cross-over). De intensiteit van PENS behandeling wordt individueel ingesteld op een niveau dat nog net dragelijk is voor de patiënt zonder inductie van spiercontracties. Pijnmedicatie wordt toegestaan met uitzondering van opioïden. Pijnintensiteit, fysieke activiteit en slaapkwaliteit (alle op VAS 10-cm schaal), kwaliteit van leven (SF-36), depressie (BDI; POMS), en bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af bij PENS behandeling dan bij placebobehandeling: van gemiddeld 6,2 naar 2,6 (afname met 3,6) bij PENS, en van 5,2 naar 4,8 (afname met 0,4) bij placebo (groepsverschil 3,2 in het voordeel van PENS; p<0,05). Voor zowel fysieke activiteit en slaapkwaliteit bedraagt het groepsverschil 2,6 in het voordeel van PENS (p<0,05). Ook de fysieke en mentale component scores (PCS en MCS) van de SF-36 zijn statistisch significant hoger na PENS behandeling (groepsverschil respectievelijk 4,4 en 1,9; p<0,05). Depressieve klachten nemen statistisch significant meer af bij PENS behandeling: groepsverschil 12,6 op de Beck Depressie Zelftest (BDI) in het voordeel van PENS (p<0,01). Vergelijkbare resultaten worden gezien bij gebruik van de POMS (Profile of Mood States) vragenlijst. Er worden geen bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd, wel wordt vermeld dat 92% van de patiënten de voorkeur heeft voor PENS behandeling en aangeeft: bereid te zijn extra geld te betalen voor PENS therapie.

 

Naast de gebrekkige blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-effect kan ontstaan in het voordeel van de interventie, wordt de interpretatie van de resultaten met name bemoeilijkt door het ontbreken van een follow-up periode. Wel geven de auteurs aan dat binnen een week na PENS behandeling, de pijnscores verschuiven richting baseline niveaus. Samenvattend suggereren de resultaten dat PENS effectief is in het tijdelijk verminderen van neuropathische pijn.

 

Lumbale sympathicusblokkade

Radiofrequente lumbale sympathicusblokkade is een minimaal invasieve methode waarbij percutaan de sympaticusketen op lumbaal niveau wordt behandeld met hoogfrequente stroom, al dan niet gepulseerd toegepast. De zoekactie leverde slechts één RCT op: het hierboven beschreven onderzoek van Naderi Nabi dat lumbale sympaticusblokkade middels pulsed radiofrequency op niveau L4-L5 vergelijkt met TENS (zie de paragraaf TENS versus alternatieve actieve behandeling).

 

Inwendige neurostimulatie

De zoekactie leverde geen relevante SR’s op van gerandomiseerd onderzoek (oudere SR’s analyseren observationeel onderzoek), wel werden twee recente RCT’s gevonden die de effecten van ruggemergstimulatie (SCS, spinal cord stimulation) in kaart brengen (Slangen 2014 aangevuld met langetermijndata in van Beek 2015; de Vos 2014 met aanvullende QoL analyse van Duarte 2016).

 

Ruggemergstimulatie (SCS) versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Slangen (2014) is een recente Nederlandse RCT (n=36) van redelijke kwaliteit waarin patiënten met PDNP (NRS pijnscore ≥5; pijnduur 5,6 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c 8,3%) worden gerandomiseerd naar de best mogelijke medicamenteuze behandeling in combinatie met SCS (n=22) of zonder SCS (controle; n=14). Alleen patiënten met onvoldoende pijnreductie, of onacceptabele bijwerkingen, na optimale medicamenteuze behandeling (algoritme van Jensen; Jensen 2006) worden geïncludeerd. De ruggemergstimulatie wordt afgestemd op de individuele patiënt, en de stimulator wordt alleen geïmplanteerd als in de laatste vier dagen van de tweeweekse testperiode (proefstimulatie) een pijnreductie van tenminste 50% wordt bereikt, of een PGIC score ≥6 (sterk verbeterd of zeer sterk verbeterd) voor pijn en slaap: bij vier patiënten (23%) wordt hieraan niet voldaan en is SCS niet succesvol, een vijfde patiënt overlijdt aan een complicatie (zie later in de tekst). Behandelsucces wordt gedefinieerd als een reductie ten opzichte van baseline in pijn overdag of ‘s nachts van tenminste 50% gedurende vier dagen, of een PGIC score ≥6 voor pijn en slaap. Na zes maanden follow-up is behandeling succesvol bij 59% van de SCS-groep en 7% van de controlegroep (NNT= 1,9; p<0,01). Bij 76% van de patiënten waarbij daadwerkelijk een stimulator is geïmplanteerd (n=17) is de behandeling succesvol (NNT= 1,4). Daarnaast is sprake van een statistisch significant verminderde invloed van pijn op het dagelijks functioneren (Modified Brief Pain Inventory, mBPI-DPN; p<0,01) in de SCS-groep in vergelijking met de controlegroep, en een statistisch significant grotere afname in pijn op vrijwel alle dimensies van de Neuropathic Pain Scale (NPS; p<0,05). Er worden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen SCS- en controlegroep in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL: EQ-5D, MOS-SF-36), slaapkwaliteit (MOS-SS), of depressie (BDI). In een vervolgpublicatie (van Beek 2015) blijkt dat SCS ook effectief is bij langere follow-up: er zijn geen statistisch significante verschillen in behandelsucces tussen 6 maanden follow-up en 24 maanden follow-up (respectievelijk 76% en 65%). Er traden twee ernstige complicaties op in de SCS-groep (9% van de patiënten). Een patiënt overleed aan een subduraal hematoom als gevolg van een durale punctie tijdens de operatie. Bij een tweede patiënt trad een infectie op van het SCS systeem zes weken na implantatie, en ondanks verwijdering van het SCS systeem en behandeling was er slechts sprake van een gedeeltelijk herstel. Gedurende 24 maanden follow-up werd bij twee patiënten een nieuwe pulse generator geïmplanteerd, en bij vier patiënten werd de elektrode gereviseerd. Met betrekking tot kosten wordt vermeld dat SCS een relatief kostbare ingreep is die ongeveer 12.000 Euro per patiënt kost. Patiënttevredenheid wordt niet gerapporteerd.

 

De Vos (2014) is een internationale RCT (n=60; Nederland, Denemarken, België en Duitsland) van redelijke kwaliteit waarin patiënten met PDNP (VAS 100-mm pijnscore van 71; pijnduur 7 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) worden gerandomiseerd naar reguliere behandeling in combinatie met SCS (n=40) of zonder SCS (controle; n=20). Alleen patiënten waarbij conventionele behandeling heeft gefaald en de VAS-pijnscore tenminste 50 bedraagt worden geïncludeerd. De ruggemergstimulatie wordt afgestemd op de individuele patiënt, en de stimulator wordt alleen geïmplanteerd als de proefstimulatie succesvol is (gedefinieerd als significante pijnreductie): bij drie patiënten (7,5%) is de proefstimulatie niet succesvol. Behandelsucces wordt gedefinieerd als een reductie in pijnintensiteit van tenminste 50% ten opzichte van baseline. Na zes maanden follow-up is behandeling succesvol bij 60% van de SCS-groep en 5% van de controlegroep (NNT= 1,7; p<0,001). Bij 68% van de patiënten met een positieve proefstimulatie (n=37) is de behandeling succesvol (NNT= 1,6). Daarnaast is sprake van een statistisch significante verbetering van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL: MPQ-QoL, EQ-5D; PGIC pijn) in de SCS-groep ten opzichte van de controlegroep (p-waarden <0,01). In een vervolgpublicatie (Duarte, 2016) worden de positieve effecten van SCS op kwaliteit van leven bevestigd in een aanvullende analyse met behulp van de EuroQoL VAS (EQ-VAS) en EuroQol EQ-5D index. Een meerderheid (70%) van de patiënten rapporteert een verstoorde slaap op baseline, na zes maanden follow-up rapporteert 30% van de patiënten in de SCS-groep en 65% in de controlegroep nog problemen met slapen (de Vos 2014). Patiënten in de SCS-groep zijn overwegend tevreden met de behandeling terwijl patiënten in de controlegroep overwegend ontevreden zijn (p<0,001). Er traden geen ernstige complicaties op in de SCS-groep. Twee patiënten ondervonden pijn veroorzaakt door de geïmplanteerde stimulator, en een derde patiënt had pijn als gevolg van migratie van de elektrode. Deze complicaties werden opgelost door het verplaatsen van het SCS-systeem. Bij twee patiënten was sprake van onvoldoende overlap met het pijngebied en moest een tweede elektrode worden geplaatst. Bij een patiënt trad een infectie op van het SCS-systeem tijdens de testperiode, na behandeling kon alsnog een stimulator permanent worden geïmplanteerd. Tenslotte werd bij een patiënt de implantatie bemoeilijkt door coagulopathie. Over de uitkomstmaat kosten wordt niet gerapporteerd.

 

Bovenstaande RCT’s suggereren dat SCS effectief is in het verminderen van neuropathische pijn bij patiënten met ernstige PDNP die onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling. Interpretatie van de resultaten wordt enigszins bemoeilijkt door het ontbreken van blindering, waardoor een placebo-effect kan ontstaan in het voordeel van de interventie. Daarnaast wordt, gezien het invasieve karakter en risico’s van de interventie, de interpretatie van de resultaten met name bemoeilijkt door een gebrek aan data (effectiviteit, veiligheid, kosten/kosteneffectiviteit) op de (nog) langere termijn.

 

Chirurgische decompressie

De zoekactie leverde geen relevante SR’s op van gerandomiseerd onderzoek (oudere SR’s analyseren observationeel onderzoek), wel werd een recente RCT gevonden die de effecten van chirurgische decompressie in kaart brengt (Macaré van Maurik, 2014 en 2015).

 

Chirurgische decompressie versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Macaré van Maurik (2014) is een recente Nederlandse RCT (n=42) van redelijke kwaliteit waarin patiënten met bilaterale PDNP en tekenen van chronische zenuwcompressie (VAS 10-cm pijnscore 6,1; pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) worden gerandomiseerd naar linkszijdige of rechtszijdige behandeling met chirurgische decompressie. Het contralaterale been geldt als controle. Alleen patiënten met bilaterale PDNP en een positief teken van Tinel van de n. peroneus of n. tibialis in het onderbeen worden geïncludeerd. Medicamenteuze behandeling conform Nederlandse en Europese richtlijnen wordt toegestaan. Chirurgische decompressie wordt uitgevoerd volgens de Dellon methode. Pijnintensiteit (VAS 10-cm), gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (SF-36, EQ-5D), en bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde follow-up, twaalf maanden na de operatie. Pijnintensiteit neemt statistisch significant en klinisch relevant meer af in het geopereerde been: van gemiddeld 6,1 naar 3,5 (afname met 2,6) voor het geopereerde been, en van 6,1 naar 5,3 (afname met 0,8) in het contralaterale been (groepsverschil 1,8 in het voordeel van chirurgische decompressie; p= 0,002). Uitgaande van een minimaal klinisch relevant verschil van 2,9 bepaald voor deze studiepopulatie (Macaré van Maurik 2015) is er bij 42,5% van de patiënten sprake van een aanzienlijke, klinisch en patiënt relevante pijnreductie. Er wordt geen statistisch significante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven waargenomen (SF-36, EQ-5D). Bij drie patiënten (8%) treedt een complicatie op: een patiënt met een hematoom door gebruik van anticoagulantia, en twee patiënten met een infectie bij de (geopereerde) enkel die wordt behandeld met antibiotica (bij een patiënt in combinatie met ziekenhuisopname). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd, wel wordt vermeld dat bij einde van de studie maar acht patiënten (21%) positief reageerden op de vraag of zij ook hun andere been wilde laten opereren.

 

Deze resultaten suggereren dat chirurgische compressie effectief is in het verminderen van neuropathische pijn bij patiënten met PDNP die tekenen vertonen van chronische zenuwcompressie. Interpretatie van de resultaten wordt bemoeilijkt door het ontbreken van blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-effect kan ontstaan in het voordeel van de interventie. De betrouwbaarheid van de patiënt gerapporteerde pijnintensiteit is onduidelijk omdat interventie en controle niet onafhankelijk zijn, patiënten moeten de pijnintensiteit rapporteren voor zowel geopereerd als niet-geopereerd (controle) been. De studieopzet is niet optimaal voor het vaststellen van veranderingen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, omdat er sprake is van bilaterale PDNP terwijl de interventie unilateraal is. Een bilaterale operatie zou mogelijk wel tot klinisch relevante verbetering in HRQoL leiden. Tenslotte is er enige onduidelijkheid over de patiëntenpopulatie, met name in hoeverre de patiënten refractair zijn voor medicamenteuze behandelopties.

 

Psychologische interventies (coping strategieën)

De SR van Davies (2015) analyseert RCT’s naar de effecten van fysieke activiteit of psychologische coping op pijn, kwaliteit van leven, en bijwerkingen. Davies (2015) is van goede kwaliteit en includeert vier RCT’s waarvan twee betrekking hebben op psychologische interventies: cognitieve gedragstherapie (Otis 2013) en Mindfulness relaxatie (Teixeira 2010). Davies (2015) dekt de literatuur tot juli 2014, de literatuur zoekactie leverde geen relevante recentere studies op.

