Uitgangsvraag

Op welke wijze dient chronische pijn bij patiënten met kanker met sterk werkende opioïden te worden behandeld?

 

Hierbij zal worden ingegaan op de volgende vragen:

  • ­Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?
  • ­Is er verschil in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?
  • ­Wat is de effectiviteit van sterk werkende opioïden bij neuropatische pijn?
  • ­Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

Aanbeveling

Op basis van effectiviteit en bijwerkingen (anders dan obstipatie) kan geen keuze voor een specifiek sterk werkend opioïd (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol) worden gemaakt. Maak een keuze mede op basis van eigen ervaring en/of een eventuele voorkeur van de patiënt voor een specifiek middel of een specifieke toedieningsvorm.

1B

 

Kies voor transdermale toediening van fentanyl, indien de kans op obstipatie groot is.

1B

 

Kies voor transdermale toediening van fentanyl indien orale toediening niet mogelijk of gewenst is.

1C

 

Kies alleen voor methadon als u ervaring heeft met het middel of in overleg met iemand met ervaring.

1C

 

Overweeg bij gecombineerde nociceptieve en neuropatische pijn een sterk werkend opioïd als eerste behandeling.

1C

 

Overweeg bij zuiver neuropatische pijn toevoeging van tramadol of een sterk werkend opioïd als een antidepressivum en/of een anti-epilepticum onvoldoende effect sorteren.

1C

 

Pas opioïdrotatie toe als er sprake is van onvoldoende effect en/of onacceptabele bijwerkingen van een opioïd.

2C

 

Maak bij opioïdrotatie gebruik van de onderstaande conversiefactoren:

oraal morfine: oraal oxycodon=1,5: 1

oraal morfine: oraal hydromorfon=5: 1

oraal morfine: transdermaal fentanyl=100: 1

oraal morfine: transdermaal buprenorfine=100: 1

oraal morfine: oraal methadon = variabel tussen 5:1 en 10:1

oraal oxycodon: oraal hydromorfon=4: 1

1C

Inleiding

Sinds 1986 wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie de WHO analgetische ladder aanbevolen. Deze propageert een stapsgewijze behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Stap twee (een zwakwerkend opioïd, zoals codeïne of tramadol, eventueel in combinatie met paracetamol en/of een nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)) wordt bij patiënten met kanker meestal achterwege gelaten. Bij stap drie wordt gestart met sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol). Methadon is behalve een opioïd ook een NMDA-receptorantagonist. Tapentadol is ook een noradrenaline heropnameremmer.

Conclusies

Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?

Laag

GRADE

Er is bewijs van lage kwaliteit dat oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en transdermaal toegediend fentanyl even effectief zijn bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

 

Caraceni, 2011; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Pigni, 2011; Tassinari, 2011; Wiffen, 2013; Yang, 2010

 

Matig

GRADE

Er is bewijs van matige kwaliteit dat oraal toegediend tapentadol even effectief is als morfine of oxycodon bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

 

Imanaka, 2013; Imanaka, 2014; Kress, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat methadon even effectief is als morfine bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

 

Good, 2014; Nicholson, 2007

 

Zeer laag

GRADE

Er is onvoldoende bewijs over de effectiviteit van buprenorfine ten opzichte van de overige opioïden bij patiënten met kanker.

 

Zijn er verschillen in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?

Laag

GRADE

Er is een bewijs van lage kwaliteit dat transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine minder vaak leiden tot obstipatie dan andere opioïden.

 

Hadley, 2013; Koyyalagunta, 2012; Tassinari, 2011; Yang, 2010

 

Laag

GRADE

Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschillen zijn in andere bijwerkingen tussen oraal toegediend morfine, oxycodon, hydromorfon en methadon en transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine.

 

Caraceni, 2011; Good, 2014; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2013; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2008; Tassinari, 2011; Wiffen, 2013; Wiffen, 2014; Yang, 2010

 

Zeer laag

GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er een grotere kans is op het staken van methadon als gevolg van bijwerkingen in vergelijking met morfine.

 

Nicholson, 2007

 

Matig

GRADE

Er is bewijs van matige kwaliteit dat tapentadol een lager risico op gastro-intestinale bijwerkingen (vooral misselijkheid en braken) geeft dan morfine en oxycodon.

 

Imanaka, 2013; Imanaka, 2014; Kress, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat gebruik van opioïden gepaard gaat met symptomatisch hypogonadisme.

 

McWilliams, 2014

 

Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?

 

Geen beoordeling

Over de effectiviteit van sterk werkende opioïden bij patiënten met kanker en neuropatische pijn kan geen uitspraak worden gedaan.

 

Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

Zeer laag

GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat opioïdrotatie leidt tot betere pijnstilling en/of minder bijwerkingen bij patiënten die sterk werkende opioïden innemen, bij wie de pijnstilling inadequaat is en/of waarbij de bijwerkingen ernstig en/of onbehandelbaar zijn.

 

Dale, 2011

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst en met gebruik van kruisreferenties, werden vervolgens 21 studies geëxcludeerd en 18 studies definitief geselecteerd (Caraceni, 2011; Dale, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014; Hadley, 2013; Jongen, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; McWilliams, 2014; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2008; Tassinari, 2011; Wang, 2012; Wiffen, 2013; Wiffen, 2014; Yang, 2010). De evidencetabellen hiervan en beoordeling van individuele studie kwaliteit zijn te vinden onder het tabblad “Onderbouwing”, “Evidencetabellen”. Eén van deze reviews (King, 2011) includeerde een andere review (Reid, 2008).

 

De effectiviteit van opioïden voor de behandeling van chronische (niet-neuropatische) pijn bij kanker werd in 13 van deze reviews beschreven (Caraceni, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2011; Wang, 2012; Wiffen, 2013; Yang, 2010; zie tabel 1). In deze 13 reviews werden bovengenoemde sterk werkende opioïden (met uitzondering van tapentadol) met elkaar vergeleken.

 

Over tapentadol, een recent op de markt verschenen opioïd, waren nog uitsluitend RCTs en geen reviews beschikbaar (Imanaka, 2013; Imanaka, 2014; Kress, 2014).

 

Drie reviews beschreven uitsluitend bijwerkingen van opioïden (McWilliams, 2014; Tassinari, 2008; Wiffen, 2014). In de andere reviews werden bijwerkingen samen met de effecten genoemd.

 

Hoewel er diverse studies zijn naar de effectiviteit van opioïden bij niet-oncologische neuropatische pijn, is er over de effectiviteit van opioïden voor neuropatische pijn bij kanker weinig gepubliceerd. In één review worden vier studies besproken, die de effectiviteit van diverse opioïden bij patiënten met kanker evalueren (Jongen, 2013).

Tenslotte werd de effectiviteit van opioïdrotatie gereviewed in Dale, 2010.

Hieronder worden de geïncludeerde reviews in wat meer detail beschreven.

 

In de systematische review van Koyyalagunta (2012) werd de effectiviteit van opioïden bestudeerd bij pijn bij patiënten met kanker. Alleen studies met een follow-up van vier weken of langer werden geïncludeerd. In deze review werden uiteindelijk negen RCTs (n=1051) opgenomen, waarvan vier studies sterk werkende opioïden met elkaar vergeleken.

 

In de systematische review van Mesgarpour (2014) werden de effectiviteit en veiligheid van langwerkende opioïden met vertraagde afgifte vergeleken. Deze studie includeerde vijf RCTs (om de effectiviteit te bestuderen) en vier observationele studies (om het bijwerkingprofiel te bestuderen).

 

In de systematische review van Wiffen (2013) werd de effectiviteit geëvalueerd van morfine bij pijn bij patiënten met kanker. In deze review werden 62 RCTs (n=4241) geïncludeerd. 21 van deze studies vergeleken immediate of slow release morfine met een ander sterk werkend opioïd. Door de heterogeniteit in de uitkomstmaten van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

In de systematische review van Caraceni (2011) werden de effectiviteit en bijwerkingen van morfine bij pijn bij patiënten met kanker geëvalueerd. In deze review werden 17 RCTs (n=2053) geïncludeerd die de effectiviteit en bijwerkingen van immediate of slow release morfine vergelijken met placebo of een ander sterk werkend opioïd. Door de heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

In de systematische review van Hadley (2013) werden de effectiviteit en de bijwerkingen van transdermaal toegediend fentanyl onderzocht. Er werden negen studies (allen RCTs) bij 1244 patiënten (waarvan er bij 1197 de data geëvalueerd kon worden) geïdentificeerd. Zes van deze studies vergeleken fentanyl met een ander sterk werkend opioïd. Ook hier was een meta-analyse van de data niet mogelijk.

 

In de systematische review van Deandrea (2009) werden de effectiviteit en bijwerkingen van transdermaal toegediende buprenorfine geëvalueerd. Er werden 12 studies (zes RCTs en zes prospectieve observationele studies, n=4699) geïdentificeerd. Eén RCT vergeleek buprenorfine met morfine.

 

Tassinari (2011) besprak in een systematische review de effectiviteit en bijwerkingen van transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine. Er werden twee eerder verschenen meta-analyses en 11 gerandomiseerde studies geïncludeerd, waarbij in zeven studies fentanyl of buprenorfine werd vergeleken met een ander sterk werkend opioïd. Het aantal geïncludeerde patiënten werd niet vermeld.

 

In de systematische review en meta-analyse van Yang (2010) werden de effectiviteit van transdermaal toegediend fentanyl en morfine slow release met elkaar vergeleken bij Chinese patiënten. In deze meta-analyse werden 32 cohortstudies gepooled (n=2651) en werden de effectiviteit en de incidentie van bijwerkingen vergeleken.

 

In de systematische review van King (2011) werd het effect van oxycodon op pijn bij patiënten met kanker bestudeerd. In deze review werden 29 originele studies geïncludeerd waarvan acht RCTs, die immediate en slow release oxycodon vergeleken met een ander opioïd. Door heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

In de systematische review en meta-analyse van Wang (2012) werden de effectiviteit en bijwerkingen onderzocht van oxycodon versus andere opioïden in Chinese patiënten met pijn en kanker. Er werden zeven RCTs (n=613) geïncludeerd in deze review, waarvan vier studies oxycodon (in twee studies in combinatie met paracetamol) vergeleken met morfine. Deze systematische review is uitsluitend uitgevoerd bij Chinese patiënten en de resultaten van de RCTs zijn uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften. De meta-analyse is verricht op basis van vier RCTs waarbij oxycodon (één keer combinatie met paracetamol) werd vergeleken met codeïne of morfine (drie keer).

 

Pigni (2011) beschrijft in een systematische review de effectiviteit van hydromorfon bij patiënten met pijn bij kanker. Er werden 13 RCTs (n=1208) geïncludeerd waarvan zeven studies immediate of slow release hydromorfon vergeleken met een sterk werkend opioïd. Door heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

Om de effectiviteit van methadon te bestuderen wordt de Cochrane review van Nicholson (2007) als uitgangspunt genomen. Voor deze review werd van 1966 tot mei 2007 gezocht in de Cochrane Library, Medline en Embase. RCTs van volwassenen met kanker en pijn worden geïncludeerd. Studies waarbij patiënten al methadon gebruikten of hadden gebruikt worden geëxcludeerd. De recente systematische review van Good (2014) gaf een aanvulling op de bovengenoemde Cochrane review en bestudeerde de RCTs die vanaf januari 2007 tot december 2013 zijn gepubliceerd met dezelfde onderzoeksvraag. In totaal werden vier RCTs (n=272) geïncludeerd, waarbij methadon werd vergeleken met een ander sterk werkend opioïd.

 

Wanneer de Chinese studies buiten beschouwing worden gelaten, gaat het om 29 vergelijkende studies. Morfine werd in 26 studies onderzocht, fentanyl in negen studies, buprenorfine in twee studies, oxycodon in 11 studies, hydromorfon in vier studies en methadon in vier studies.

 

Er werden geen systematische reviews gevonden die het effect van tapentadol op pijnintensiteit beschreven bij patiënten met pijn bij kanker. Wel werden er drie RCTs gevonden die deze vraag hebben beantwoord.

 

Imanaka (2013) beschrijft in een RCT het effect van tapentadol (n=168) versus oxycodon (n=172) op pijnintensiteit bij patiënten met pijn bij kanker. Het doel was om de non-inferioriteit van tapentadol aan te tonen. Patiënten hadden reeds een sterk opioïd gebruikt en waren niet tevreden met hun pijnmedicatie. Beide medicijnen werden oraal toegediend. De pijnintensiteit werd gemeten met een Numeric Rating Scale (0 tot 10). Daarnaast werd de incidentie van bijwerkingen geëvalueerd. Patiënten werden gedurende vier weken gevolgd.

 

Imanaka (2014) beschrijft een RCT die het effect van tapentadol (n=50) versus morfine met vertraagde afgifte (n=50) op pijnintensiteit bestudeert bij patiënten met pijn bij kanker. De patiënten werden reeds met een sterk opioïd behandeld. De pijnintensiteit werd gemeten met een Numeric Rating Scale (0 tot 10). Daarnaast werd de incidentie van bijwerkingen geëvalueerd. Patiënten werden gedurende acht weken gevolgd.

 

Kress (2014) beschrijft in een RCT het effect van tapentadol (n=106) versus morfine (n=102) en versus placebo (n=112) op pijnintensiteit bij patiënten met pijn bij kanker. Het doel was om non-inferioriteit van tapentadol aan te tonen. De pijnintensiteit werd gemeten met een Numeric Rating Scale (0 tot 10). Daarnaast werd de incidentie van bijwerkingen geëvalueerd. Patiënten werden gedurende vier weken gevolgd.

 

In de Cochrane review van Wiffen (2014) werden de bijwerkingen van opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon en codeïne) geëvalueerd in RCTs voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Sufheid, anorexie en dorst waren de primaire uitkomstmaten. In deze review werden 77 studies (n=5619) geselecteerd, waarvan 43 (n=2160) uitsluitend morfine bestudeerden, 18 (n=1382) morfine versus een ander opioïd, vier (n=801) uitsluitend fentanyl, zes (n=574) uitsluitend oxycodon, twee (n=371) oxycodon versus een ander opioïd (hydromorfon of tapentadol), twee (n=110) uitsluitend codeïne en twee (n=221) codeïne versus een ander opioïd (tramadol of hydrocodon). Het was niet mogelijk om de bijwerkingen te poolen, omdat de studies erg varieerden in de wijze en betrouwbaarheid waarmee bijwerkingen werden gerapporteerd.

 

McWilliams (2014) bestudeerde in een systematische review de relatie tussen opioïdgebruik en hypogonadisme in patiënten met kanker. Deze review identificeerde vier observationele studies (n=125). Door heterogeniteit van de studies was het niet mogelijk om de resultaten te poolen.

 

In de systematische review van Tassinari (2008) werden vier gerandomiseerde studies opgenomen, die de bijwerkingen van transdermaal toegediend fentanyl (drie studies) of buprenorfine (één studie) vergeleken met slow release morfine bij in totaal 425 patiënten.

 

Jongen (2013) bestudeerde in een systematische review het wetenschappelijk bewijs voor het effect en de bijwerkingen van medicamenteuze behandeling van neuropatische pijn bij kanker. Er werden in totaal 30 artikelen geïncludeerd, waarvan er vier (n=1081) de effecten van diverse opioïden beschreven. Eén studie (met tramadol) was gerandomiseerd.

 

In de systematische review van Dale (2011) werd het effect van opioïdrotatie bij patiënten met pijn bij kanker bestudeerd. In deze review waren 11 studies (n=280) opgenomen. Geen van de studies was gerandomiseerd.

 

Tabel 1 Vergelijkende studies van effectiviteit van sterk werkende opioïden.