 

Cognitieve gedragstherapie (CGT) versus controle (alle relevante uitkomstmaten)

Otis (2013) is een Noord-Amerikaanse pilot RCT (n=19) van lage kwaliteit (hoog risico op bias) die patiënten (US veteranen) met PDNP (pijnscore 3,8 op 0-6 schaal; pijnduur ≥3 maanden; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) randomiseert naar cognitieve gedragstherapie (CGT) of controle (geen gedragstherapie). Naast de gerandomiseerde interventie krijgen alle patiënten reguliere zorg van hun eigen zorgverleners. CGT bestaat uit elf wekelijkse sessies van een uur met individuele therapie en onder andere aandacht voor pijncyclus, pijnmechanismen, ontspanning, omgaan met negatieve gedachten, inspanningsmanagement en slaap hygiëne. Ernst van neuropathische Pijn (WHYMPI-PS, 0-6 schaal), en pijn-gerelateerde klachten (WHYMPI-I, interferentie van pijn met ADL op 0-6 schaal; depressie met behulp van BDI) worden geanalyseerd bij einde behandeling, en vier maanden na behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch significant en klinisch relevant af in de CGT-groep en blijft gelijk in de controlegroep: van gemiddeld 3,9 naar 2,8 (einde behandeling) naar 2,8 (einde follow-up; afname met 28% naar 1,1; p<0.01) in de CGT-groep, en van 3,8 naar 3,8 naar 3,7 in de controlegroep (onveranderd). Pijninterferentie met ADL neemt eveneens statistisch significant af in de CGT-groep (einde follow-up; afname met 35% naar 1,35; p<0,05), terwijl er sprake is van een lichte toename in de controlegroep. Er worden geen statistisch significante verschillen gevonden op de Beck Depression Index (depressie BPI). Bijwerkingen of complicaties, en patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat CGT effectief is in het verminderen van neuropathische pijn bij patiënten met PDNP. Interpretatie van de resultaten wordt echter bemoeilijkt door de geringe omvang en lage kwaliteit van deze enkele RCT (inadequate methode van randomisatie, ontbreken van blindering, relatief grote loss to follow-up in de interventiegroep). Omdat geen gebruik wordt gemaakt van een attention-placebo blijft onduidelijk of de resultaten een specifiek gevolg zijn van CGT of een algemeen (aspecifiek) effect van de therapiesessies.

 

Mindfulness relaxatie versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Teixeira (2010) is een Noord-Amerikaanse pilot RCT (n=20) van lage kwaliteit (hoog risico op bias) die patiënten met PDNP (pijnscore onbekend; pijnduur 7,7 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) randomiseert naar Mindfulness relaxatie of controle (voedingsadvies). De interventiegroep ontvangt adviezen over Mindfulness meditatie en de opdracht om te luisteren naar een instructie-CD vijf dagen per week gedurende de studieperiode van vier weken. De controlegroep ontvangt voedingsadviezen en de opdracht om een voedingsdagboek bij te houden gedurende de studieperiode. Omdat Interventie en controle een vergelijkbare intensiteit hebben kan de controle worden beschouwd als een attention-placebo. Ernst van neuropathische Pijn (pijnintensiteit item NPS; NRS 0-10), pijn-gerelateerde klachten (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (NeuroQoL) worden geanalyseerd bij einde behandeling. Voor geen van de uitkomstmaten wordt een statistisch significant verschil gevonden tussen interventie en controle; de pijnintensiteit bij einde behandeling is hoger in de interventiegroep (groepsverschil 1,53 in het voordeel van de controle; statistisch niet significant). Bijwerkingen of complicaties, en patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten laten geen uitspraak toe over de effectiviteit van Mindfulness relaxatie ter vermindering van neuropathische pijn bij patiënten met PDNP. Interpretatie van de resultaten wordt bemoeilijkt door de geringe omvang en lage kwaliteit van deze enkele RCT (onduidelijke methode van randomisatie, ontbreken van blindering) en een onduidelijke studiepopulatie, de resultaten zijn niet generaliseerbaar door het gebruik van een convenience sample.

 

Bovenstaande RCT’s suggereren dat coping strategieën zoals cognitieve gedragstherapie mogelijk effectief zijn bij het verminderen van neuropathische pijn bij patiënten met PDNP. Door grote tekortkomingen in studieopzet en uitvoering is de kwaliteit van bewijs echter zeer laag.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en vergelijking, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

  1. TENS en pijnreductie: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige RoB (gebrekkige randomisatie en blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (onduidelijke of niet relevante studiepopulatie), en met 1 niveau vanwege imprecisie (te geringe studieomvang). De bewijskracht is ZEER LAAG.
  2. HF spierstimulatie en pijnreductie: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige RoB (gebrekkige randomisatie en blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (niet direct relevante studiepopulatie; afwijkende behandelduur), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT van geringe omvang). De bewijskracht is ZEER LAAG.
  3. FREMS en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (gebrekkige blindering), en met 1 niveau vanwege indirectheid (patiënten met relatief milde PDNP). De bewijskracht is LAAG.
  4. PENS en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (gebrekkige blindering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is LAAG.
  5. Uitwendige neurostimulatie en ernstige bijwerkingen of complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (gering studieomvang; lage statistische power voor detectie van minder frequente events). De bewijskracht is MATIG.
  6. Lumbale sympathectomie en pijnreductie: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige RoB (onduidelijke randomisatie en geen blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (aanpassingen in medicamenteuze behandeling bij aanvang studie), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is ZEER LAAG.
  7. Lumbale sympathectomie en ernstige bijwerkingen of complicaties: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (enkele RCT met gering studieomvang; lage statistische power voor detectie van minder frequente events). De bewijskracht is LAAG.
  8. Ruggemergstimulatie (SCS) en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (gebrekkige blindering). De bewijskracht is MATIG.
  9. Ruggemergstimulatie (SCS) en ernstige complicaties: De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (gering studieomvang; te lage power voor detectie van zeldzame [ernstige] complicaties of bijwerkingen). De bewijskracht is LAAG.
  10. Chirurgische decompressie en pijnreductie: De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is LAAG.
  11. Chirurgische decompressie en ernstige complicaties: De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (gering studieomvang; te lage power voor detectie van zeldzame [ernstige] complicaties of bijwerkingen). De bewijskracht is LAAG.
  12. Cognitieve gedragstherapie (CGT) en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (inadequate controle-interventie) en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is ZEER LAAG.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat zijn de voor- en nadelige effecten (pijn; pijn-gerelateerde klachten; patiënttevredenheid, bijwerkingen en complicaties; kosten) van niet-medicamenteuze behandelopties bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte patiënt gerapporteerde pijnintensiteit, ernstige bijwerkingen en complicaties, en patiënttevredenheid kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming. Een dichotome uitkomstmaat voor afname in pijnintensiteit verdient hierbij de voorkeur: de fractie patiënten met 30 tot 50% pijnreductie ten opzichte van baseline op een NRS schaal, of ten minste goede pijnreductie (Dworkin 2008). Pijn-gerelateerde klachten (direct aan pijn gerelateerde aspecten van kwaliteit van leven, zoals slaapproblemen), milde bijwerkingen en complicaties, en kosten zijn benoemd als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.

 

Als minimaal klinisch (patiënt) relevant effect definieerde de werkgroep voor pijnreductie (dichotome uitkomstmaat) een number needed to treat (NNT) van 11 (Finnerup, 2015). Voor pijnreductie (continue uitkomstmaat) ten opzichte van baseline, gemeten als een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD, standardized mean difference), werd de default grens aangehouden die wordt geadviseerd door de internationale GRADE working group: een groepsverschil van tenminste 0,5 standaard deviatie (0,5SD; SMD=0,5) werd als klinisch (patiënt) relevant beschouwd. Voor pijnreductie gemeten als een gemiddeld verschil (MD, mean difference) werd een waarde overeenkomend met 10% van de meetschaal beschouwd als een minimaal klinisch relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2003 naar (systematische reviews van) gerandomiseerd onderzoek naar niet-medicamenteuze behandelopties bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 174 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review van gerandomiseerd onderzoek, vergelijking van niet-medicamenteuze behandelopties (uitwendige neurostimulatie, inwendige neurostimulatie, lumbale sympaticusblokkade, chirurgische decompressie, of cognitieve gedragstherapie) onderling of met placebo, volwassen patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie, met pijnintensiteit, pijn-gerelateerde klachten, patiënttevredenheid, ernstige bijwerkingen en complicaties of kosten als uitkomstmaat. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 39 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 31 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 8 studies definitief geselecteerd. Aan de selectie is een SR gepubliceerd net na de zoekperiode toegevoegd (Davies 2015), en een recente aanvullende studie (Duarte, 2016) op een van de geïncludeerde RCT’s (De Vos, 2014).

 

Tien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, waaronder twee SR’s (Stein, 2013; Davies, 2015). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) zijn opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Bosi E, Bax G, Scionti L, et al. Frequency-modulated electromagnetic neural stimulation (FREMS) as a treatment for symptomatic diabetic neuropathy: results from a double-blind, randomised, multicentre, long-term, placebo-controlled clinical trial. Diabetologia. 2013;56(3):467-75. doi: 10.1007/s00125-012-2795-7. Epub 2012 Dec 13. PubMed PMID: 23238789.
  2. Bosi E, Conti M, Vermigli C, et al. Effectiveness of frequency-modulated electromagnetic neural stimulation in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetologia. 2005;48(5):817-23. Epub 2005 Apr 15. PubMed PMID: 15834546.
  3. Cheing GL, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for neuropathic pain. J Hand Surg Br. 2005;30(1):50-5. PubMed PMID: 15620492.
  4. Davies B, Cramp F, Gauntlett-Gilbert J, et al. The role of physical activity and psychological coping strategies in the management of painful diabetic neuropathy--A systematic review of the literature. Physiotherapy. 2015;101(4):319-26. doi: 0.1016/j.physio.2015.04.003. Epub 2015 Apr 22. Review. PubMed PMID: 26036692.
  5. de Vos CC, Meier K, Zaalberg PB, et al. Spinal cord stimulation in patiënts with painful diabetic neuropathy: a multicentre randomized clinical trial. Pain. 2014;155(11):2426-31. doi: 10.1016/j.pain.2014.08.031. Epub 2014 Aug 29. PubMed PMID: 25180016.
  6. Duarte RV, Andronis L, Lenders MW, et al. Quality of life increases in patiënts with painful diabetic neuropathy following treatment with spinal cord stimulation. Qual Life Res. 2016;25(7):1771-7. doi: 10.1007/s11136-015-1211-4. Epub 2015 Dec 22. PubMed PMID: 26694963.
  7. Dworkin RH, O'Connor AB, Kent J, et al. Interventional management of neuropathic pain: NeuPSIG recommendations. Pain. 2013;154(11):2249-61. doi: 10.1016/j.pain.2013.06.004. Review. PubMed PMID: 23748119.
  8. Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, et al. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain. 2008;9(2):105-21. Epub 2007 Dec 11. PubMed PMID: 18055266.
  9. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. doi: 10.1016/S1474- 422(14)70251-0. Epub 2015 Jan 7. Review. PubMed PMID: 25575710; PubMed Central PMCID: PMC4493167.
  10. Forst T, Nguyen M, Forst S, et al. Impact of low frequency transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic neuropathy using the new Salutaris device. Diabetes Nutr Metab. 2004;17(3):163-8. PubMed PMID: 15334794.
  11. Gossrau G, Wähner M, Kuschke M, et al. Microcurrent transcutaneous electric nerve stimulation in painful diabetic neuropathy: a randomized placebo-controlled study. Pain Med. 2011;12(6):953-60. doi: 10.1111/j.1526-4637.2011.01140.x. Epub 2011 May 31. PubMed PMID: 21627767.
  12. Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care. 2000;23(3):365-70. PubMed PMID: 10868867.
  13. Jensen TS, Backonja MM, Hernández Jiménez S, et al. New perspectives on the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Vasc Dis Res. 2006;3(2):108-19. Review. PubMed PMID: 17058631.
  14. Kumar D, Alvaro MS, Julka IS, et al. Diabetic peripheral neuropathy. Effectiveness of electrotherapy and amitriptyline for symptomatic relief. Diabetes Care. 1998;21(8):1322-5. PubMed PMID: 9702441.
  15. Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous electrostimulation. Diabetes Care. 1997;20(11):1702-5. PubMed PMID: 9353612.
  16. Macaré van Maurik JF, Oomen RT, van Hal M, et al. The effect of lower extremity nerve decompression on health-related quality of life and perception of pain in patiënts with painful diabetic polyneuropathy: a prospective randomized trial. Diabet Med. 2015;32(6):803-9. doi: 10.1111/dme.12732. Epub 2015 Mar 11. PubMed PMID: 25712758.
  17. Macaré van Maurik JF, van Hal M, van Eijk RP, et al. Value of surgical decompression of compressed nerves in the lower extremity in patiënts with painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Plast Reconstr Surg. 2014;134(2):325-32. doi: 10.1097/PRS.0000000000000369. PubMed PMID: 24732651.
  18. Naderi Nabi B, Sedighinejad A, Haghighi M, et al. Comparison of Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation and Pulsed Radiofrequency Sympathectomy for Treating Painful Diabetic Neuropathy. Anesth Pain Med. 2015;5(5):e29280. doi: 10.5812/aapm.29280. eCollection 2015 Oct. PubMed PMID: 26587405.
  19. NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
  20. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie. Richtlijn Polyneuropathie. 2005. Link: http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/richtlijnen/polyneuropathie.html [geraadpleegd aug 2016].
  21. Otis JD, Sanderson K, Hardway C, et al. A randomized controlled pilot study of a cognitive-behavioral therapy approach for painful diabetic peripheral neuropathy. J Pain. 2013;14(5):475-82. doi: 10.1016/j.jpain.2012.12.013. Epub 2013 Feb 26. PubMed PMID: 23452825.
  22. Pluijms W, Huygen F, Cheng J, et al. Evidence-based interventional pain medicine according to clinical diagnoses. 18. Painful diabetic polyneuropathy. Pain Pract. 2011;11(2):191-8. doi: 10.1111/j.1533-2500.2010.00435.x. Review. PubMed PMID: 21199315.
  23. Reichstein L, Labrenz S, Ziegler D, et al. Effective treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy by high-frequency external muscle stimulation. Diabetologia. 2005;48(5):824-8. Epub 2005 Apr 14. PubMed PMID: 15830180.
  24. Shar Hashemi S, Cheikh I, Lee Dellon A. Prevalence of Upper and Lower Extremity Tinel Signs in Diabetics: Crosssectional Study from a United States, Urban Hospital-based Population. Diabetes Metab. 2013;4(3):1000245. http://dx.doi.org/10.4172/2155-6156.1000245.
  25. Slangen R, Schaper NC, Faber CG, et al. Spinal cord stimulation and pain relief in painful diabetic peripheral neuropathy: a prospective two-center randomized controlled trial. Diabetes Care. 2014;37(11):3016-24. doi: 10.2337/dc14-0684. Epub 2014 Sep 11. PubMed PMID: 25216508.
  26. Stein C, Eibel B, Sbruzzi G, et al. Electrical stimulation and electromagnetic field use in patiënts with diabetic neuropathy: systematic review and meta-analysis. Braz J Phys Ther. 2013;17(2):93-104. doi: 10.1590/S1413-35552012005000083. Review. PubMed PMID: 23778776.
  27. Teixeira E. The effect of mindfulness meditation on painful diabetic peripheral neuropathy in adults older than 50 years. Holist Nurs Pract. 2010;24(5):277-83. doi: 10.1097/HNP.0b013e3181f1add2. PubMed PMID: 20706089.
  28. van Beek M, Slangen R, Schaper NC, et al. Sustained Treatment Effect of Spinal Cord Stimulation in Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: 24-Month Follow-up of a Prospective Two-Center Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2015;38(9):e132-4. doi: 10.2337/dc15-0740. Epub 2015 Jun 26. PubMed PMID: 26116722.
  29. van Eijs F, Stanton-Hicks M, Van Zundert J, et al. Evidence-based interventional pain medicine according to clinical diagnoses. 16. Complex regional pain syndrome. Pain Pract. 2011;11(1):70-87. doi: 10.1111/j.1533-2500.2010.00388.x. PubMed PMID: 20807353.
  30. Williams AC, Eccleston C, Morley S. Psychological therapies for the management of chronic pain (excluding headache) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD007407. doi: 10.1002/14651858.CD007407.pub3. Review. PubMed PMID: 23152245.