Review

 

Vergelijking

Caraceni

2011

Deandrea

2009

Good

2014

Hadley

2013

King

2011

Koyya-

lagunta 2012

Mesgar-

pour 2014

Nichol-

son

2007

Pigni

2011

Tassinari 2011

Wang 2012

Wiffen 2013

Yang

2010

Morfine

Fentanyl (Van Seventer, 2003)

+

 

 

+

 

+

+

 

 

+

 

+

 

 

Fentanyl (Ahmedzai, 1997)

+

 

 

+

 

 

+

 

 

+

 

+

 

 

Fentanyl (Wong, 1997)

+

 

 

+

 

 

 

 

 

+

 

+

 

 

Fentanyl (Ozrurk, 2008)

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Fentanyl (Kress, 2008)

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fentanyl (Hunt, 1999)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

Fentanyl (32 vergelijkende Chinese cohortstudies)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

Fentanyl en methadon (Mercadante, 2008)

+

 

+

+

 

+

+

 

 

+

 

+

 

 

Buprenorfine (Pace, 2007)

+

+

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

Oxycodon (Lauretti, 2003)

+

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (Heiskanen, 1997/2000)

+

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (MuciLoRosso, 1998)

+

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (Kalso, 1990)

+

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (Bruera, 1998)

+

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (Ferrell, 1989)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (Mercadante, 2010)

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

+

 

 

Oxycodon (Beaver, 1978)

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oxycodon (3 RCTs bij Chinese patiënten)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

Hydromorfon (Moriarty, 1999)

+

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

+

 

 

Hydromorfon (Hanna, 2008)

+

 

 

 

 

 

+

 

+

 

 

+

 

 

Hydromorfon (Napp laboratories, 2000)

+

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

Hydromorfon (Houde, 1986)

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

Hydromorfon (Wirz, 2008)

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

Methadon (Bruera, 2004)

+

 

 

 

 

+

 

+

 

 

 

+

 

 

Methadon (Ventafridda, 1998)

+

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

+

 

 

Methadon (Mercadante, 1998)

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

Bromptom Cocktail (Melzack, 1979)

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

Brompton Cocktail (Twycross, 1976)

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

Oxycodon

Hydromorfon (Hagen, 1997)

 

 

 

 

+

 

+

 

+

 

 

 

 

 

Oxymorfon (Gabrail, 2004)

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

Hydromorfon

Fentanyl en buprenorfine (Wirz, 2009)

 

 

 

 

 

 

 

 

+

+

 

 

 

1De in de tabel genoemde literatuurreferenties staan vermeld in de literatuurlijst van de systematische reviews.

 

Resultaten

1          Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?

Alle systematische reviews laten zien dat er geen verschillen aantoonbaar zijn in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon en methadon) bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (Caraceni, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2011; Wiffen, 2013; Yang, 2010). Uit de reviews van Deandrea (2009) en Tassinari (2011) blijkt dat er voor buprenorfine slechts één vergelijkende studie (met morfine) beschikbaar is bij 52 patiënten met kanker, waarbij de mogelijkheid bestond om buprenorfine te combineren met tramadol bij onvoldoende effect (Pace, 2007). Op basis van deze studie kan niet worden geconcludeerd dat buprenorfine even effectief is als morfine voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

 

De bewijskracht van de meeste in de systematische reviews opgenomen studies is laag tot zeer laag, mede door de heterogeniteit in uitkomstmaten die in de studies wordt gebruikt. Een rechtstreekse VAS- of NRS-score wordt vaak niet genoemd. Veel genoemde uitkomstmaten zijn het percentage verbetering of het aantal responders met een bepaalde mate van pijnreductie of pijn na behandeling.

 

De enige beschikbare meta-analyse (Wang, 2012) laat een verschil zien ten voordele van oxycodon (vergeleken met codeïne en morfine). De kwaliteit van deze meta-analyse is zeer laag. Bovendien zijn alle studies verricht bij Chinese patiënten en uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften.

 

Van het recenter op de markt gekomen tapentadol zijn er (nog) geen systematische reviews gepubliceerd. De RCTs die bij pijn bij patiënten met kanker zijn uitgevoerd (Imanaka, 2014; Imanaka, 2013; Kress, 2014) geven aan dat het effect van tapentadol op pijnintensiteit niet inferieur is aan dat van morfine of oxycodon.

 

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de sterke opioïden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 2 niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (deze varieerde per studie, maar de belangrijkste beperkingen waren onduidelijkheid over randomisatie, geen adequate vergelijking met controlegroep, geen duidelijke rapportage van verandering pijnintensiteit) en heterogeniteit (waardoor pooling niet mogelijk was)).

 

Wat betreft de tapentadol is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 1 niveau verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (geen adequate blindering).

 

Wat betreft methadon is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 3 niveaus verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure en blindering), imprecisie (onvoldoende gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.


2          Zijn er verschillen in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?

Met betrekking tot bijwerkingen wordt in vier systematische reviews aangegeven dat transdermaal toegediend fentanyl minder vaak aanleiding geeft tot obstipatie dan andere opioïden (Hadley, 2013; Koyyalagunta, 2012; Tassinari, 2008; Yang, 2010). Hadley (2013) laat zien dat bij de met transdermaal fentanyl behandelde patiënten de incidentie van obstipatie duidelijk minder was dan bij orale morfine (28% vs. 46%, odds ratio 0.61). In de systematische review van Tassinari (2008) wordt een odds ratio van 0.38 (p<0.001) genoemd, in de systematische review van Yang (2010) een odds ratio van 0,35. In de eerder genoemde studie van Pace (2007) werd minder vaak obstipatie gezien bij gebruik van transdermaal buprenorfine dan bij gebruik van morfine.

 

Alle systematische reviews geven aan dat er geen verschillen zijn in het optreden van andere bijwerkingen dan obstipatie tussen oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine (Caraceni, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2008; Tassinari, 2011; Wang, 2012; Wiffen, 2013; Wiffen, 2014; Yang, 2010). De bewijskracht van de opgenomen studies is (zeer) laag. Vaak wordt niet aangegeven hoe bijwerkingen zijn gedefinieerd en hoe de data over bijwerkingen zijn verzameld (Wiffen, 2014). De enige uitzondering met betrekking tot het optreden van bijwerkingen is de meta-analyse van Wang (2012), die aangeeft dat oxycodon minder vaak aanleiding geeft tot obstipatie en misselijkheid (OR respectievelijk 0,52 en 0,55). Deze meta-analyse omvat zeven RCTs en 613 patiënten en is verricht bij uitsluitend Chinese patiënten (Wang, 2012). Alle studies zijn verricht bij Chinese patiënten en uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften.

 

Tabel 2, overgenomen uit Wiffen (2014), geeft een overzicht van de incidentie van bijwerkingen bij gebruik van opioïden.

 

Tabel 2 Bijwerkingen van morfine, oxycodon, fentanyl of codeïne.

 

Morfine – oraal

Fentanyl – Transdermaal

Oxycodon – oraal

Codeïne – oraal

Alle opioïden

Bijwerking

Events / totaal

%

Events / totaal

%

Events / totaal

%

Events / totaal

%

Events / totaal

%

Misselijkheid

267 / 1205

22

93 / 664

14

201 / 885

23

61 / 171

36

622 / 2925

21

Overgeven

115 / 869

13

43 / 587

7

119 / 866

14

40 / 171

23

317 / 2493

13

Obstipatie

355 / 1189

30

105 / 632

17

196 / 885

22

52 / 171

30

708 / 2877

25

Diarree

18 / 416

4

Geen data

29 / 383

8

0 / 99

0

47 / 898

5

Dyspepsie

Geen data

Geen data

Geen data

Geen data

Geen data

Verminderde eetlust / anorexie

38 / 354

11

9 / 20

45

38 / 221

17

2 / 99

2

87 / 694

13

Droge mond

104/222

47

3 / 117

3

37 / 469

8

18 / 134

13

162 / 942

17

Dysphagie

Geen data

Geen data

Geen data

Geen data

Geen data

Dehydratie

Geen data

2 / 117

2

Geen data

Geen data

2 / 117

2

Slaperigheid

290 / 1205

24

26 / 204

13

172 / 715

24

29 / 134

22

517 / 2258

23

Delier

1 / 54

2

Geen data

6 / 172

3

Geen data

 

7 / 226

3

Duizeligheid

89 / 592

15

4 / 117

3

61 / 488

13

21 / 134

16

175 / 1331

13

Insominia

1/20

5

5 / 137

4

21 / 435

5

0 / 99

0

27 / 691

4

Asthenie

Geen data

2 / 117

2

14 / 208

7

5 / 94

5

21 / 419

5

Hallucinaties

6 / 305

2

2 / 117

2

0 / 60

0

4 / 59

7

12 / 541

2

Stemmings-wisselingen

20 / 451

4

Geen data

Geen data

Geen data

20 / 451

4

 

Met betrekking tot methadon geven de systematische reviews van Nicholson (2007) en Good (2014) aan dat er geen verschillen waren in bijwerkingen tussen methadon en morfine. In een van de RCTs werd methadon vaker gestaakt dan morfine vanwege bijwerkingen, samenhangend met het risico op accumulatie.

 

Wat betreft tapentadol, geven de RCTs (Imanaka, 2014; Imanaka, 2013; Kress, 2014) aan dat er minder gastro-intestinale bijwerkingen gerapporteerd worden bij gebruik van tapentadol dan bij gebruik van morfine of oxycodon. In de studie van Kress (2014) trad misselijkheid op bij 12% van de patiënten die behandeld werd met tapentadol en bij 24% van de patiënten die behandeld werd met morfine; voor braken waren de percentages respectievelijk 5% en 16% en voor obstipatie respectievelijk 14% en 17%. In de studie van Imanaka (2014) trad braken op bij 6% van de patiënten die behandeld werd met tapentadol en bij 26% van de patiënten die behandeld werd met morfine; voor obstipatie waren de percentages respectievelijk 12% en 20%. In de studie van Imanaka (2013) werden gastro-intestinale bijwerkingen gezien bij 55% van de patiënten die tapentadol gebruikten en bij 67% van de patiënten die morfine gebruikten.

 

In het artikel van McWilliams (2014) werd bij drie van de vier opgenomen studies een verband gevonden tussen gebruik van opioïden en symptomatisch hypogonadisme.

 

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft fentanyl is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met twee niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (geen duidelijke rapportage over hoe bijwerkingen werden gedefinieerd en bijgehouden) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

 

Wat betreft de sterke opioïden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met twee niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (deze varieerde per studie, maar belangrijkste waren onduidelijkheid over randomisatie, geen adequate vergelijking met controlegroep, geen duidelijke rapportage van hoe bijwerkingen werden gedefinieerd en bijgehouden) en heterogeniteit van de studies (verschil in duur follow-up en dosering opioïd).

 

Wat betreft de tapentadol is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met 1 niveau verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (geen adequate blindering).

 

Wat betreft methadon is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met 3 niveaus verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure en blindering), imprecisie (inadequaat gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

 

Wat betreft de bijwerking hypogonadisme bij opioïden, is de bewijskracht met 3 niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (inadequate blinering), imprecisie (inadequaat gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

 

3          Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?

De systematische review van Jongen, 2013 beschrijft dat de gemiddelde Absolute Risk Benefit voor opioïden (geschat op basis van één van de vier studies) 0,95 was (95% BI:0,93 tot 0,96). Dit betreft een niet-gerandomiseerde studie (Mishra, 2009), waarbij patiënten behandeld werden volgens de WHO-ladder. Als opioïden werden codeïne, tramadol en morfine toegepast. Daarnaast werden gabapentine (bij 30%), amitriptyline (30%), dexamethason met of zonder gabapentine (40%) toegepast.

 

Slechts één van de andere drie studies had betrekking op het effect van een sterk werkend opioïd (oxycodon) op neuropatische pijn. De patiënten in deze studie werden naast de oxycodon echter ook behandeld met anti-epileptica.

 

Op basis van deze vier studies kan derhalve geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van opioïden bij (zuiver) neuropatische pijn bij patiënten met kanker.

 

4          Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

De systematische review van Dale, 2011 laat zien dat er na rotatie een significante afname van pijnintensiteit optrad en afname van bijwerkingen. Omdat er geen gerandomiseerde studies zijn verricht kan een placebo-effect niet worden uitgesloten.

 

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft de uitkomstmaat pijnintensiteit bij opioïdrotatie is de bewijskracht met 3 niveaus verlaagd naar zeer laag, wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over of afwezigheid van randomisatieprocedure en blindering), imprecisie en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Zoeken en selecteren

Wetenschappelijke vraagstelling:

Wat is de effectiviteit van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker?

 

Deze vraag is in de volgende subvragen onderverdeeld:

  1. Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?
  2. Is er verschil in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?
  3. Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?
  4. Leidt opioïdrotatie tot betere pijnbehandeling en/of minder bijwerkingen?

 

Voor de literatuursearch werd de volgende PICO opgesteld:

P:         ad 1, 2 en 4: patiënten met kanker en chronische pijn;

             ad 3: patiënten met kanker en neuropatische pijn;

I:          ad 1 t/m 3: sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol); bij subvraag 3 werd ook tramadol meegenomen;

ad 4: opioïdrotatie of opioïdswitch;

C:         ad 1 t/m 3: andere opioïden of placebo;

             ad 4: geen opioïdrotatie;

O:        ad 1, 3 en 4: pijnintensiteit;

             ad 2 en 4: optreden van bijwerkingen.

De werkgroep achtte pijnintensiteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat en bijwerkingen voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat.

 

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs) en ander origineel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad “Verantwoording”.

 

De literatuurzoekactie leverde 1460 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Gerandomiseerde gecontroleerde trials dan wel systematische reviews of meta-analyses; voor de evaluatie van bijwerkingen op lange termijn werden ook observationele studies geselecteerd;
  • Patiënten met kanker;
  • Behandeling van nociceptieve, neuropatische of gemengde pijn met sterk werkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol); bij neuropatische pijn werd ook tramadol meegenomen;
  • Pijnintensiteit (gemeten middels een pijnschaal) en/of bijwerkingen als eindpunten.