Evidence tabellen

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

Research question: What is the optimal non-pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patients with diabetic polyneuropathy?

Study

 

 

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Stein 2013

Yes

Yes

Unclear*1

Unclear*1

Not applicable

Yes*1

No*1

No*1

No*1

Davies 2015

Yes

Yes

Unclear*2

Yes

Not applicable

Yes

No*2

No*2

Unclear*2

*1 eligibility criteria defined but excluded studies not referenced individually; only limited detail provided on study characteristics and study results; study quality assessed but only limited details on individual study quality; very broad inclusion of studies in meta-analyses without sufficient sensitivity analyses; publication bias not taken into account; potential conflicts of interest not reported for SR nor for included studies [because of aforementioned shortcomings in Stein 2013, the included studies were also analyzed individually (see evidence table and RoB of RCTs)]

*2 eligibility criteria defined but excluded studies not referenced individually; pooling not reasonable because of clinical heterogeneity (and only 2 studies included in SR); publication bias not assessed; potential conflicts of interest reported for SR but not for included studies


Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: What is the optimal non-pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patients with diabetic polyneuropathy?

Study reference

 

 

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Stein 2013: included RCTs

TENS vs placebo

Cheing 2005

matched by age, ..and randomly assigned by drawing lots

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Forst 2004

Generation of random sequence

Unlikely

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Gossrau 2011

patients were randomized

Unclear

Unlikely

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Kumar 1998

randomly assigned in a

single-blind fashion

Unclear

Unclear

Likely

Unclear

Unlikely

Unclear

Unclear

Kumar 1997

Participants were randomly assigned, in a

single-blind fashion

Unclear

Unclear

Likely

Unclear

Unlikely

Unclear

Unclear

TENS vs HF

Reichstein 2005

Participants randomly assigned using strata for non-painful and

painful neuropathic symptoms

Unclear

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

FREMS vs placebo

Bosi 2005

Randomisation was performed centrally

Unlikely

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

PENS vs placebo

Hamza 2000

patients were randomly

Unclear

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Unclear

Unclear

Electromagnetic fields vs placebo

Fezyioglu 2010

95 patients included, 50 patients were randomized; generation of random sequence

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unclear

Weintraub 2003

Randomized via computer assignment

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unclear

Weintraub 2009

Randomized via computer assignment

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Wróbel 2008

Patients were randomized

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unlikely

Update Stein 2013: recent relevant RCTs

FREMS vs placebo

Bosi 2013*1

Central computer random number generator

Unlikely

Unclear*1

Unlikely

Unclear*1

Unlikely

Unlikely

Unlikely

TENS vs PRF lumbar sympathectomy (minimally invasive procedure)

Naderi Nabi 2015*2

Randomly divided by triple blocks

Unclear*2

Unclear*2

Unlikely

Unclear*2

Unlikely

Unclear*2

Unclear*2

Internal neurostimulation (SCS)

Slangen 2014

 

van Beek 2015

computerized randomization

Unlikely

Unclear*3

Unlikely

Unclear*3

Unlikely

Unlikely

Unlikely

de Vos 2014

 

Duarte 2016

block stratified randomization

Unlikely

Unclear*4

Unlikely

Unclear*4

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Surgical decompression

van Macaré van Maurik 2014, 2015

Web-based randomization system

Unlikely

Unclear*5

Unlikely

Unclear*5

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Davies 2015: included RCTs

Psychological coping

Otis 2013

flip of a coin

Likely*6

Likely*6

Unlikely

Likely*6

Unlikely

Unclear*6

Unclear*6

Teixera 2010

random number assignment

Unclear*7

Unclear*7

Likely*7

Unclear*7

Unlikely

Unlikely

Unlikely

*1 intervention can be sensed by patient threatening blinding; pain is self-reported; uses ‘practical ITT’ analysis (participants with at least 1 follow-up visit= 91-93% of randomized population), percentage of missing data varies from 16% (1st treatment cycle) to 48% (3rd treatment cycle) [no mention of imputation]

*2 randomizatioin not clearly described; interventions (TENS vs PRF lumbar sympathectomy) can not be blinded; both interventions are carried out by the same unblinded care provider; pain is self-reported; reasons for loss to follow-up not provided (and numbers do not add up); no ITT; [note: paper contains many inaccuracies]

*3 intervention not blinded (not possible for ethical reasons) and participants were selected for being refractory to standard care and participants know that they are ultimately offered the active intervention; outcome measures inlcuding pain are self-reported; dropouts classified as failures of intervention (SCS); van Beek (2015) is an extension with 24 months of follow-up

*4 intervention not blinded (not possible for ethical reasons) and participants were selected for being refractory to standard care and participants know that they are ultimately offered the active intervention; outcome measures including pain are self-reported; Duarte (2016) is a supplementary analysis of HRQoL outcome

*5 intervention not blinded (hardly possible for ethical reasons) and contralateral leg was used as control; outcome measures are self-reported; van Macaré van Maurik (2015) is a supplementary analysis of HRQoL outcome

*6 inadequate randomization method; intervention not blinded and use of inadequate control (: no treatment instead of a suitable attention-placebo); outcome measures are self-reported; relatively high loss to follow-up restricted to intervention group; no ITT analysis

*7 randomization not clearly described, and unclear whether groups are comparable at baseline; no blinding but does use an adequate control (: attention-placebo); note: study is underpowered, and uses a convenience sample limiting generalizability

 

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: What is the optimal non-pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patients with diabetic polyneuropathy?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

External neurostimulation (and minimally invasive procedures)

Stein 2013

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to April 2012

 

TENS vs placebo

A: Cheing 2005

B: Forst 2004

C: Gossrau 2011

D: Kumar 1998

E: Kumar 1997

 

TENS vs HF

F: Reichstein 2005

 

FREMS vs placebo

G: Bosi 2005

 

PENS vs placebo

H: Hamza 2000

 

[Not part of the research question: Electromagnetic fields vs placebo

I: Fezyioglu 2010

J: Weintraub 2003

K: Weintraub 2009

L: Wróbel 2008

 

Study design: RCT parallel / cross-over

Inclusion criteria SR: RCTs; electrical stimulation (TENS, HF, FREMS, or PENS) or electromagnetic field; treatment of PDN; outcome pain and sensitivity; placebo= no electric current or no exposure to magnetic fields; stimulation of lower or upper extremities

 

Exclusion criteria SR: inclusion subjects other than PDN patients; unreliable description of what was considered PDN; lack of control group data description

 

12 studies included (A-L)

 

Describe intervention:

 

See detailed description for individual studies (below)

 

 

Describe control:

 

See detailed description for individual studies (below)

 

 

End-point of follow-up:

 

See detailed description for individual studies (below)

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

 

See detailed description for individual studies (below)

 

 

 

Pain relief, sensitivity, length of treatment (group difference iin change from baseline; SMD or MD, [95%CI])

 

Meta-analysis only feasible for comparison with placebo, and only for TENS [and electromagnetic field methods, which are not part of the research question]

 

TENS vs placebo

RCTs A-E

Pain relief (various measures) at end of treatment (2-12 wks)

SMD (random effect model)

A: -1.08 [-2.05;-0.10]

B:-0.47 [-1.42; 0.48]

C: -0.05 [-0.67; 0.56]

D: -0.59 [-1.32; 0.14]

E: -0.47 [-1.32; 0.38]

Overall: -0.44 [-0.79; -0.09]

I2= 0% (p=1.00)

 

[below, for information only, results on electromagnetic field interventions]

 

Electromagnetic vs placebo

RCTs I-L

Pain relief

MD (random effect model)

I: -2.74 [-4.40; -1.08]

J: -0.20 [-1.13; 0.73]

K: -0.20 [-1.31; 0.91]

L: 0.50 [-2.18; 3.18]

Overall: -0.69 [-1.86; 0.48]

I2= 63% (p=0.04)

 

Authors conclude that TENS improved pain relief in patients with diabetic neuropathy; no improvement was observed with the use of electromagnetic field treatment

 

Note: only 1/5 studies on TENS shows a statistically significant treatment effect, and this study (study A) did not include patients with diabetic neuropathy but deals with hypersensitive hands (see Cheing 2005 in evidence table)

 

Note: SR uses a very broad strategy for pooling; different measures for pain are pooled, different intensities of treatment (TENS) are pooled, different magnetic field treatments (e.g. static and dynamic/pulsed) are pooled

 

Note: in meta-analyses pain relief with respect to baseline is studied, however, most publications only report baseline and endpoint, it is unclear how the SD values for pain relief were calculated in Stein 2013

 

Note: almost all RCTs have serious shortcomings and high or unknown riks of bias (except J and K)

 

Note: RoB determined but not reported at the level of individual studies [therefore the origiinal publications were analyzed and RoB determined; see below and separate RoB table]

Stein 2013: included RCTs on electric stimulation (A-H)

TENS vs placebo (A-E)

Cheing 2005

RCT (parallel)

 

Setting and Country: district general hospital, Hong Kong

 

Source of funding: not stated

Inclusion criteria:

clinical diagnosis of hypersensitive hands due to

peripheral nerve injuries

 

Exclusion criteria:

causalgia or shoulder–hand

syndrome; TENS or desensitization programme 1 month prior; cardiac

pacemaker or sensory loss in

hands prior to study

 

N total at baseline:

Intervention: 10

Control: 9

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 32±11

C: 38±13

Sex:

I: 8/10 M

C: 8/9 M

Pain (VAS)

I: 6.5 ± 1.6

C: 6.3 ± 1.8

Diabetes type

?

HbA1c

?

onset hypersens after injury 5 w (range, 3–7);

 

Groups comparable at baseline? Yes

TENS

N=10

 

Pulse= 200 μs; frequency= 100 Hz; the intensity was

adjusted to produce a tingling sensation that was strong but tolerable

 

10 20 min sessions for two consecutive weeks

in the hands

 

Suppl treatment (medication): not mentioned

Placebo

N=9

 

no active treatment

 

 

 

 

 

10 20 min sessions for two consecutive weeks

in the hands

Length of follow-up:

End of treatment= 2 weeks

 

Loss-to-follow-up:

No drop outs

 

VAS-pain in cm (SD)

 

VAS-pain

baseline (d1)

I: 6.2 ± 2.3

C: 6.5 ± 0.2

endpoint (d11)

I: 1.7 ± 1.7

C: 4.6 ± 2.0

Pain relief (d11-d1)

I: -4.5

C: -1.9

 

between group difference

statistically significant (p<0.05)

Authors conclude that TENS reduces pain and hypersensitivity but not grip strength; studies with larger sample size and longer followup are required

 

Note: study population appears not to include PDNP patients; treatment of hypersensitive hands after peripheral nerve injury

 

Forst 2004

 

[full text not available: details based on SR of Davies 2014, and Medline abstract]

RCT (parallel)

 

Setting and Country: Germany

 

 

Inclusion criteria:

mild-to-moderate

symptomatic diabetic neuropathy

 

N total at baseline:

Intervention: 12

Control: 7

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 57.6±11.5 /

C: 59.4±8.6

Sex:

I: 6/12 M

C: 4/7 M

Diabetes type

?

HbA1c

?

NTSS

Range 4-16

 

Groups comparable at baseline?

No [large difference in NTSS-6 score]

TENS

N=12

 

Pulse= 280 μs; frequency= 4 Hz; individual intensity

between 5-70 mA (Salutaris device)

 

60 min sessions daily for 12 weeks in the peroneal nerve

 

Suppl treatment (medication):

?

placebo

N=7

 

No active treatment (electrically inactive device)

 

 

 

60 min sessions daily for 12 weeks in the peroneal nerve

Length of follow-up:

End of treatment= 12 weeks

 

Loss-to-follow-up:

?

 

Incomplete outcome data:

?

 

total symptom score (NTSS-6) and visual analogue scale (VAS)

 

NTSS-6 (at 12 weeks)

baseline

I: 10.0 ± 3.3

C: 7.6 ± 3.1

endpoint

I: 6.8 ± 3.9

C: 6.5 ± 6.1

Pain (symptom) relief

I: -3.2

C: -1.1

 

VAS [pain or ‘symptoms’?]

At 6 weeks [!!]

I: 19.8 ± 5.0

C: ..

endpoint

I: 14.4 ± 9.6

C: ..

Pain (symptom) relief

I: -5.4

C: ‘unchanged’

‘significant improvement in

VAS rating was found after 6 wk of TENS therapy’

 

VAS

At 12 weeks

??

Authors conclude that TENS is a convenient non-pharmacological option for primary or adjuvant treatment of painful diabetic neuropathy

 

Note: NO ACCESS TO FULL TEXT; PAPER CANNOT BE JUDGED

 

Note: small sample size (N=19)

 

Note: the larger difference between baseline and endpoint in the TENS group (= treatment effect) is due to a higher TENS score at baseline! After 12 weeks of treatment the NTSS-6 score is identical in TENS and placebo group ..

Gossrau 2011

RCT (parallel)

 

Setting and Country: Univ Medical School; Germany

 

Source of funding: none? [statement in paper is unclear]

Inclusion criteria:

diabetes type I or II

for >1 year; PDN diagnosed by experienced

neurologist or diabetologist

 

Exclusion criteria:

pacemaker or heart defibrillator,

brain stimulator, history of alcohol abuse, malignancy

 

N total at baseline:

Intervention: 22

Control: 19

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 67.9 ± 12,1

C: 65.9 ± 7.0

Sex:

Not reported

Diabetes type

1 2 (% not reported)

HbA1C

I: 7.04 ± 0.71

C: 7.02 ± 0.84

Pain duration (w)

I: 46.3 1 ± 1.97

C: 58.1 ± 60.47

NPS (sum score)

I:43.2 ± 12.9

C:43.4 ± 13.3

Pain intensity (VAS)

I: 6.1 ± 2.0

C: 6.0 ± 2.0

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

TENS: micro-TENS

N=22

 

Intensity= 30-40 μA; frequency= 2 Hz

 

30 min sessions for 4 weeks with three visits each week in the proximal dorsum pedis and on top of the caput fibulae on both legs

 

Suppl treatment (medication): not mentioned

placebo

N=19

 

No active treatment (electrodes were not

connected to TENS device)

 

 

30 min sessions for 4 weeks with three visits each week in the proximal dorsum pedis and on top of the caput fibulae on both legs

 

 

Length of follow-up:

End of treatment= 4 weeks

End of follow-up= 8 weeks (i.e. 4 weeks after end of treatment)

 

Loss-to-follow-up:

None? [not stated]

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Neuropathic pain score (NPS): mean NPS [SD]; patients with >= 30% reduction in NPS defined as responders

 

Standardized questionnaires (Pain Disability Index [PDI],

], Center for Epidemiologic

Studies Depression Scale [CES-D]); safety (adverse events)

 

Neuropathic pain score (NPS)

baseline

I: 43.2 ±12.9

C: 43.4 ± 13.3

End of treatment

I: 36.2 ± 15.0

C: 32.7 ± 17.2

Pain relief: no statistically significant difference in pain relief (NPS decrease from baseline) between groups at end of treatment (p>0.18) or end of follow-up (p>0.5); idem for pain intensity (NRS item of NPS)

Responders end of treatment

I: 6/21= 29%

C: 10/19= 53%

p >0.09

Responders end of follow-up

I: 8/21= 38%

C: 6/19= 32%

p >0.74

 

QoL (PDI score)

baseline

I: 22.1 ±16.5

C: 21.8 ± 15.0

End of treatment

I: 17.7 ± 15.5

C: 18.0 ± 14.6

End of follow-up

I: 19.5 ± 15.6

C: 18.1 ± 13.5

Pain relief (with respect to baseline): no stat sign difference in PDI, at end of treamtment (p>0.8) or end of follow-up (p>0.5)

 

Depression (CESD)

baseline

I: 17.9 ±13.0

C: 15.4 ± 6.2

End of treatment

I: 15.1 ± 9.2

C: 12.5 ± 9.7

End of follow-up

I: 14.9 ± 9.4

C: 14.4 ± 9.7

Improvement (with respect to baseline): no stat sign diff at end of treatment (p >0.3) or end of follow-up (p >0.7)

 

Safety (AEs)

No AEs reported in either group

Authors conclude that pain reduction with TENS [micro-TENS] is not superior to a placebo treatment

 

Note: because micro-TENS uses very low current intensities, patients can be blinded to the intervention, however, because treatment intensity is reduced the efficacy of the treatment may be reduced as well

 

Note: authors criticize earlier RCTs in which patients can sense the group assignment (sensatinons due to TENS)

 

Note: authors state that the ambiguous conclusions of several studies suggest that the mode of TENS application, the location of the electrodes and the individuals disease stage can variously influence the therapeutic outcome of this procedure on neuropathic pain’

 

 

Kumar 1998

RCT (parallel)

 

Setting and Country: university medical center; USA

 

Source of funding: supported by manufacturer of H-wave machine (lended the machines); declaration of potential conflicts of interest is missing

Inclusion criteria: 31-70 years; type 2 diab; painful DNP >2 months; neurol deficit involving lower extremities

 

Exclusion criteria: vasc insufficiency, angina pectoris, cardiac arrhythmia, congestive heart failure, MI, untreated hypertension, cerebrovascular ischemia, psych disease or substance abuse, significant renal or liver disease; patients on corticosteroids, dilantin, or chemotherapeutic

agents

 

N total at baseline:

Intervention: 14

Control: 9

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 59±2

C: 58±4

Sex:

I: 4/14 M (29%)

C: 6/9 M (67%)

Diabetes type

type 2

HbA1C

Not reported

Duration NP sympt

I: 22 ± 6 months

C: 21 ± 5 months

Pain grade

I: 3.2 ± 0.2

C: 2.8 ± 0.3

 

Groups comparable at baseline? Yes except gender distribution

TENS (+ amitriptyline)

N=14 (2 w/o amitriptyline)

 

Pulse= 4ms, intensity= ≤35 mA; 35V; frequency= 2-70 Hz

 

30 min sessions daily for 12 weeks at home in both lower extremities

 

Suppl treatment (medication): treated with amitriptyline 50 mg/d

 

PS. Initially 26 patients treated with amitriptyline and after 4 weeks insufficient-/non-responders (n=23; pain grade >2) randomized to TENS and placebo; 3 patients (2 in TENS, 1 in placebo group) could not tolerate amitriptyline and did no longer take the drug

 

 

Placebo (amitriptyline only)

n=9 (1 w/o amitriptyline)

 

No active treatment (sham with non-functional machine)

 

30 min sessions daily for 12 weeks at home in both lower extremities

 

Suppl treatment (medication): treated with amitriptyline 50 mg/d

Length of follow-up:

End of treatment= 12 weeks

End of follow-up= 16 weeks (4 weeks after end of treatment)

 

Note: excluding 4 weeks of pretreatment with amitryptiline before randomization

 

Loss-to-follow-up:

none

 

Incomplete outcome data:

none reported

 

Graded pain (see Kumar 1997) on 6-point scale, mean (SD); overall change in symptoms (VAS); safety (AEs)

 

Pain grade

baseline

I: 3.2 ± 0.2

C: 2.8 ± 0.3

end of treatment

I: 1.4 ± 0.4

C: 1.9 ± 0.5

Pain relief

I: -1.8 ± 0.3

C: -0.9 ± 0.3

Diff= -0.9 ± 0.3 (p <0.03) in favour of TENS

 

Placebo: pain scores improved by 1 grade in 2 patients, by 2 grades in 3 patients; 4 patients (44%) had no change in pain grade; 1 (11%) experienced complete symptomatic relief >>5/9 (56%) improved with 1 or more grade

 

TENS: 3 patients improved by

3 pain grades, 8 by 2 grades, and 1 by 1 grade; 5 (36%) experienced complete symptomatic relief >>12/14 (86%) improved by 1 or more grade

 

overall change in symptoms visual analog scale (VAS)

I: -66 ± 10%

C: -55 ± 12%,

 

Safety (AEs)

No local or systemic side effects were noticed with electrotherapy

 

Authors conclude that TENS

was effective in reducing pain in patients who failed to respond to amitriptyline

or who had partial relief only; combining TENS with amitriptyline augmented symptomatic relief, suggesting that it may be a useful adjunctive modality

 

Note: to improve blinding of the intervention ‘investigator explained to each patient that electrical sensations at the electrodes might not be felt because of possible variation in sensory perception thresholds’ [..]

 

Note: Amitriptyline produced symptomatic relief in 15 (60%) of the 26 patients (after 4 weeks), 8 patients had no improvement

 

Note: authors state ‘After discontinuation of electrotherapy, there was a tendency for recurrence of

symptoms even though amitriptyline therapy was continued’ [details are not provided]

 

 

 

Kumar 1997

RCT (parallel)

 

Setting and Country: university medical center; USA

 

Source of funding: supported by manufacturer of H-wave machine (lended the machines); declaration of potential conflicts of interest is missing

Inclusion criteria:

31-70 years; type 2 diab; painful DNP >2 months; neurol deficit involving lower extremities

 

Exclusion criteria:

vasc insufficiency, angina pectoris, cardiac arrhythmia, congestive heart failure, MI, untreated hypertension, cerebrovascular ischemia, psych disease or substance abuse, significant renal or liver disease; patients on corticosteroids, dilantin, or chemotherapeutic

agents

 

N total at baseline:

Intervention: 18

Control: 13

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 53±4

C: 59±3

Sex:

I: 7/18 M (39%)

C: 5/13 M (38%)

Diabetes type

type 2

HbA1C

Not reported

Duration NP sympt

I: 16 ± 3 months

C: 22 ± 4 months

Pain grade

I: 3.17 ± 0.12

C: 2.92 ± 0.13

 

Groups comparable at baseline? Yes

TENS

N=18

 

Pulse= 400 μs, intensity= ≤35 mA; frequency= 2-70 Hz

 

30 min sessions daily for 4 weeks at home in both lower extremities

 

Suppl treatment (medication): All

patients were advised to discontinue analgesics,

including tricyclic antidepressants

 

Placebo

N=13

 

No active treatment

 

 

30 min sessions daily for 4 weeks at home in both lower extremities

 

Suppl treatment (medication): All

patients were advised to discontinue analgesics,

including tricyclic antidepressants

Length of follow-up:

End of treatment= 4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

None? [not stated]

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Graded pain (see Kumar 1997) on 6-point scale, mean (SD); overall change in symptoms (VAS); safety (AEs)

 

Pain (symptom) scale:

 0=no symptoms; 1= minimal burning pain, some discomfort, insign problem ADL; 2= mild burning, uncomformtable, some disturbance ADL, patient wants treatment; 3= burning, paresthesias disturbing sleep, difficulty ADL; 4= intense burning, paresthesias, disturbed sleep, unbearable, unable to function; 5= extremely intense burning, constant, excruciating, paresthesias, very disturbed sleep, patiient asking for strong analgesics

 

Pain grade

baseline

I: 3.17 ± 0.12

C: 2.92 ± 0.13

end of treatment

I: 1.44 ± 0.25 (p<0.01)

C: 2.38 ± 0.26 (p=0.04)

I/C sign different (p<0.03)

Pain relief

I: -1.73

C: -0.54 ± 0.21

Diff= -1.2 in favour of TENS

 

Placebo: pain scores improved by 1 grade in 3 patients, by 2 grades in 2 patients; 8 patients (62%) had no change in pain grade >>5/13 (38%) improved with 1 or more grade

 

TENS: 3 patients improved by

3 pain grades, 8 by 2 grades, and 4 by 1 grade; 3 (20%) experienced complete symptomatic relief >>15/18 (83%) improved by 1 or more grade

 

overall change in symptoms visual analog scale (VAS)

I: -52 ± 7%

C: -27 ± 10%

P <0.05

 

Safety (AEs)

1 patient in control group reported burning sensation

at the site of electrode placement; no other local or systemic side effects were noticed

Authors conclude that TENS ameliorated pain and discomfort associated with peripheral neuropathy. This novel modality offers a potential nonpharmacological

treatment option

 

Note: short-term (4 weeks of treatment), patients advised to stop taking analgesics

 

Note: 9 placebo treated patients received TENS at end of trial, and pain scores decreased significantly from 3.0 ± 0.62 to 1.56 ± 0.32 (P= 0.02)

 

Note: authors state that ‘a month after discontinuation of electrotherapy, there was a tendency for recurrence of symptoms, and therapeutic gains were being lost progressively’ [no details provided]

 

 

TENS vs HF (F)

Reichstein 2005

RCT (parallel)

 

Setting and Country: Diabetes center; Germany

 

Source of funding: non-commercial; declare ‘no conflicts of interest’

Inclusion criteria:

type 1 or 2 diabetes and polyneuropathy;

18–80 years; had HbA1c <11%

 

 

 

Exclusion criteria:

Patients taking medication that may influence neuropathic symptoms

(such as α-lipoic acid, tricyclic antidepressants or anticonvulsants);

patients with ulcers, amputations caused by ischaemia, or cancer

 

N total at baseline:

TENS: 21

HF: 20

60% painful DNP

40% non-painful

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

T: 57.8±12.5

H: 64.2±12.7

Sex:

T: 10/21 M

H: 12/20 M

Diab type (T1/T2)

T: 3/18

H: 4/16

HbA1c (%)

T: 9.3±1.6

H: 9.3±2.4

 

Groups comparable at baseline? Yes

TENS (T)

N=21

 

Pulse= 4msec; frequency= 180 Hz, ≤35 V, ≤35 mA ;

Intensity adjusted according to patient and ranged from 20-30 mA

 

 

 

 

 

 

 

 

30 min sessions daily for three consecutive days in both lower extremities

 

 

Suppl treatment (medication): see excl criteria, medication for neuropathic pain excluded

 

Study makes use of strata for patients with non-painful (paraesthesiae, numbness) and painful neuropathic symptoms (in addition to non-painful

symptoms; burning, stabbing, shooting of an electrical nature)

HF (H)

N=20

 

high-frequency external

muscle stimulation (HF)

Pulse= ≤350 mA, voltage= ≤70 V, frequency= 4096 Hz,

increased to 32768 Hz within 3 s; max frequency

used for 3 s and then down-modulated from 32768 to 4096 Hz; Intensity adjusted to pleasant level that did not produce any pain or uncomfortable paresthesia

 

30 min sessions daily for three consecutive days in both lower extremities

 

 

Suppl treatment (medication): see excl criteria, medication for neuropathic pain excluded

 

Study makes use of strata

Length of follow-up:

End of treatment= 3 days

End of follow-up= 5 days (2d after end of treatment)

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None?