Referenties

  1. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, ef?cacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. Journal of Pain and Symptom Management 1997;13(5):254–61. [DOI: 10.1016/S0885-3924 (97)00082-1]
  2. Arbaiza D, Vidal O. Tramadol in the treatment of neuropathic cancer pain: a randomized trial. Clin Drug Invest 2007;27:75-83.
  3. Beaver WT, Wallenstein SL, Rogers A, et al. Analgesic studies of codeine and oxycodone in patients with cancer. II. Comparisons of intramuscular oxycodone with intra- muscular morphine and codeine. J Pharmacol Exp Therapeut 1978;207:101–108.
  4. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, et al.Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patientswith cancer pain. Journal of Clinical Oncology 1998;16(10): 3222–9.
  5. Bruera E, Palmer JL, Bosnjak S, et al. Methadone versus morphine as a first-line strong opioid for cancer pain: a randomized, double-blind study. Journal of Clinical Oncology 2004;22(1):185–92.
  6. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. [Review]. Lancet Oncology 2012;13(2):e58-e68.
  7. Dale O, Moksnes K, Kaasa S, et al. European Palliative Care Research Collaborative pain guidelines: opioid switching to improve analgesia or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2011;25(5):494-503.
  8. Deandrea S, Corli O, Moschetti I, et al. Managing severe cancer pain: the role of transdermal buprenorphine: a systematic review. Therapeutics & Clinical Risk Management 2009;5(5):707-18.
  9. Ferrell B, Wisdom C, Wenzl C, et al. Effects of controlled released morphine on quality of life for cancer pain. Oncology Nursing Forum 1989;16(4):521–6.
  10. Finnerup NB, Haroutounian S, McNil E, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adulst: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2015;Jan 6 [epub ahead of print].
  11. Gabrail NY, Dvergsten C, Ahdieh H. Establishing the dosage equivalency of oxymorphone extended release and oxycodone controlled release in patients with cancer pain: a randomized controlled study. Curr Med Res Opin 2004;20: 911–918.
  12. Good P, Afsharimani B, Movva R, et al. Therapeutic challenges in cancer pain management: a systematic review of methadone. J Pain Palliat Care Pharmacother 2014;28(3):197-205.
  13. Hadley G, Derry S, Moore RA, et al. Transdermal fentanyl for cancer pain. [Review]. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD010270.
  14. Hagen NA, Babul N. Comparative clinical efficacy and safety of a novel controlled-release oxycodone formulation and controlled-release hydromorphone in the treatment of cancer pain. Cancer 1997;79:1428–1437.
  15. Hanna M, Thipphawong J, the 118 study group. A randomized, double-blind comparison of OROS(R) hydromorphone and controlled-release morphine for the control of chronic cancer pain. BMC Palliat Care 2008;7:17.
  16. Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997;73:37–45.
  17. Heiskanen TE, Ruismaki PM, Seppala TA, et al. Morphine or oxycodone in cancer pain?. Acta Oncologica 2000;39(8):941–7.
  18. Houde RW. Clinical analgesic studies of hydromorphone. In: Foley KM and Inturrisi CE (eds) Advances in pain research and therapy. Vol. 8, New York: Raven Press 1986;pp.129–135.
  19. Hunt R, Fazekas B, Thorne D, et al. A comparison of subcutaneous morphine and fentanyl in hospice cancer patients. J Pain Symptom Manage 1999;18:111–119.
  20. Imanaka K, Tominaga Y, Etropolski M, et al. Efficacy and safety of oral tapentadol extended release in Japanese and Korean patients with moderate to severe, chronic malignant tumor-related pain. Current Medical Research & Opinion 2013;29(10):1399-409.
  21. Imanaka K, Tominaga Y, Etropolski M, et al. Ready conversion of patients with well-controlled, moderate to severe, chronic malignant tumor-related pain on other opioids to tapentadol extended release. Clin Drug Invest 2014;34(7):501-11.
  22. Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al. The evidence for pharmacologic treatment of neuropathic cancer pain: beneficial and adverse effects. [Review]. Journal of Pain & Symptom Management 2013;46(4):581-90.
  23. Kabel JS. Neuropsychiatrische bijwerkingen door tramadol. Pharm Weekblad 2006; 18: 611-613.
  24. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1990;47(5):639–46.
  25. King SJ, Reid C, Forbes K, et al. A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain. [Review]. Palliative Med 2011;25(5):454-70.
  26. Koyyalagunta D, Bruera E, Solanki DR, et al. A systematic review of randomized trials on the effectiveness of opioids for cancer pain. [Review]. Pain Phys 2012;15(3:Suppl):Suppl-58.
  27. Kress HG, Koch ED, Kosturski H, et al. Tapentadol prolonged release for managing moderate to severe, chronic malignant tumor-related pain. Pain Phys 2014;17(4):329-43.
  28. Kress HG, Von der Laage D, Hoerauf KH, et al. A randomized, open, parallel group, multicenter trial to investigate analgesic efficacy and safety of a new transdermal fentanyl patch compared to standard opioid treatment in cancer pain. Journal of Pain and Symptom Management 2008;36(3):268–79. [DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2007.10.023]
  29. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89(11):2027–30.
  30. McWilliams K, Simmons C, Laird BJ, et al. A systematic review of opioid effects on the hypogonadal axis of cancer patients. Supportive Care Cancer 2014;22(6):1699-704.
  31. Melzack R, Mount BM, Gordon JM. The Brompton mixture versus morphine solution given orally: effects on pain. Canadian Medical Association Journal 1979;120(4): 435–8.
  32. Mercadante S, Caraceni A. Conversion ratios for opioid switching in the treatment of cancer pain: a systematic review. Palliat Med 2011;25:504-515.
  33. Mercadante S, Casuccio A, Agnello A, Barresi L.Methadone response in advanced cncer patients with pain followed at home. Journal of Pain and Symptom Management 1999;18(3):188–92.
  34. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, et al. Sustainedrelease oral morphine versus transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. Eur J Pain 2008;12:1040–1046.
  35. Mercadante S, Tirelli W, David F, et al.Morphine versus oxycodone in pancreatic cancer pain: a randomized controlled study. Clinical Journal of Pain 2010;26(9):294–7.
  36. Mesgarpour B, Griebler U, Glechner A, et al. Extended-release opioids in the management of cancer pain: a systematic review of efficacy and safety. European Journal of Pain 2014;18(5):605-16
  37. Mishra S, Bhatnagar S, Gupta S, et al. Managment of neuropathic cancer pain following WHO analgesic ladder: a prospective study. Am J Hosp Palliat Care 2009;25:447-451.
  38. Moriarty M, McDonald CJ, Miller AJ. A randomised crossover comparison of controlled release hydromorphone tablets with controlled release morphine tablets in patients with cancer pain. J Clin Res 1999;2:1–8.
  39. Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, doubleblind, parallel-group study. European Journal of Pain 1998;2:239–49.
  40. Napp Laboratories. A comparative efficacy and tolerability study of palladone capsules and MST continus tablets in patients with cancer pain. Data on file 2000.
  41. Nicholson AB. Methadone for cancer pain. [Review] [62 refs][Update of Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003971; PMID: 15106230]. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003971.
  42. Oztürk T, Karadibak K, Catal D, et al. Comparison of TD-fentanyl with sustained-release morphine in the pain treatment. of patients with lung cancer. Agri 2008;20(3):20–5.
  43. Pace MC, Passavanti MB, Grella E, et al. Buprenorphine in long-term control of chronic pain in cancer patients. Front Biosci 2007;12:1291-1299.
  44. Pigni A, Caraceni AT, Brunelli C. Systematic review on the role of hydromorphone for moderate to severe cancer pain: An EPCRC opioid guidelines project. Palliative Med 2010;24(4):S118.
  45. Tassinari D, Drudi F, Rosati M, et al. Transdermal opioids as front line treatment of moderate to severe cancer pain: a systemic review. [Review]. Palliative Med 2011;25(5):478-87.
  46. Tassinari D, Sartori S, Tamburini E, et al. Adverse effects of transdermal opiates treating moderate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: a meta-analysis and systematic review of the literature. [Review] [34 refs]. J Palliative Med 2008;11(3):492-501.
  47. Twycross R. The measurement of pain in terminal carcinoma. Journal of International Medical Research 1976;4(Suppl 2):58–67.
  48. Twycross RG. Choice of strong analgesic in terminal cancer: diamorphine or morphine?. Pain 1977;3:93–104.
  49. Van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, et al. Comparison of TTS-fentanyl with sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19(6):457–69. [DOI: 10.1185/030079903125002045]
  50. Wang Y-M, Liu Z-W, Liu J-L, et al. Efficacy and tolerability of oxycodone in moderate-severe cancer-related pain: A meta-analysis of randomized controlled trials. Exp Ther Med 2012;4(2):249-54.
  51. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Impact of morphine, fentanyl, oxycodone or codeine on patient consciousness, appetite and thirst when used to treat cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD011056.
  52. Wiffen PJ, Wee B, Moore RA. Oral morphine for cancer pain. [Review][Update of Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003868;PMID:17943804]. Cochrane Database Syst Rev 2013;7:CD003868.
  53. Wirz S, Wartenberg HC, Nadstawek J. Less nausea, emesis, and constipation comparing hydromorphone and morphine? A prospective open-labeled investigation on cancer pain. Support Care Cancer 2008;16:999–1009.
  54. Wirz S, Wittmann M, Schenk M, et al. Gastrointestinal symptoms under opioid therapy: A prospective comparison of oral sustained-release hydromorphone, transdermal fentanyl, and transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009;13:737–743.
  55. Wong JO, Chiu GL, Tsao CJ, et al. Comparison of oral controlled-release morphine with transdermal fentanyl in terminal cancer pain. Acta Anaesthesiologica Sinica 1997;35(3):25–32.
  56. Yang Q, Xie DR, Jiang ZM, et al. Efficacy and adverse effects of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in treating moderate-severe cancer pain in Chinese population: a systematic review and meta-analysis. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2010;29:67.

Evidence tabellen

Behandeling van chronische pijn bij patiënten met kanker (opioïden)

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Caraceni 2012

Voldoet niet aan selectiecriteria

Caraceni 2010

Voldoet niet aan selectiecriteria

Cubero 2010

Reeds geïncludeerd in de review van Good 2014

Ergenoglu 2010

Voldoet niet aan selectiecriteria (gaat alleen over pijn bij orale mucositis)

Hojsted 2012

Overlappend met andere systematische review (Wiffen 2014) maar minder volledig

Lasheen 2009

Voldoet niet aan selectiecriteria

Mercadante 2011

Voldoet niet aan selectiecriteria (niet alleen patiënten met kanker)

Mercadante 2012

Voldoet niet aan selectiecriteria (geen vergelijkend onderzoek)

Moulin 2010

Voldoet niet aan selectiecriteria

Pigni 2010

Voldoet niet aan selectiecriteria

Reid 2006

Reeds opgenomen in de systematische review van King 2011.

Starlander 2010

Voldoet niet aan selectiecriteria (geeft onvoldoende informatie over pijnintensiteit en verschillen tussen de groepen)

Tassinari 2009

Overlappend met andere systematische review (Tassinari 2011) maar minder volledig

Weschules 2008

Voldoet niet aan selectiecriteria

Zeppetella 2009

Voldoet niet aan selectiecriteria

 

Study

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Caraceni, 2012

Yes

Yes

No

No

Not applicable

No

Unclear

No

Yes for review, no for included studies

Caraceni, 2011

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

No

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Dale, 2010

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

Unclear

Yes for review, no for included studies

Deandrea, 2009

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

No

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Fallon, 2011

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Good 2014

Yes

Yes

Included studies: yes. Excluded studies: no

Yes

Not applicable

Yes

No, thus no pooling of data was performed

No

Yes (no conflicts of interest)

Jongen, 2013

Yes

Yes

No

Yes

Unclear

No

Unclear

No

Yes for review, no for included studies

King, 2011

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes

Koyyalagunta, 2012

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

McNicol, 2011

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

No

No

McWilliams, 2014

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

No

Not applicable

No

Yes for review (none reported), no for included studies

Mesgarpour, 2013

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Nabal, 2011

Yes

Yes

No

Yes, although description is brief

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Nicholson 2007

Yes

Yes

Yes

Yes

Not appliciable

Yes

No, thus no pooling of data was performed

No

No

Pigni, 2011

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Reid, 2006

Yes

No

No

Yes

No

No

Yes

No

Yes

Tassinari, 2008

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

No

Yes

No

No

Tassinari, 2011

Yes

Yes

No

No

Not applicable

Yes

Not applicable

No

Yes for review, no for included studies

Wang, 2011

Yes

Yes

No

Yes

Not applicable

Yes

Yes

Yes

No

Wiffen, 2013

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Not applicable

Yes

Yes

Wiffen 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Not applicable

Yes

Yes (for adverse events, not applicable for effectiveness)

Yes

Yes

Yang, 2010

Yes

Yes

No

Yes

Unclear

Yes

Unclear

Yes

Yes for review (none reported), no for included studies

Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

1.          Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined

2.          Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched

3.          Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons

4.          Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported

5.          Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s)

6.          Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)

7.          Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?

8.          An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes”if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.

9.          Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,”source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Caraceni 2012

 

19 systematic reviews included

Summary of systematic search for randomised and non-randomised trials and meta-analyses

 

Literature search up to July 31, 2009

 

Study design: RCT, observational, meta-analyses

 

Setting and Country: Italy, United Kingdom and Norway

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

1) human adults with chronic cancer pain

2) manuscript contains data on efficacy and/or side effects of the described treatment and relevant outcomes

 

Exclusion criteria:

-

Intervention:

Treatment of cancer pain

Control:

Not Specified

Follow-up:

Not specified

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Efficacy of pain relief

 

Outcome measure-2:

 

Side effects of treatment for pain relief

Author’s conclusion:

The overall paucity of evidence for the many features of analgesics in patients with cancer pain is surprising.

Caraceni 2011

 

18 RCT’s included

Summary of systematic search for randomised and non-randomised trials and meta-analyses

 

Literature search from 1 July 2006 to 31 October 2009 (update of Cochrane review)

 

Study design: RCT

 

Setting and country: Italy

 

Source of funding: non-commercial

Inclusion criteria:

1) human adult patients with cancer pain

2) randomised controlled trial design or meta-analyses

3) study contains data on patient reported efficacy and/or side effects of morphine administered orally in comparison with placebo or other opioïds

4) written in English

 

Exclusion criteria:

1) use of morphine for breakthrough pain

Intervention:

Oral Morphine

Control:

Placebo or other opioïds: methadone, oxycodone, hydromorphone, fentanyl, buprenorphine

Follow-up:

Not specified

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

5-40%

Outcome measure-1:

 

Efficacy of pain relief

 

Outcome measure-2:

 

Side effects of treatment for pain relief

Author’s conclusion:

The studies performed after the Cochrane review of 2007 do not add significant information to the previous Cochrane review confirming the limitation of efficacy and tolerability data on opioïd-naïve and non-selected populations of cancer patients treated with morphine and suggesting that oral morphine, oxycodone and hydromorphone have similar efficacy and toxicity in this patient population

 

Pooling of results was not possible due to heterogeneity of studies

Dale, 2010

 

11 studies (all prospective observational) included

Summary of systematic search for randomised and non-randomised prospective trials

 

Literature search up to January 2010

 

Study design: RCT, cohort

 

Setting and Country: Norway

 

Source of funding:

non-commercial

Inclusion criteria SR:

1) studies written in English

2) adult patients with cancer pain

3) switching from one strong opioïd to another (WHO ladder step 3)

4) estimates of opioïd switch on pain and/or adverse effects

 

Exclusion criteria SR:

1) case-reports

2) retrospective studies

 

11 studies included (all observational)

 

Describe intervention:

 

Opioïd rotation

Describe control:

 

Not applicable

End-point of follow-up:

4 days to 4 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

4% - 39%

Outcome measure-1

Defined as pain intensity.

 

 

Outcome measure-2

Adverse events

 

 

 

 

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion: Pain intensity was significantly reduced in the majority of studies. Serious adverse events were improved. Due to serious design limitations the level of evidence was low. Randomized trials, with standardization of cohort classification, use of outcomes and analysis are warranted to establish the practice of opioïd switching.

 

 

No randomized trials available on this subject.

 

Level of evidence: GRADE low

 

Heterogeneity: due to heterogeneity of studies pooling of data was not possible.

Deandrea, 2009

 

12 studies included (6 RCT’s and 6 prospective observational studies)

Summary of systematic search for randomised and non-randomised trials

 

Literature search from 1966 to April 2009

 

Study design: RCT, observational

 

Setting and Country: Italy

 

Source of funding: not reported

Inclusion criteria:

-

 

Exclusion criteria:

-

Intervention:

Transdermal buprenorphine

Control:

Not Specified

Follow-up:

5 days – 6 months

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Pain intensity

 

Outcome measure-2:

 

Side effects of treatment for pain relief

Author’s conclusion:

Although the narrative appraisal of each study suggests a positive risk benefit profile, well designed and statistically powered controlled clinical trials are needed to confirm this preliminary evidence

Fallon, 2011

 

2 RCT’s included

Summary of systematic search for randomised and non-randomised trials

 

Literature search up to 26 January 2010

 

Study design: RCT, observational

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding: none

Inclusion criteria:

1) study conducted in human adult patients with chronic cancer pain

2) strong opioïds used, administered by any route

3) written in English

4) study examining data efficacy and/or side effects

5) study refers to two opioïds administered simultaneously

6) any study design type

 

Exclusion criteria:

1) use of combination of opioïds in the peri-operative setting

2) combination of short acting fentanyl preparation for breakthrough pain in combination with other strong opioïds

3) combinations with buprenorphine (partial agonist)

Intervention:

A combination of two strong opioïds

Control:

Not Specified

Follow-up:

One RCT: 5 weeks, other trial: not specified

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Pain intensity:

A weak recommendation for the use of combination opioïd therapy

 

Outcome measure-2:

 

Side effects:

A weak recommendation for the use of combination opioïd therapy

Author’s conclusion:

Only a weak recommendation can be used to support combination opioïd therapy. This recommendation is also based on the caveat tht the desirable effects of combination opioïd therapy is outweighed by any disadvantages that this would confer.