 

Neuropathic symptoms on 1-10 VAS for pain (1= no symptom, 10= worst ever), numbness, numbness in painful areas, burning, paraesthesiae and dysaesthesia in the lower extremities; Total Symptom Score (TSS); safety (AEs)

 

improvement of symptoms defined as improvement of three points or more for at least one symptom

 

Neuropathic symptoms

Improvement (see defnition)

T: 7/21 (33%)

H: 16/20 (80%)

p<0.05

HF more effective than TENS

 

Strata

non-painful DNP

T: 4/9 44%

H: 7/7 100%

p<0.05

painful DNP

T: 3/12 25%

H: 9/13 69%

p<0.05

HF more effective than TENS in both strata

 

Total Symptom Score TSS

baseline

T: 6.6 ± 3.2

H: 7.0 ± 3.6

End of follow-up

T: 5.4 ± 3.8 (p<0.05)

H: 4.6 ± 3.4 (p<0.005)

 

Safety (AEs)

Both forms of electrical treatment were well tolerated, with no local or

systemic side effects; 1 patient reported some muscular

discomfort in his legs after first HF treatment, which ceased within several hours

Authors conclude that HF can ameliorate discomfort and pain associated with DSP, and suggests that HF is more effective than TENS

 

Note: short-term results (3 days of treatment + 2 days follow-up); this could e.g. reduce the efficacy of (TENS?) treatment

 

Note: patients with PDNP medication were excluded

 

Note: because of 2 active comparators placebo-effects are less important

 

Note: responder analysis shows that mean symptoms scores in responders decreased from 7.3±0.6 to 3.6±0.6 in the HF group and from 5.4±0.6 to 1.9±0.4 in the TENS group

 

Note: authors state that ‘reduction of symptoms was documented up to 2 days after

end of treatment. However, patients reported recurrence

of symptoms several days later, which was ameliorated

by further electrotherapy (data not shown)’

 

Note: power calculation is missing

 

 

FREMS vs placebo (G)

Bosi 2005

RCT (crossover)

 

Setting and Country: university med center; Italy

 

Source of funding: sponsored by manufacturer FREMS machine; declaration of potential conflicts of interest is missing

Inclusion criteria: type 1 or type 2 diabetes; 18-70 yrs; painful DNP with reduced sensory/MNCV lower limb; vibration perception at big toe >25 V

 

Exclusion criteria:

any other severe disease; pregnancy; renal disease; history of foot ulcers; lower limb vasculopathy (ABI<0.9 or TPP<50 mmHg)

 

N total at baseline:

Intervention: 31

Control: 31

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 63.1±3.1

C: 59.2±3.1

Sex:

Not reported

Diab type (T1/T2)

8/23

HbA1c

8.3±0.4

Pain (VAS 100-mm)

Daytime 32.3±6.8

Night 36.3±6.3

Pain duration

Not reported

 

Groups comparable at baseline? Not relevant (crossover)

 

Note: large difference in pain scores at baseline between patients first receiving placebo and those first receiving FREMS

FREMS

N=31

 

Pulse= 10 – 40 μs; frequency= 1 - 50 Hz, peak

amplitude variable from 0 – 255 V; patients modulated neurostimulation by increasing voltage up to max allowed ‘which corresponded to possible perception of burning at site of the electrode’

 

10 30 min sessions for three consecutive weeks

in the lower extremities

 

crossover: 3 weeks intervention, 1 week washout, 3 weeks of alternate intervention

 

Suppl treatment (medication): any analgesic or drug for chronic treatment of PDNP was discontinued >3 weeks before randomisation

 

 

 

placebo

N=31

 

No active treatment (no electric current)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 30 min sessions for three consecutive weeks

in the lower extremities

Length of follow-up:

End of treatment= 3 weeks

End of followup= +4 months (4 months after completion of crossover study)

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None (for relevant outcome measures)

Daytime and night-time pain 0n 0–100 VAS; QoL using SF36; safety (AEs)

 

Pain (VAS 0-100)

End of treatment

daytime

pretreatment

I: 37.1±5.3

C: 31.2±3.9

end of treatment

I: 26.2±3.9 (p=0.0025)

C: 31.9±4.2 (NS)

Pain relief

I: -10.9 (29% reduction)

C: +0.7

Diff= -11.6 in favour FREMS

 

Night-time

pretreatment

I: 38.1±5.5

C: 33.3±3.8

end of treatment

I: 28.5±3.8 (p=0.0107)

C: 30.4±4.2 (ns)

Pain relief

I: -9.6 (25% reduction)

C: -2.9

Diff= -6.7 in favour of FREMS

 

QoL (SF36)

pretreatment

I: 103.7±1.5

C: 104.4±1.5

end of treatment

I: 105.6±1.3 (ns)

C: 105.9±1.5 (ns)

Change

I: +1.9

C: +1.5

Diff= +0.4 in favour of FREMS

 

End of follow-up

daytime pain

37.0±5.3 (baseline) to 25.1±4.2 (p<0.01; 32% reduc)

night-time pain

41.1±5.2 (baseline) to 26.5±3.9 (p<0.01; 36% reduc)

QoL (SF36)

103.6±1.5 (baseline) to 107.9±1.2 (p<0.001; 4% improvement)

 

Safety (AEs)

No systemic side effects recorded; patients reported very slight burning sensation with FREMS

Authors conclude that FREMS induced a significant reduction in daytime and night-time VAS pain score (all p<0.02), which persisted after 4 months of follow-up; FREMS is a safe and effective therapy for neuropathic pain in DPN

 

Note: analgesic medication was discontinued at least 3 weeks before randomisation

 

Note:authors state that no carryover effect was evident, however, the lower pretreatment pain scores in analyses of placebo indicate that there was a significant carryover effect. Also note the large difference in pain scores at baseline between patients first receiving placebo and those first receiving FREMS

 

Note: with respect to blinding >>‘preliminary study had shown that patients with a vibration perception threshold higher than 25V effectively had no perception of the electrical stimuli administered by the FREMS device (data not shown)’ [but note that patients modulated intensity ‘up to max allowed which corresponded to possible perception of burning at site of the electrode’ ..]

 

Note: power calculation is missing

PENS vs placebo (H)

Hamza 2000

RCT (crossover)

 

Setting and Country: university medical center; USA

 

Source of funding: non-commercial; declaration of potential conflicts of interest is missing

Inclusion criteria:

longstanding type 2 diabetes;

painful peripheral neuropathic

symptoms >6 months duration in both lower extremities; diagnosis PDNP confirmed by abnormal NCS

 

Exclusion criteria:

pregnancy, cardiac arrhythmias /

pacemakers, infection,

history of vascular insufficiency in legs, drug or alcohol abuse, psychiatric disease,

major organ disease, radicular pain, psychiatric disease

 

N total at baseline:

50 (cross-over)

Note: 1st phase also analyzed as parallel RCT (see Results)

 

Important prognostic factors:

age ± SD: 55 ±8

Sex: 22/50 M

Pain intensity

6.3 ± 1.0

Pain duration

18 ± 7 months

Diab type

T2 only

 

Groups comparable at baseline? Not relevant (cross-over design)

 

Note: significant carry-over effects

 

PENS

N=50 (crossover)

 

Pulse= 500 μs; intensity ≤25 mA; frequency= 15 and

30 Hz; Intensity adjusted to highest tolerable level without producing muscle contractions

 

30 min sessions 3 times per week for 3 consecutive weeks in the leg and foot bilaterally

 

crossover: 3 weeks intervention, 1 week washout, 3 weeks of alternate intervention

 

Suppl treatment (medication): patients allowed to take oral nonopioid analgesic medication (= one of the outcome measures)

 

 

 

 

 

 

placebo

N=50 (crossover)

 

needles only (no electric current)

 

 

 

 

 

30 min sessions 3 times per week for 3 consecutive weeks in the leg and foot bilaterally

Length of follow-up:

End of treatment= 3 weeks

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

4/50 (8%) for outcome=BDI

6/50 (12%) for POMS

Due to ‘questionnaire problems’

 

Complete data for all other outcome measures

 

 

Extremity pain, Physical activity, Quality of sleep (VAS (10cm; mean, SD); oral nonopioid analgesics (pills/day); QoL: SF-36 (physical component PCS; mental component MCS), depression (BDI; POMS); safety (AEs)

 

Pain (VAS-10cm)

Pretreatment

I: 6.2 ± 1.3

C: 5.2 ± 1.6

End of treatment

I: 2.6 ± 0.9

C: 4.8 ± 1.2

Pain relief

I: -3.6 (p<0.05)

C: -0.4 (ns)

Diff= -3.2 in favour of PENS (p<0.05)

 

Activity (VAS-10cm)

Pretreatment

I: 4.8 ± 1.2

C: 5.9 ± 1.3

End of treatment

I: 7.8 ± 1.1

C: 6.3 ± 1.2

Change

I: +3.0 (p<0.05)

C: +0.4 (ns)

Diff= +2.6 in favour of PENS (p<0.05)

 

Sleep (VAS-10cm)

Pretreatment

I: 5.7 ± 1.3

C: 6.8 ± 1.5

End of treatment

I: 8.6 ± 1.0

C: 7.1 ± 1.2

Change

I: +2.9 (p<0.05)

C: +0.3 (ns)

Diff= +2.6 in favour of PENS (p<0.05)

 

QoL (SF-36)

pretreatment

PCS 31.2 ± 7.3

MCS 41.0 ± 5.8

End of treatment

I: PCS 36.8 ± 6.7 (p<0.01)

I: MCS 43.9 ± 5.6 (p<0.01)

C: PCS 32.4 ± 7.5 (p<0.05)

C: MCS 42.0 ± 5.5 (p<0.05)

Improvement

I: +5.6 (PCS) and +2.9 (MCS)

C: +1.2 (PCS) and +1.0 (MCS)

Diff= +4.4 (PCS) and +1.9 (MCS) in favour of PENS (p<0.05)

 

Depression (BDI)

pretreatment

30.2 ± 11.6

End of treatment

I: 8.1 ± 4.6

C: 20.7 ± 8.2

Improvement

I: -22.1 (p<0.01)

C: -9.5 (p<0.05)

Diff= -12.6 in favour of PENS (p<0.01)

 

Depression (POMS)

Postactive and post-sham PENS treatments displayed

significant improvement on all POMS measures except for the vigor activity measure; PENS was associated with greater decreases on all POMS measures relative to the post-sham treatment (p<0.05)

 

Safety (AEs)

No side effects reported with either therapeutic modality

 

Extra:analysis of 1st phase before crossover (i.e. as an parallel design 25/25) >>

Pain (VAS-10cm)

Diff= -3.6 in favour of PENS (p<0.05; 58% reduction)

Activity (VAS-10cm)

Diff= +2.0 in favour of PENS (p<0.05; 38% improvement)

Sleep (VAS-10cm)

Diff= +1.9 in favour of PENS (p<0.05; 32% improvement)

Oral analgesics (pills/day)

Diff= -1.8 in favour of PENS (p<0.05; 56% reduction)

Authors concluded that PENS produces short-term pain relief, improves mood, functionality, and quality of sleep, and decreases nonopioid analgesic requirements in PDNP; PENS shoud be viewed as supplementary therapy to conventional pharmacological therapy

 

Note: significant carryover effects (e.g. compare pretreatment pain scores between placebo and PENS), but results confirmed in separate analysis of 1st phase as a parallel RCT (see results)

 

Note: short-term study (3 weeks) without additional follow-up (authors do state that ‘within 1 week of last PENS treatment session, the pain scores began to return to pretreatment levels’

 

Note: 92% patients preferred PENS over placebo; 88% reported improved sense of well-being after PENS; 92% expressed 'willingness to pay extra money for PENS therapy'

 

Note: power analysis with= 0.05 and= 0.10 (power

= 90%) determined that group size of 40 should be adequate to demonstrate a 25% change in the VAS pain scores between the two treatment modalities

 

Note: with respect to blinding, note that patients were told that the needle-only (sham) treatment represented an acupuncture -like therapy

 

Note: although clearly less

invasive than spinal cord stimulation, PENS is more complex than TENS

Stein 2013: UPDATE (recent relevant RCTs on electrostimulation)

FREMS vs placebo

Bosi 2013

RCT (parallel)

 

Setting and Country: university medical centers; Italy, UK, France, Germany

 

Source of funding: sponsored by manufacturer of FREMS machine; some authors received lecture fees from the sponsor

 

ClinicalTrials.gov NCT01628627

 

Inclusion criteria:

type 1 or 2 diabetes of >1 y duration and HbA1c <11.0%; 18-75 yrs; symptom DPN affecting lower extremities with at least 1 pos sens symptom (pain, burning, paraesthesia or prickling); abnormalities in amplitude, latency or conduction velocity in at least one motor nerve and/or sural nerve; measurable sensitive NCV and evocable potential in sural nerve; Michigan Diabetes Neuropathy Score (MDNS) >= 7 points; stable dose of (pain) medications for DPN, if any

 

Exclusion criteria:

previous treatment with TENS or other electrotherapy; implanted pacemaker, defibrillator or neurostimulator; active foot ulcer and/or previous major amputation of lower extremities; any concomitant severe disease limiting compliance or life expectancy

 

N total at baseline:

Intervention: 54

Control: 56

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 59.0±10.6

C: 61.3±8.3

Sex:

I: 72% M

C: 61% M

Medication PDNP

I: 26%

C: 16%

Diab type (T1/T2)

I: 10/40

C: 9/42

HbA1c (%)

I: 7.9±1.2

C: 7.6±1.2

Pain (VAS)

daytime

I: 31.6±26.3

C: 40.9±24.0

night-time

I: 41.3±29.7

C: 45.2±29.6

Pain duration

not reported

 

Groups comparable at baseline? Yes

FREMS

N=54

‘practical ITT’= 50

 

sequences of biphasic pulses composed of high negative voltage spike (max −300 V, 10–100 μs) followed by recharging phase of low voltage and long duration (0.9–999 ms); pulse frequency variable (mainly low range 1–50 Hz); to both lower limbs

 

3 series of 10 treatments at least 24 h apart, during 3 weeks, at 3-month intervals

 

Suppl treatment (medication): patients allowed to be on (stable) medication for PDNP (26% and 16% were on medication in FREMS and placebo group resp; none of the medications were discontinued)

 

Note:

T−1 (enrolment visit)

T0 (week 0, start 1st cycle) T1 (week 3, end 1st cycle) T2 (week 17: start 2nd cycle) T3 (week 20, end 2nd cycle)

T4 (week 34: start 3rd cycle) T5 (week 37, end 3rd cycle) T6 (week 51)

Placebo

N=56

‘practical ITT’= 51

 

Identical procedure but w/o electrical current (blinded switch)

 

 

 

 

 

 

 

 

3 series of 10 treatments at least 24 h apart, during 3 weeks, at 3-month intervals

 

Length of follow-up:

End of treatment (3rd cycle)= 37 weeks

End of follow-up= 51 weeks (14 weeks after end of treatment)

 

 

Loss-to-follow-up:

With respect to ‘practical ITT’

Intervention: 11/50 (22%)

Control: 15/51 (29%)

Similar reasons in both groups: withdrew consent, unable to travel, moved

 

Incomplete outcome data:

ITT population includes all participants with at least 1 follow-up measurement; paper does not mention imputation

 

Daytime pain, 3rd cycle:

N=60 (60/110=55%)

Night-time pain, 3rd cycle:

N=57 (57/110=52%)

 

Missing data for pain varies between 16% (1st cycle) and 48% (3rd cycle)

 

Note:

36/56 (64%) in control, and

39/54 (72%) in FREMS group completed the study upto 51 weeks (= per protocol population)

Pain, daytime and night-time (VAS 100mm), mean (SD), % responders (>=30% reduction or >50% reduction)

 

Pain (VAS-100mm)

Effects analyzed per cycle, between start and end of cycle= 3 weeks

 

night-time pain and daytime pain were significantly reduced in FREMS compared with placebo group at T1 (both p<0.001), T3 (both p<0.001) and T5 (p<0.001 and p<0.05, resp); beneficial effect of FREMS was no longer detectable 3 months after the end of the last treatment series (T6); similar results observed in PP population (data not shown)

 

rate of responders with either ≥30% or ≥50% reduction in night-time or daytime pain score was significantly higher in patients treated with FREMS compared with placebo after second and third treatment cycle

 

Responders at 3rd cycle (T4-5)

Daytime pain (VAS 100mm)

>=30% reduction

I: 66.7 %

C: 30%

Diff= 36.7% (p=0.004)

NNT=2.7

>=50% reduction

I: 50.0 %

C: 23.3%

Diff= 26.7% (p=0.032)

NNT=3.7

 

Night-time pain (VAS 100mm)

>=30% reduction

I: 64.3 %

C: 27.6%

Diff= 36.7% (p=0.008)

NNT=2.7

>=50% reduction

I: 53.6 %

C: 24.1%

Diff= 29.5% (p=0.022)

NNT=3.4

 

Safety (AEs)

No treatment-related severe or non-severe adverse

events were recorded during the study, either in FREMS

or placebo group; FREMS patients reported only a very slight burning sensation

Authors concluded that FREMS proved to be a safe treatment for symptomatic DPN, with immediate,

although transient, reduction in pain, and improvement

in cold sensation threshold, but with no effect on NCV

 

Note: 22/110 randomized patients had a VAS score of 0 at baseline for daytime pain or night-time pain >>the study population (also) contains patients with relatively mild PDNP: findings may not apply to more severe PDNP

 

Note: considerable % missing data, in particular at later cycles (but results are similar at 1st cycle with 16% missing data)

 

Note: with respect to blinding, patients were iinstructed not to consider any perception at site of electrode placement during the treatment as a sign of active treatment; but note that patients were invited to

modulate the delivery of sham or true neurostimulation by

progressively increasing the voltage of the electrical stimulation from 0 V to 255 V (..)

 

Note: costs of FREMS are similar to TENS

 

Note: pain was secondary outcome; other outcome measures were not part of the research question (primary endpoint was the change in nerve conduction velocity (NCV) of deep peroneal, tibial and sural nerves. Secondary endpoints included the effects of treatment on pain, tactile, thermal and vibration sensations)

 

Note: power calculation is missing

 

 

TENS vs PRF lumbar sympathectomy (minimally invasive procedure)

Naderi Nabi 2015

RCT (parallel)

 

Setting and Country: university medical center; Iran

 

Source of funding: non-commercial; declaration of potential conflicts of interest is missing

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inclusion criteria:

type I or II diabetes; PDPN resistant to conservative treatment for >6 months; Hba1c<8%; normal creatinine; pain intensity >= 4 on 10-point NRS

 

Exclusion criteria:

implanted pacemaker or heart defibrillator, brain stimulator; history of alcohol abuse, malignancy, coagulopathy, anti-coagulant drug use, infection or irritation at the probe or electrode sites, or certain anatomical anomalies

 

N total at baseline:

Intervention: 30

Control: 30

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

T: 56.6 ± 5.8

P: 56.7 ± 6.9

Sex:

T: 53% M

P: 50% M

Diabetes type

% not reported

HbA1c (%)

T: 7.68 ± 0.27

P: 7.65 ± 0.33

Pain (NRS 0-10)

T: 6.10

P: 6.46

Pain duration

Not reported (but >6 months)

 

Groups comparable at baseline? Yes

TENS (T)

N=30

 

10 sessions performed every other day (80 Hz, 50 Amp, 0.2 ms square pulses, 2-3 times sensory threshold for 20 min)

 

 

Note: amplitude specified ‘50 Amp’ is probably not correct (: should be 50 mA?)

 

 

Suppl treatment (medication): patients were instructed to discontinue all analgesics, and take 300 - 600 mg pregabalin each day for duration of the study

PRF lumbar sympathect (P)

N=30

 

PRF at L4-L5, first diagnostic; if lidocaine/triamcinolone injection reduced NRS pain by >= 50%, RF probe was placed: pulsed RF energy

at each level for three 180 sec cycles at a temperature of 45°C; skin T recorded to test sympathetic blockade: positive change of at least 2°C (foot) indicated a successful block

 

Suppl treatment (medication): patients were instructed to discontinue all analgesics, and take 300 - 600 mg pregabalin each day for duration of the study

Length of follow-up:

1 week, 1 month and 3 months after treatment

 

Loss-to-follow-up:

T: 7 (~20%)

Chose not to complete survey (2), or lost to follow-up (5)

 

P: 3 (~10%)

Withdraw for personal reasons (3)

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Note: numbers specified do not add up

 

Pain (0-10), mean (SD), p-value for change to baseline; safety (AEs)

 

Pain (NRS 0-10)

Baseline

T: 6.1

P: 6.46

 

1 week after treatment

T: 3.96 (Diff 2.13 ± 0.89)

P: 2.76 (Diff 3.70 ± 0.59)

 

1 month after treatment

T: 5.23 (Diff 0.86 ± 0.68)

P: 4.3 (Diff 2.16 ± 0.74)

 

3 months after treatment

T: 5.9 (Diff 0.20 ± 0.40)

P:5.13 (Diff 1.33 ± 0.88)

 

Changes from baseline (Diff) for both groups and all timepoints: ‘p-values <0.0001’ [but is this correct?]

 

Safety (AEs)

‘therapeutic methods well tolerated and not associated with any serious adverse

Effects; skin irritation reported in ‘a few’ TENS group subjects

Authors conclude that both TENS and PRF lumbar sympathectomy are promising pain relief treatments for painful DNP, however, PRF lumbar sympathectomy seems to have a superior efficacy (greater pain relief, and longer lasting pain relief)

 

Note: patients were instructed to discontinue all analgesics, and take 300 - 600 mg pregabalin each day for duration of the study. This may have (greatly?) affected pain intensity

 

Note: PRF lumbar sympathectomy is compared to a single cycle of TENS; TENS treatment may have been suboptimal

 

Note: paper appears to contain many inaccuracies, and power calculation is missing

 

Internal neurostimulation (SCS)

Slangen 2014

 

Suppl analysis:

van Beek 2015

 

RCT (parallel)

 

Setting and Country: outpatient pain clinics, university medical centers; Netherlands

 

Source of funding:supported by grant of manufacturer; authors declare ‘no other potential conflicts of interest’

 

ClinicalTrials.gov NCT01162993

Inclusion criteria:

DM; 18-80 yrs; moderate-severe PDPN in lower limbs (MDNS); insufficient pain relief and/or unacceptable side effects with drug treatment according to

the guidelines and the algorithm described for PDPN by Jensen 2006 (Diab Vasc Dis Res 3:108–119); pain present for >12 months with mean intensity daytime or nighttime NRS >= 5

 

Exclusion criteria:

neuropathic pain most prevalent in upper limbs; neuropathy or chronic pain of other origin than DM; recent neuromodulation therapy; peripheral vascular disease with no palpable foot pulses; active foot ulceration; life expectancy,1 year; pacemaker; severe cardiac or pulmonary failure; unstable blood

glucose control

 

N total at baseline:

Intervention: 22

Control: 14

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 57.1 ± 12.4

C: 56.5 ± 8.0

Sex:

I: 68% M

C: 64% M

MDNS score

0/1/2/3

I: 3/4/9/6 patients

C: 3/3/5/3 patients

Diab type (T1/T2)

I: 1/13

C: 3/19

HbA1c (%)

I: 8.3 ± 2.0

C: 8.4 ± 2.7

Pain intens (MDNS) score 0/1/2/3

I: 3/4/9/6

C: 3/3/5/3

Pain duration (yrs)

I: 6.0 ± 5.1

C: 4.9 ± 3.6

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

SCS (+ BMT)

N=22

 

position of lead over thoracic level and settings of external stimulator were tailored for each patient

in order to reach optimal paraesthesia coverage; connected to an external

stimulator (Medtronic); 2-week trial stimulation: stimulator only implanted if

 NRS pain daytime or nighttime for last 4 days >= 50% lower than baseline

score, or PGIC-pain and sleep >= 6

 

Suppl treatment (medication): BMT, Best Medical Treatment (guidelines; algorithm Jensen 2006)

 

 

5/22 (23%) had negative trial stimulation (including 1 patient dying of complication)

No SCS (BMT only)

n=14

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suppl treatment (medication): BMT only

Length of follow-up:

End of follow-up= 6 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 3/22 (13.6%)

1 deceased, 1 withdraw consent, 1 withdraw for AE

Control: 0/14 (0%)

 

4/22 had negative trial stimulation: 1 withdrew consent, remaining 3 were classified as failures for SCS in the analysis

 

 

Suppl analysis (van Beek 2015):

End of follow-up= 24 months

Treatment success (pain severity NRS / PGIC), pain interference with daily life (mBPI-DPN), pain characteristics (NPS), HRQoL (EQ-5D; MOS-SF-36), pain interference with sleep / sleep quality and quantity (MOS-SS), mood (BDI), and registered medication Use; safety (complications, severe AEs)

 

Treatment success

Defined as >= 50% relief of pain on NRS for 4 days during daytime or nighttime, or score of >= 6 on 7-point PGIC scale for pain and sleep (6= much improved; 7= very much improved)

 

Treatment success

I vs C

13/22 (59%) 1/14 (7%)

[13/17 (76% of patients with a positive trial stimulation)]

P<0.01

Details (see definition) >>

Daytime pain - NRS

9/22 (41%) vs 0/14 (0%)

Night-time pain - NRS

8/22 (36%) 1/14 (7%)

PGIC for pain

12/22 (55%) 0/14 (0%)

PGIC for sleep

8/22 (36%) 0/14 (0%)

All p-values <0.05

 

mBPI-DPN

PSI 4.0±2.8 vs 6.5±2.1

PII 3.5±2.6 vs 5.5±1.5

All p-values <0.01

 

NPS

All dimensions in favour of SCS: Deep pain, Surface pain, Intensity, Unpleasantness, Coldness, Hotness, Dullness, Sharpness, Sensitivity, Itching

Stat significant (p<0.05) except for 'Deep pain'

 

EQ-5D

Utility 0.50±0.33 vs 0.33±0.29

Health 57.6±24.3 vs 56.5± 14.2

Stat not significant

 

MOS SF-36

MCS 49.3±11.5 vs 46.7±12.0

PCS 32.3±10.5 vs 30.5±7.4

Stat not significant

 

MOS-SS

SPI-9 40.3±19.6 vs 52.9±16.5

Sleep (h) 6.6±1.8 vs 5.4± 2.4

Opt sleep (%) 23% vs 21%

Stat not significant

 

BDI

13.0±9.8 vs 14.4±6.3

Stat not significant

 

Safety

Serious AEs in 2 patients (SCS): dural puncture causing postdural hematoma over left hemisphere and death ; infection of SCS system 6 weeks after implantation, with incomplete recovery after removal SCS and treatment

 

Suppl analysis (van Beek 2015)

24 months of follow-up

Treatment success

11/17 (65%)

Daytime pain - NRS

8/17 (47%)

Night-time pain - NRS

6/17 (35%)

PGIC for pain

9/17 (53%)

PGIC for sleep

9/17 (53%)

Authors conclude that treatment was successful in 13/22 (59%; 76% of patients with a positive SCS trial stimulation) of patients with PDPN who were treated with SCS over a 6-month period, although this treatment is not without risks

 

No significant difference was observed in treatment success rate at 24-month follow-up

(11/17=65% of patients with a postive SCS trial stimulation) compared with treatment success rate at 6-month follow-up (13/17=76%)

 

Note: only patients with failure of pharmacological treatment and with high pain levels (NRS >= 5 for >12 months) were screened and included; therefore, results cannot be generalized to patients with less pain

 

Note: authors state that SCS is a relatively expensive therapy (~12,000 Euros per patient)

 

Note: score of 6 or higher on PGIC indicates a clinically important difference

 

Note: power calculation assuming difference in success of 40% between intervention and control (50% in SCS; 10% in control), power of 80%, alpha 0.05, allowing

for 10% lost to follow-up >>sample of 40 patients

with PDPN required

 

Note:authors explain non-significant group difference on EQ-5D, MOS SF36, MOS-SS, and BDI, by referring to adaptiation phenomenon and the limited number of patients in the RCT

 

Note: 5/22 (23%) had negative trial stimulation (including 1 patient dying of complication)

 

de Vos 2014

 

Suppl analysis:

Duarte 2016

RCT (parallel)

 

Setting and Country: 7 pain clinics; Netherlands, Denmark, Belgium, Germany

 

Source of funding: sponsored by manufacturer (St Jude Medical)

 

Dutch Trial Register ISRCTN03269533

Inclusion criteria:

adults; refractory DNP in lower extremities for >1 year; refractory to conventional pain treatments; average pain score (VAS) of >= 50

 

Exclusion criteria:

pain due to atherosclerotic lesions; infection; neuropathic pain in upper extremities; anticoagulant medication; psychiatric problems requiring treatment; addiction to drugs or alcohol, or incapable of cooperation

 

N total at baseline:

Intervention: 40

Control: 20

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 58

C: 61

Sex:

I: 63% M

C: 65% M

Pain (VAS 100-mm)

I: 73 ± 16

C: 67 ± 18

Diab type (T1/T2)

I: 10/30

C: 5/15

HbA1c (%)

not reported

Pain duration (yrs)

I: 7 ± 6

C: 7 ± 6

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

SCS (+ CMP)

N=40

 

lead (St Jude Medica) implanted and positioned

where the patient reported optimal overlap between paresthesia and painful area; trial stimulation period of 7 days maximum:

if successful (‘significant pain relief’), an implantable pulse generator (St Jude Medical) was implanted; patients can adjust stimulation amplitude to their own convenience

 

Suppl treatment (medication): conventional medical Practice (CMP); medication adjustments and other conventional pain treatments, such as physical therapy, were

allowed at any time during the study, if needed (were registered)

 

 

 

3/40 (7.5%) had negative trial stimulation (including 1 patient in which implantation failed)

No SCS (CMP only)

N= 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suppl treatment (medication): conventional medical Practice (CMP); medication adjustments and other conventional pain treatments, such as physical therapy, were

allowed at any time during the study, if needed (were registered)

 

 

Length of follow-up:

End of follow-up= 6 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 4/40 (10%)

Implantation failed (1), negative trial stimulation (2), joined another study (breach of protocol)

Control: 2/20 (10%)

Other (unrelated) diseases (withdraw consent; 2)

 

Treatment success (% patients with >50% VAS pain reduction); reduction in pain intensity; pain characteristics; QoL (SF-MPQ and EQ5D); medication Intake (MQS=Medication Quantification Scale III); patient global impression of change; patient satisfaction (11-point scale); safety (AEs)

 

Treatment success

I vs C

25/40 (60%) vs 1/20 (5%)

P<0.001 [25/37= 68% with positve trial stimulation]

 

Medication Intake (MQS)

mean (SD)

Baseline

I: 10.6 (9.7)

C: 9.2 (7.8)

End of follow-up

 I: 7.7 (8.7; p<0.001)

C: 10.1 (8.2; ns)

 

MPQ QoL

mean (SD)

baseline

I: 16 (5)

C: 15 (6)

End of follow-up

I: 8 (7)

C: 14 (6)

p<0.001

 

EQ5D self-reported health

mean (SD)

baseline

I: 50 (19)

C: 46 (17)

End of follow-up

I: 61 (22)

C: 41 (20)

p<0.01

 

PGIC pain reduction

I: 29 (73%)

C: 3 (17%)

p<0.001

 

Patient satisfaction

I: 8/10 [??]