Good, 2014

 

 

4 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s studying the effectiveness of methadone analgesia in patients with cancer pain

 

Literature search up to December 2013

 

Study design: Randomized trial

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria SR:

1. adult (>18yrs) patients diagnosed with cancer pain

2. control groups consisted of patients who were given placebo or other analgesic

3. primary outcome was reduction in pain intensity

 

Exclusion criteria SR:

1.studies that did not report pain scale assessment

 

4 studies included

Describe intervention:

 

methadone

Describe control:

 

Placebo or opioïd

End-point of follow-up:

1-4 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

16-35%

 

Outcome measure-1

Pain intensity

Similar to control group opioïd (and better than placebo)

 

Outcome measure-2

Adverse events

Variable between studies: less or similar adverse events in methadone group

Facultative:

Author’s conclusion:

Due to limited research in this area methadone dosing remains a challenge.

 

Heterogeneity: no pooling of data performed due to high heterogeneity

Hadley, 2013

 

9 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to May 2013

 

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

non-commercial

Inclusion criteria SR:

Study type

1) randomised double blind or open studies

2) placebo or active controles or both

3) minimum of 10 participants per treatment arm

4) minimum duration: 7 days

5) fully published studies or studies available as extended abstracts

 

1) inpatients or outpatients with chronic pain of moderate to severe intensity due to malignant disease

2) male or female

3) no age limits

4) compared to placebo or active controls

5) pain measured using a validated assessment tool

 

Exclusion criteria SR:

1) non-randomised studies

2) studies of experimental pain

3) congress abstracts

 

9 studies included

Describe intervention:

 

transdermal fentanyl

Describe control:

 

Placebo or active control

End-point of follow-up:

 

14 days – 3 months

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Unclear

Outcome measure-1

Defined as no worse than mild pain

 

Generally same effect for transdermal fentanyl as for oral morphine

 

Outcome measure-2

Constipation (adverse event

 

Pooled effect (fixed effects model):

0.61 [95% CI 0.47 to 0.78] favoring fentanyl

Heterogeneity (I2): 0%

 

 

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion:

The evidence pointed to a useful and significant reduction in complaints about constipation for transdermal fentanyl compared with oral morphine. Data from included studies was not appropriate for a meta-analysis.

 

 

Level of evidence: GRADE Low

(lack of blinding, small patient numbers without underlying power calculation

Jongen, 2013

 

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCT’s / cohort studies

 

Literature search up to August 2012

Only RCT’s and observational studies on opioïds mentionedin this table

 

 

Study design: RCT, cohort [prospective / retrospective]

 

Setting and Country: the Netherlands

 

Source of funding:

none

Inclusion criteria SR:

1) original studies on the efficacy of adjuvant analgesics, alone or in combination with opioïds, or opioïds only

2) patients with cancer and neuropathic pain caused by a tumor or purely neuropathic pain

 

Exclusion criteria SR:

1) purely nociceptive cancer pain

2) non-English articles

3) articles dealing with non-human subjects

4) patients<18 years

5) non-cancer patients

6) patients using non-oral medication

7) trials on prevention of neuropathy during neurotoxic chemotherapy

8) articles not dealing with treatment of neuropathic cancer pain

 

23 studies included, 5 RCT’s regarding antidepressants

(only these are described in the evidence table)

Describe intervention:

 

Tramadol or opioids

Describe control:

 

Placebo or no medication

End-point of follow-up:

 

2-24 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

69 – 91%

 

Outcome measure-1

Defined as absolute risk benefit (ARB): the number of patients with a defined degree of pain relief divided by the total number of patients in the treatment group

Or when ARB cannot be computed % of pain reduction (PRD) in treatment group

 

 

Weighed mean ARB: 0.95 (95% CI: 0.94 – 0.96)

 

 

Outcome measure-2

Defined as absolute risk of harm (ARH): the fraction of patients that dropped out due to adverse events

 

 

Weighed mean ARH: 0.06 (95% CI: 0.02 – 0.18)

 

 

 

Facultative:

 

Author’s conclusion: Once a diagnosis of neuropathic pain has been established in patients with cancer antidepressants, anticonvulsants or other adjuvant analgesics should be considered in addition to or instead of opioïds.

 

 

 

Level of evidence: GRADE very low: all studies small (<50 patients), high percentage of dropout in most studies, heterogeneity of studies

 

No pooling of data performed due to heterogeneity of studies.

King, 2011

 

29 studies included (one meta-analyses and 14 original studies)

Summary of systematic search for meta-analyses and randomised trials

 

Literature search from 2002 to August 2009

 

Study design: meta-analyses and RCT

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding: non-commercial

Inclusion criteria:

1) studies in English

2) clinical outcome related to the use of oxycodone

3) adult patients with moderate to severe cancer-related pain

4) any formulation or administration route of oxycodone except intrathecal

5) clinical outcome such as pain score, adverse effects, patient preference or quality of life

6) no direct comparator required for study inclusion

 

Exclusion criteria:

1) intrathecal administration of oxycodone

Intervention:

oxycodone

Control:

Other opioids or other formulations of oxycodone

Follow-up:

Not specified

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Pain intensity

 

Outcome measure-2:

 

Side effects of treatment for pain relief

Author’s conclusion:

There is no evidence from the included trials of a significant difference in analgesia or adverse effects between oxycodone and morphine or hydromorphone. Oxycodone can be recommended as an alternative to morphine or hydromorphone for cancer-related pain.

Koyyalagunta, 2012

 

15 studies included

Summary of systematic search for randomised controlled trials

 

Literature search from 1966 through July 2011

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United States

 

Source of funding: none

Inclusion criteria:

1) RCT’s

2) adult (>18 yrs) patients with cancer-related pain

3) any pain with cancer aetiology

4) pain of any intensity and time period

5) any opioïd administered orally or topically

6) opioïds compared with placebo, other opioïds, and other adjuvants

7) any opioïd dose for at least 4 weeks

8) outcome: pain relief and health-related QoL and function

 

Exclusion criteria:

-

Intervention:

opioïd

Control:

Placebo, other opioïd or adjuvant analgeticum

Follow-up:

At least 4 weeks

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Pain intensity

Morphine: effectiveness shown in all studies, but quality of studies poor

Oxycodone: effectiveness shown, but quality of studies poor

Methadone: effectiveness unclear, quality of studies poor and inconsistent results

Codeïne: effectiveness shown, but quality of studies poor

Tramadol: effectiveness shown, but quality of studies poor

 

Outcome measure-2:

 

Adverse events:

Constipation, nausea and vomiting, drowsiness and confusion were seen in most of the studies.

Author’s conclusion:

This systematic review of RCT’s of opioïds for cancer pain showed fair evidence for the efficacy of transdermal fentanyl and poor evidence for morphine, tramadol, oxycodone, methadone and codeïne

McNicol 2011

 

42 studies included

 

 6 studies comparing NSAID plus opioïd versus opioïd

SR and meta-analysis of RCT’s and cohort studies

 

Literature search up to March 2003

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United States

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) identified randomized controlled trials and clinical controlled studies

2) trials that compared NSAIDs versus placebo, NSAID versus NSAID, NSAID versus NSAID plus opioïd, opioïd versus NSAID plus opioïd

3) male and female patients with all types of cancer

4) efficacy analysis was focused on pain intensity, pain relief and the incidence and severity of adverse effects

 

Exclusion criteria:

1) patients suffering exclusively from cancer-related oral mucositis

Intervention:

Treatment of cancer pain with

NSAID

or

NSAID plus opioïd

Control:

 

 

Other NSAID

Or

Opioïd

Or placebo

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Only reported here for comparison opioïd versus opioïd plus NSAID

 

Pain intensity or pain relief:

5/6 studies demonstrated an increased efficacy of pain relief with combination product versus opioïd alone (data not reported)

 

Time to 50% pain relief

Not reported

 

Adverse effects

Short follow-up, so low dropout rate (data not reported)

Author’s conclusion:

Based upon limited data NSAIDs appear to be more effective than placebo for cancer pain; clear evidence to support superior safety or efficacy of one NSAID over another is lacking. Trials of combinations of NSAIDs with opioïds have disclosed either no difference, a statistically insignificant trend towards superiority or at most a slight but statistically significant advantage compared with either single entity.