C: 4/10 [??]

p<0.001

 

Safety (AEs)

incidences of infection and lead complications in

the SCS group were 3% and 8%, respectively; adverse events related to the implantation procedure were generally resolved by device repositioning

 

Suppl analysis (Duarte 2016)

6 months of follow-up

EQ-5D index

baseline

I: 0.27 (0.26)

C: 0.47 (0.31)

End of follow-up

I: 0.65 (0.28)

C: 0.44 (0.33)

Diff= -0.21 [-0.39;-0.04] in favour of SCS (p<0.05)

 

EQ VAS

baseline

I: 50 (19)

C: 48 (16)

End of follow-up

I: 61 (23)

C: 41 (20)

Diff= -20 [-34; -7] in favour of SCS (p<0.01)

 

QALYs

6 months of follow-up

Adj for baseline EQ-5D score

I: 0.258

C: 0.178

Diff= 0.080 [0.044; 0.114] in favour of SCS (p<0.001)

Authors conclude that In patients with refractory PDN, SCS significantly reduced pain and improved quality of life

 

Note:quantitation of some outcome measures is not accurately described, and statements in text are not always clearly supported by information in tables/figures >>:authors state that ‘In SCS group, 26 patients (65%) stated that they had much or

very much pain reduction at 6 months compared to baseline, and 3 patients (8%) indicated some pain reduction. Only 3 patients (15%) from control group indicated some pain reduction; despite receiving the best conventional pain treatment, 8 patients (40%)

perceived an increase in pain’

 

‘In the SCS group, of the 37 patients with an implanted SCS system, all but 2 patients (n= 35, 95%) might or would definitely recommend SCS treatment to other patients with PDN; in the control group, only 4 patients (20%)’

 

Note: 3/40 (7.5%) had negative trial stimulation (including 1 patient in which implantation failed)

 

Note: patient satisfaction is measured, but presentation of the results is unclear

 

Note: suppl study (Duarte 2016) finds QoL advantage for for SCS which is not found in Slangen (2014), possibly because of differences in statistical analyses (baseline correction)

 

Note: SCS results in gain in QUALYs in comparison to CMP, but gain only= 0.080 QUALYs

 

Note: power calculation assuming percentage of patients with more than 50% pain reduction to be 50% in

SCS group vs 10% in the control group, 90% power,

5% level of significance >>sample size of 60 for a 2:1 randomization between the SCS and control

 

Note: bias as a result of not being able to blind the intervention >>authors note that recently developed paraesthesia-free devices

may allow for a double-blind design, with both arms

receiving a device but only one of the arms receiving active treatment

Surgical decompression

van Macaré van Maurik 2014, 2015

RCT (parallel)

 

Setting and Country: university medical centre; Netherlands

 

Source of funding: non-commercial; authors declare ‘no conflicts of interest’

 

 

Nederlands Trial

Register number NTR2344

Inclusion criteria:

diabetes type 1 or 2; 18-90 yrs; painful bilateral DPN diagnosed with DNS and DNE; positive Tinel sign at posterior tibial, superficial, or common peroneal nerve; ABI 0.8-1.15 with toe-brachial index >=0.7; palpable pulsations in posterior tibial and dorsal pedal artery

 

Exclusion criteria:

BMI>35; general condition unsuitable for surgery; history of ankle fractures or amputations proximal to Lisfranc joint; ulcer on foot; sufficient effect of pain medication (VAS score 0-1); other causes for neuropathy; history of nerve compression at additional sites

 

N total at baseline:

Intervention: 42

Control: 42

 

Important prognostic factors:

analytic sample: n=38

 

Age: 62.7 ± 10.2

Sex: 58% M

Diab type (T1/T2)

8/30

Diab dur

17.6 yrs

Pain (VAS 10-cm)

6.1

Pain duration

not reported

HbA1c

not reported

 

Groups comparable at baseline? Yes [within patient comparison]

 

Surgical decompression

N=42

 

Decompression procedure of lower extremity nerves according to Dellon in one limb (tibial nerve at ankle site): the common peroneal, deep peroneal,

or the superficial peroneal nerve; by the same surgeon; contralateral limb used as control (within-patient comparison)

 

 

Suppl treatment (medication): patients could use their medication following Dutch Polyneuropathy Guideline or guidelines of the European Federation of Neurological Societies

No surgical decompression

N=42 (contralateral leg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suppl treatment (medication): patients could use their medication following Dutch Polyneuropathy Guideline or guidelines of the European Federation of Neurological Societies

Length of follow-up:

End of follow-up= 12 months

 

Loss-to-follow-up / Incomplete outcome data:

4/42 (7%)

Unrelated death (1), lost to fup (1), missing data at fup (2) [all 4 excluded from analysis]

 

ANALYTIC SAMPLE: n=38

 

VAS-pain (10-cm), mean (SD) [95%CI], % with MCID; matched pair analysis; HRQoL (SF-36, EQ-5D); safety (AEs)

 

VAS-pain (10-cm)

baseline

I: 6.1

C:6.1

End of follow-up

I: 3.5 [2.5; 4.4]

C: 5.3 [4.4; 6.2]

p <0.001

Pain relief

I: -2.6 [-3.7; -1.6] p<0.001

C: -0.8 [-1.7; 0.0] p >0.05

Diff= -1.8 in favour of decompression (p= 0.002)

 

Overall, while 73.7 % of patients improved in their VAS score (of which 35.7 % by more than five points), 26.3 % had no effect or worsened

 

MCID= 2.9 on VAS-pain (anchor-based):

42.5% patients have reduction in VAS-pain of at least MCID at 12-month follow-up

 

HRQoL

baseline / end of follow-up

[per patient, i.e. no at the level of intervention vs control]

 

SF-36

Phys functioning 56.4 / 55.0

Social functioning 67.6 / 64.5

Bodily pain 46.4 / 50.5

Mental health 70.5 / 69.3

Physical composite 36.5 / 36.1

Mental composite 47.3 / 46.3

all p-values non-significant

 

EQ-5D

Usual activities (%)

1 39.5 / 21.1

2 52.6 / 71.1

3 7.9 / 7.9

Pain/discomfort (%)

1 5.3 / 7.9

2 63.2 / 73.7

3 31.6 / 18.4

EQ-5D index 0.60 / 0.62

all p-values non-significant

 

Safety (AEs)

3 complications: hematoma caused by use anticoagulants (1); infected wound at ankle site (2), both treated with antibiotics (1 admitted to hospital)

Authors conclude that surgical decompression can alleviate pain in a clinically meaningful way in 42.5% of people with painful DPN; can be added as a therapeutic option for patients with painful DPN who show signs of chronic nerve compression (positive Tinel or other diagnostic criteria), when pain medication fails to reduce pain to an acceptable standard

 

Note: unilateral surgery did not improve quality of life as measured with SF–36 and EQ–5D questionnaire >>but note that pain defines only a small part of HRQoL, and that only one leg was operated upon

 

Note: only patients included with painful DNP ‘refractory to pain medication’, but this is very loosely defined, only patients with VAS pain between 0-1 are not included (..)

 

Note: after one year, participants were asked if they

wanted to undergo the same surgical procedure on the

contralateral leg; to date, only eight participants (out of 38)

have taken that opportunity

 

Note: VAS score in control leg also decreased significantly during follow-up >>pain

perception in operated and nonoperated leg possibly influenced each other

 

Note: Sample size calculation based on VAS ( continuous), diff pre/post of 1.5; Beta 0.9, alpha 0.05; with 10 % fup >>

total calculated sample size was 42

 

Cognitive behavioral therapy / psychological coping

Davies 2015

 

 

 

 

 

SR (of RCTs)

 

Literature search up to July 2014 (10 databases)

 

Psychological coping strategy vs standard care

A: Otis 2013

B: Teixera 2010

 

Study design: RCT (parallel)

 

Inclusion criteria:

SR: clear diagnosis of painful DPN; adults; relevant intervention (physical activity or psychological coping strategy); pain outcome measures; controlled

 

2 studies included on psychological coping [and 2 studies on physical activity which is not part of the research question]

 

Participant characteristics

 

A: US veterans; 62(11) years,

all male, all type2 DM, DM and PDN duration not stated (at least 3 months of pain). US veterans medical centre

 

B: All participants (n= 20): 74 (10.8) years, 5 male, all type 2, DM duration 12.6 (9.4)

years, PDN duration 7.7 (6.6) years. Community

medical practice and retirement communities, USA; uses a convenience sample [limiting generalizability]

 

Groups comparable at baseline? Yes (A), Unclear (B)

Psychological coping

 

A: Otis 2013

Cognitive behavioral therapy (CBT)

N=11

 

Individual CBT, 1 hour session weekly, ×11 sessions; content: cycle of pain, pain mechanisms, relaxation, identification and challenge negative thoughts, pacing, sleep strategies

 

 

B: Teixera 2010

Mindfulness relaxation

N=10

 

Mindfulness relaxation; 1 hour session then audio CD

for homepractice

Control

 

A: Otis 2013

no active treatment

 

N=8

 

Treatment as usual (TAU) i.e. no weekly sessions with therapist

 

 

 

 

 

 

 

B: Teixera 2010

 

N=10

 

Attention-placebo group, i.e. similar contact/attention as in intervention group (nutritional advice 1hour;

asked to keep a food

diary for 4 weeks)

Length of follow-up:

A: end of follow-up= 4 months (3 months treatment + 1 month)

B: end of treatment= 4 weeks

 

Loss-to-follow-up / Incomplete outcome data:

 

A: 3/11 (27%) in intervention, none in control group Reasons: unknown (1), transportation (1), family issues (1)

Note: participants received money in order to reduce study attrition (130 dollars in total if completed)

 

B: 2/22 (9%); 1 in each group

Reasons: declining health (..), loss of interest

 

Note: participants received money in order to reduce study attrition (50 dollars gift card if completed)

Pain; QoL; safety (AEs)

 

A: WHYMPI (pain severity; pain interference); BDI

West Haven Yale Multidimensional Pain Inventory [not validated for neuropathic pain]; WHYMPI-PS subscale for pain severity (0-6); WHYMPI-I subscale for pain interference with day to day activities (0-6); Beck Depression Inventory (0-63; 0-10 normal, 41-63 extreme)

 

Group differences (baseline-to-end of follow-up):

in intervention group, pain severity decreased mean

1.08 (0.79), Control arm

unchanged, mean 0 (0.51),

P <0.01 [p-value corrected based on original publication]

 

in intervention group, pain interference declined

CBT mean 1.35 (SD 1.22),

control arm increased mean

0.22 (SD 0.73), P <0.05 [p-value corrected based on original publication]

 

in intervention and control group, scores on BDI did not significantly differ between baseline and 4-month follow-up

 

Safety (AEs): not reported

 

B: NPS; NeuroQoL

 

NPS: no significant difference in pain intensity or pain

unpleasantness

 

NeuroQoL: no significant difference in overall, symptom related or pain quality of life

 

Safety (AEs): not reported

Davies (2015) concludes that there is insufficient evidence to make recommendations on psychological therapies for PDN; while the results from

Otis (study-A) appear encour-

aging, the high dropout rate limits the quality and validity of the findings

 

Authors of study-A suggest that CBT for painful DPN may provide the skills to become more active and experience less pain

Authors of study-B state that no statistically significant differences were found between Mindfulness meditation and control groups; however, mean values of pain quality of life and symptom-related quality of life differed and further

studies may show efficacy (..)

 

Note: RoB analysed using Cochr RoB tool. For reasons of consistency RoB was determined separately (see separate RoB table)

 

Note: both studies are characterized as pilot studies and have a small sample size; power calculation is missing in study-A; study-B referes to power calculation but does not meet the target; both studies appear underpowered

 

 

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

(mogelijke) SRs

Rosenberg 2015

narrative review

Deer 2014a

verkeerde PICO (niet specifiek voor PDNP)

Pluijms 2011

SR van SCS, includeert alleen obs onderzoek (terwijl RCT’s beschikbaar zijn)

Bril 2011

US guideline, weinig inzichtelijke literatuuranalyse

Pieber 2010

SR electrostimulatie, voegt niets toe aan Stein 2013

Jin 2010

SR naar TENS, voegt niets toe aan Stein 2013

Crawford-Faucher 2010

commentaar

Veves 2008

narrative review

Dellon 2008

narrative review

Chaudhry 2008

Cochr SR chirurgische decompressie, includeert alleen observationeel onderzoek (RCT’s beschikbaar)

Dellon 2007

review chirurgische decompressie, includeert alleen observationeel onderzoek (RCT’s beschikbaar)

Dellon 2004

review chirurgische decompressie, includeert alleen observationeel onderzoek (RCT’s beschikbaar)

(mogelijke) RCT’s

Macaré van Maurik 2014

verwijderd bij ontdubbeling (wel opgenomen in literatuuranalyse)

Thakral 2013

SR electrostimulatie, voegt niets toe aan Stein 2013

Slangen 2013

vervolg-analyse op Pluijms 2012, geen vergelijkende studie, observationeel

Otis 2013

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Lee 2013

protocol

Dworkin 2013

verkeerde PICO (niet beperkt tot PDNP)

Pluijms 2012

geen RCT maar niet-vergelijkend observationeel onderzoek

Mirkovic 2012

geen full tekst in Engels beschikbaar

Gossrau 2011

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Teixeira 2010

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Moharic 2010

geen RCT maar niet-vergelijkend observationeel onderzoek

Weintraub 2009

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Graak 2009

valt onder zoekperiode SR Stein 2013 (geëxcludeerd)

Wrobel 2008

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Cornblath 2007

commentaar

Reichstein 2005

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Bosi 2005

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Oyibo 2004

valt onder zoekperiode SR Stein 2013 (geëxcludeerd)

Forst 2004

maakt deel uit van SR van Stein 2013

Overwegingen

Op basis van de GRADE systematiek varieert de wetenschappelijke evidentie voor de niet-medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie van zeer laag tot matig. Hierdoor is het nauwelijks mogelijk sterke aanbevelingen te doen. De werkgroep is van mening dat een patiënt met PDNP die onvoldoende reageert op medicamenteuze behandeling of onacceptabele bijwerkingen ondervindt, moet worden doorverwezen naar een gespecialiseerd pijncentrum voor niet-medicamenteuze therapie of combinatietherapie. Deze groep patiënten moeten primair gezien worden op een gespecialiseerde pijnpoli en daar behandeld worden en/of behandeladvies ontvangen. Vervolgens kunnen niet-invasieve behandelingen, zoals TENS en gedragstherapie (ook) elders plaatsvinden onder voorwaarde dat de behandelaars ruime ervaring hebben met behandeling van patiënten met neuropathische pijn. De werkgroep adviseert om patiënten met PDNP te verwijzen nadat een medicamenteuze behandeling met één of twee middelen onvoldoende resultaat oplevert.

 

Voor uitwendige neurostimulatie (TENS, hoogfrequente spierstimulatie, FREMS, PENS) geldt dat er weliswaar slechts zeer-lage tot lage klinische evidentie is voor effectiviteit, maar dat er geen aanwijzingen zijn voor ernstige bijwerkingen (matige klinische evidentie). Met TENS is de meeste ervaring opgedaan en worden in de Nederlandse praktijk goede resultaten geboekt, vandaar dat uitwendige neurostimulatie de voorkeur geniet van de werkgroep. Na goede uitleg en onder begeleiding is TENS geschikt voor toepassing door de patiënt zelf. Aangezien plakelektroden met beperkt oppervlak op huidgebieden moeten worden geplakt, is TENS vooral goed toepasbaar indien er klachten zijn in min of meer circumscripte gebieden van het lichaam. Op grond van de literatuur is er geen definitieve uitspraak te doen of TENS toegepast dient te worden als eerste keus bij PDNP, tezamen met medicamenteuze therapie of bij medicamenteus refractaire PDNP. Gezien de beperkte werkzaamheid, maar het ontbreken van ernstige bijwerkingen kan overwogen worden TENS toe te passen bij patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze therapie, mits het huidoppervlak waar de pijn wordt gevoeld niet al te groot is.

 

In een aantal pijnklinieken in Nederland is goede ervaring met lumbale sympaticusblokkade, vooral als er tevens doorbloedingsstoornissen zijn. Lumbale sympathicusblokkade is echter nauwelijks onderzocht bij patiënten met PDNP; er is lage evidentie voor effectiviteit bij PDNP, gebaseerd op één kleine RCT van lage kwaliteit. In de twee reviews over interventies bij neuropathische pijn wordt sympaticusblokkade niet genoemd als behandeling voor PDNP (Dworkin, 2013; Pluijms, 2011). Complicaties kunnen zijn: bloeding, oedeem en letsel van nervus ilio-inguinalis of genitofemoralis. Bilaterale sympaticusblokkade kan orthostatische hypotensie en impotentie tot gevolg hebben (Van Eijs, 2011). De werkgroep is van mening dat het beschikbare bewijs onvoldoende is om tot een aanbeveling over sympaticusblokkade bij PDNP te komen.

 

Voor inwendige neurostimulatie (ruggenmergstimulatie), is er matige klinische evidentie voor effectiviteit op de middellange termijn en is er een laag (maar niet nihil) risico op ernstige complicaties, bij patiënten met medicatie-refractaire PDNP. Alhoewel deze behandeling kostbaar is, dient deze volgens de werkgroep desalniettemin overwogen te worden bij medicatie-refractaire ernstige PDNP, nadat de potentiële complicaties (bloeding, infectie, dislocatie) met patiënt goed besproken zijn.

 

Voor chirurgische decompressie geldt dat er op basis van de literatuur eveneens matige klinische evidentie is voor effectiviteit op de middellange termijn en een laag (maar niet nihil) risico op ernstige complicaties. Het werkingsmechanisme van deze behandeling is echter onduidelijk. Er is tot nog toe slechts een RCT naar deze behandeling bij PDNP beschreven. Dit onderzoek is uitgevoerd bij een subgroep van patiënten met een positief Tinel fenomeen dat in 25 tot 50% van patiënten met PDNP aan de onderste extremiteiten voorkomt (Shar Hashemi, 2013). Volgens de werkgroep dient deze behandeling, totdat de bevindingen door een onafhankelijke onderzoeksgroep bevestigd worden, vooralsnog niet toegepast te worden bij PDNP.

 

Tenslotte is er zeer lage klinische evidentie dat psychologische interventies effectief kunnen zijn bij patiënten met PDNP. In een Cochrane review werd cognitieve gedragstherapie bruikbaar genoemd, maar alleen gedragstherapie niet (Williams, 2012). Het risico op bijwerkingen is gering. Derhalve adviseert de werkgroep deze behandeling alleen aan te bieden aan patiënten met PDNP die daarnaast ook psychosociale klachten hebben en/of inadequaat copinggedrag vertonen. De behandeling dient uitgevoerd door een psychotherapeut met ervaring in cognitieve gedragstherapie. Patiënten met PDNP die onder behandeling zijn van de medisch specialist, kunnen verwezen worden naar de Medische Psychologie.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-11-2017

Laatst geautoriseerd : 28-11-2017

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Geldigheid/ frequentie herbeoordeling per module:

  • Module-1 (Screening): 2022/ eens in de vijf jaar
  • Module-2 (Medicamenteuze): 2019/ jaarlijks
  • Module-3 (Niet-medicamenteuze): 2020/ eens in de twee jaar
  • Module-4 (Evaluatie): 2020/ eens in de twee jaar
  • Module-5 (Organisatie): 2022/ eens in de vijf jaar

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlands Instituut van Psychologen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft als doelstelling zorgprofessionals handvatten te bieden voor de screening, diagnostiek, en behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDNP). Daarnaast beschrijft de richtlijn hoe de zorg voor een patiënt met PDNP het beste georganiseerd kan worden in Nederland.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen personen met diabetes en (risico op) PDNP. Deze beroepsgroepen bestaan onder andere uit neurologen, klinisch neurofysiologen, anesthesiologen, huisartsen, praktijkondersteuners, internisten, revalidatieartsen, klinisch psychologen, (diabetes) podotherapeuten, diabetes verpleegkundigen, en medisch pedicures.

Samenstelling werkgroep

De richtlijn Pijnlijke diabetische neuropathie is onderdeel van de Netwerkrichtlijn diabetes mellitus ontwikkeld onder overkoepelend voorzitterschap van Dr. P.H.L.M. (Nel) Geelhoed, internist-endocrinoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (Nederlandse Internisten Vereniging).

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn Pijnlijke diabetische neuropathie is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met diabetes en (een risico op) PDNP.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. J.L.M. (Joost) Jongen, neuroloog, afd. Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam (voorzitter); Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. C. (Camiel) Verhamme, neuroloog en klinisch neurofysioloog, afd. Neurologie, AMC Amsterdam; Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr P.S. (Sytze) van Dam, internist-endocrinoloog en -vasculair geneeskundige, afd. Interne Geneeskunde, OLVG Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Prof. Dr. N.C. (Nicolaas) Schaper, internist-endocrinoloog, Maastricht UMC+; Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr G. (Gerbrig) Versteegen, klinisch medisch psycholoog, UMC Groningen; Nederlands Instituut van Psychologen
  • Dr. A.J.M. (Bart) van Wijck, anesthesioloog-pijnspecialist, UMC Utrecht; Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

 

Klankbordgroep

  • Dr A. (Anneloes) Kerssen, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk Kerssen & van der Wal, Den Haag; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. C.J. (Cees) Vos, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk C.J. Vos, Spijkenisse; Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Dr. J.V.H. (Jan) Palmen, huisarts en kaderarts diabetes, Aarveld Medisch Centrum, Heerlen; op persoonlijke titel

 

Met ondersteuning van

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. M. (Monique) Wessels, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • L. (Linda) Niesink (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • S.K. (Sanne) Josso, senior projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan

  • E. (Eglantine) Barends, beleidsmedewerker, Diabetesvereniging Nederland

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Ondernomen actie

Jongen

Neuroloog, ErasmusMC, Rotterdam

Lid richtlijn pijn bij kanker (onbetaald)

sporadische sprekersvergoeding, zie hieronder voor de afgelopen twee jaar:

Nederlandse Vereniging voor Oncologie (nascholing)

Two Hands Events; het pijnspreekuur (nascholing); Amgen (2x in 2016; vergoeding t.n.v. Erasmus MC, onderzoek, niet t.b.v. mijzelf)

sporadische sprekersvergoeding, zie hieronder voor de afgelopen twee jaar:
Nederlandse Vereniging voor Oncologie (nascholing)
Two Hands Events; het pijnspreekuur (nascholing),

Amgen (nascholing)

nvt

Wetenschappelijk onderzoek, medegefinancierd (geweest) door:
Erasmus MC,
Stichting Erasmus Fonds pijnbestrijding
KWF/Kankerbestrijding
NWO/STW

nvt

nvt

Geen

Kerssen

huisarts

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Geen

Palmen

huisarts

als kaderhuisarts DM: Adviseur zorggroep, Huisartsen OZL; Hoofddocent DM, SOBH, Utrecht;Docent Langerhans Stichting;DoCent DM, Univ. Maastricht, 3dejaars AIOS

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Geen

Schaper

Hoofd Endocrinologie, afd. Interne Geneeskunde Maastricht UMC

Hoofdredacteur Diabetes educatie website DIEP (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Geen

Van Dam

internist

geen

geen

geen

geen

in het verleden wetenschappelijke trial diabetische neuropathie met alfa-lipic acid. Thans deelname aan mlticentrer trial Grünenthal met cebranopadol

geen

geen

Geen

Van Wijck

anesthesioloog-pijnspecialist in UMC Utrecht

geen

Ik heb wel persoonlijke belangen gehad, maar geen persoonlijke relaties die hier van belang zijn. 2014 adviesraad Versaties van Grunenthal
2014 spreker op een door Grunenthal gesponsord symposium
2013 adviesraad Targinact van Mundipharma
2012 adviesraad Targinact van Mundipharma. Zie ook het transparantieregister

Ik heb wel persoonlijke belangen gehad, maar geen persoonlijke relaties die hier van belang zijn. 2014 adviesraad Versaties van Grunenthal
2014 spreker op een door Grunenthal gesponsord symposium
2013 adviesraad Targinact van Mundipharma
2012 adviesraad Targinact van Mundipharma. Zie ook het transparantieregister

vice voorzitter stafconvent UMC Utrecht

Ik ben betrokken (geweest) bij onderzoek gefinancierd door Astellas en SanofiPasteurMSD. Beide onderzoeken gingen over posttherpetisch neuralgie.

geen

geen

Geen

Verhamme

neuroloog/klinisch neurofysioloog 0,8 fte

geen

geen

geen

Onbetaald: spierziekten Nederland, werkgroep erfelijk polyneuropathieën, medisch adviseur. Interuniversitair steunpunt neuromusculair onderzoek (ISNO), symposium en website commissie

geen

geen

geen

Geen

Versteegen

klinisch psycholoog

docent/mentor PPO post doc. Opleiding voor GZ psycholoog en klinisch psycholoog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Geen

Vos

huisarts

geen

geen

geen

lid commissie Whiplash Nederland

geen

geen

geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV, 2014). Daarnaast zijn de conceptuitgangsvragen tijdens de knelpuntanalyse voorgelegd aan een viertal representatieve patiënten (zie Verslag patiënteninterviews). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference (gezamenlijk voor zeven richtlijnen die deel uitmaken van de netwerkrichtlijn diabetes, diabetische neuropathie, diabetische voet, diabetische retinopathie, kinderen, ouderen met comorbiditeit, diabetes en zwangerschap, diabetes en psychiatrie) door: de Nederlandse Internisten Vereniging, Diabetesvereniging Nederland, Eerste Associatie Van Diabetesverpleegkundigen, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen, Menzis, Nefarma, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten, Optometristen Vereniging Nederland, Provoet (Brancheorganisatie voor de Pedicure), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Verenso, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Zorgverzekeraars Nederland en Zorginstituut Nederland. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor: Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig/ Redelijk

  • er is matige/ redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie).

Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de praktijk. De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode (zie ook Mathieson 2015).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

 

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Diabetesvereniging Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, beroepsorganisatie voor diabetesverpleegkundigen en praktijkondersteuners, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Verenso, Zorgverzekeraars Nederland, Zorginstituut Nederland, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten, Nederlandse Vereniging van Podotherapeuten, ProVoet, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Nederlandse Orthopaedische Vereniging, Nederlandse Diabetes Federatie, Stichting InEen, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Bijwerkingencentrum Lareb, en Koninklijk Nederlands Genoodschap voor Fysiotherapie. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Mathieson S, Maher CG, Terwee CB, et al. Neuropathic pain screening questionnaires have limited measurement properties. A systematic review. J Clin Epidemiol. 2015. pii: S0895-4356(15)00155-9. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.03.010. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 25895961.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. 2012. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link xxx.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.