 

Due to the heterogenous nature of the studies it was not possible to pool the results

McWilliams 2014

 

4 observational studies included

SR and meta-analysis of RCT’s and cohort studies

 

Literature search up to 20 August 2013

 

Study design: RCT, observational

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) adult patients (>18 years) with cancer

2) patients taking any opioïd by any route for any duration

3) gonadal function measured

4) relation between gonadal function and opioïd use examined

 

Exclusion criteria:

-

Intervention:

Treatment of cancer pain with opioïd (any route or duration)

Control:

Not Specified

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Relation between opioïd use and hypogonadism

Author’s conclusion:

The studies conducted thus far in patients with active cancer have suggested an association between opioïds and hypogonadism in patients with cancer-related pain.

 

Due to the heterogenous nature of the studies it was not possible to amalgamate the results

Mesgarpour, 2013

 

5 RCT’s and 4 observational studies included

SR and meta-analysis of RCT’s and cohort studies

 

Literature search up to 23 July 2012

 

Study design: RCT, observational

 

Setting and Country: Germany

 

Source of funding:

Commercial

Inclusion criteria:

1) extended release (ER) opioïds classified as WHO levels II and III

2) studies comparing two different oral or transdermal ER opioïds in adult patients with moderate or severe cancer-related pain of any aetiology

3) RCT’s (efficacy assessment) and controlled observational studies (safety evaluation) with >100 patients

4) study duration ≥1 week

 

Exclusion criteria:

1) only studying efficacy and/or safety of ER opioïds in breakthrough pain

Intervention:

extended release (ER) opioïds classified as WHO levels II and III

Control:

Not Specified

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Pain intensity:

no substantial differences in efficacy among extended release opioïds for cancer pain

 

Outcome measure-2:

 

Side effects of treatment for pain relief:

no substantial differences in frequent adverse events among extended release opioïds for cancer pain

Author’s conclusion:

This systematic indicates no substantial differences in efficacy and frequent adverse events among extended release opioïds for cancer pain. The body of evidence, however, is limited to few comparisons and fraught with methodological shortcomings.

 

Pooling of results was not possible due to heterogeneity of studies

Nabal 2011

 

12 RCT’s (7 NSAIDs and 5 paracetamol) included

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to NOT REPORTED

 

Study design: RCT, observational

 

Setting and Country: Spain / Italy

 

Source of funding:

Non-commercial

Inclusion criteria:

1) study conducted in humans

2) adult patients with chronic cancer pain

3) RCT or meta-analysis

4) containing data on patient reported efficacy and/or side-effects of NSAIDs or paracetamol in addition to opioïds compared to opioïds and placebo or opioïds alone

5) written in English

 

Exclusion criteria:

-

Intervention:

NSAIDs or paracetamol in addition to opioïds

Control:

opioïds and placebo or opioïds alone

Follow-up:

1) NSAIDs: 4hours – 42 days

2) paracetamol: 1-14 days

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

Pain relief

1) NSAIDs: improved analgesia (3 studies) or a reduction in opioïd consumption (2 studies) or no effect (2 studies)

2) Paracetamol: no difference between treatment groups (4 studies), decrease in pain intensity in paracetamol group (1 study)

 

Outcome measure-2:

Adverse events

1) NSAIDs: no difference between treatment groups

2) Paracetamol: no difference between treatment groups

Author’s conclusion:

There is weak evidence that NSAIDs can improve analgesia or reduce the opioïd dose requirements for patients with cancer pain on a WHO step II opioïd regimen. The available evidence is too weak to support the use of paracetamol in this indication.

 

 

 

Pooling of results was not possible due to heterogeneity of studies

Nicholson, 2007

 

9 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s studying the effectiveness of methadone analgesia in patients with cancer pain

 

Literature search up to October 2009

 

Study design: Randomized trial

 

Setting and Country:

United kingdom

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria SR:

1. Patients of any age and gender with cancer pain

2. Any pain with a malignant aetiology

3. Pain of any intensity

4. Patients in their home, outpatient or inpatient setting

 

Exclusion criteria SR:

1. Patients taking methadone for the suppression of cough

2. Patients taking, or have reported to have previously taken, methadone for rehabilitation from opioïd dependence

 

9 studies included

Describe intervention:

Methadone, by any route of administration

Describe control:

Placebo, other opioïd or other neuropathic pain treatment

End-point of follow-up:

 

6 hours – 53 days

 

For how many participants were no complete outcome data available?

0 – 36%

 

 

Outcome measure-1

Pain intensity

Methadone has similar analgesic efficacy to morphine

 

Pooled effect not measured

 

Outcome measure-2

Adverse effects

Withdrawal due to adverse side effects is higher in patients treated with methadone than in patients treated with morphine

Methadone has similar efficacy to morphine in the treatment of cancer pain.

Methadone is no more effective than morphine for cancer-related nerve pain.

Methadone has a similar side effect profile as morphine, but side-effects may be more prominent with repeated dosing

Pigni, 2011

SR and meta-analysis of RCT’s and observational studies

 

Literature search up to 31 July 2009

 

Study design: RCT’s and observational studies

 

Setting and Country: Italy

 

Source of funding:

Non-commercial

Inclusion criteria:

1) chronic adult patients in chronic cancer pain

2) data in efficacy and/or sude effects of hydromorfon

3) written in English

 

Exclusion criteria:

-

Intervention:

Hydromorphone, any route of drug administration

Control:

Not specified

Follow-up:

Not specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

Pain relief: similar for hydromorphone and other opioïds

 

Outcome measure-2:

Adverse events

Minor, inconsistent differences in side-effects profile across studies

Author’s conclusion:

There is evidence to support the efficacy and tolerability of hydromorphone for moderate to severe cancer pain as an alternative to morphine and oxycodone, while there is no evidence to demonstrate its superiority or inferiority in comparison with morphine as the first choice opioïd for the same indication.

 

Pooling of results was not possible due to heterogeneity of studies

Reid, 2006

 

4 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to April 2005

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

Commercial

Inclusion criteria:

1) RCT’s

2) comparing oxycodone with placebo or active analgesic drug

3) patients with cancer –related pain

4) all routes of drug administration

 

Exclusion criteria:

1) combinations of oxycodone preparation

Intervention:

oxycodone

Control:

Placebo or active analgesic drugs

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

5% – 25%

13% overall

Outcome measure-1:

 

Main difference in pain scores:

Pooled standardized mean difference: 0.04 (95% CI: -0.29 – 0.36, p=0.08, I2=62%)

 

Outcome measure-2:

 

Adverse effects:

Similar in oxycodone and control groups.

Pooled odds ratio (OR) favoured oxycodone versus morphine for

1) dry mouth: OR: 0.56 (95% CI: 0.38 – 0.83)

2) drowsiness: OR: 0.72 (95% CI: 0.47 – 1.1)

 

90% of patients experience opioïd-related adverse events in each trial

Author’s conclusion:

The efficacy and tolerability of oxycodone are similar to morphine, supporting its use as an opioïd for cancer-related pain.

Tassinari 2008

 

4 phase 3 RCT’s included

SR and meta-analysis of phase 3 RCT’s

 

Literature search up to June 2006

 

Study design: RCT, phase 3

 

Setting and Country: Italy

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) randomized controlled clinical trial

2) patients with cancer

3) trial comparing slow release oral morphine with transdermal opioids

4) patients with moderate-severe cancer pain with a defined need for an opiate at the time of entering the trial

 

Exclusion criteria:

1) randomized phase 2 trial

2) trial comparing outcomes with a historical arm or literature data

3) patients with non-cancer pain

4) not reporting safety data

5) not reporting adequate information about randomization process in methods or results section

6) patients treated with analgesic approaches other than oral morphine or transdermal opioids

7) patients needing opioïd titration at the time of entering the trial

Intervention:

Treatment of cancer pain with transdermal fentanyl

Control:

Slow release oral morphine

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Side effects:

1) overall side effects

2) overall gastrointestinal side effects

3) nausea

4) constipation

5) overall neurological side effects

6) somnolence

7) hypoventilation

 

Outcome measure-2:

 

Patients’preference

 

Outcome measure-3:

 

Changes in treatment

 

Outcome measure-4:

 

Trial withdrawal

Author’s conclusion:

Although overall efficacy and overall safety are equivalent between transdermal opioids and oral morphine, the meta-analysis supports the increasing use of transdermal opiates in clinical practice based on less constipation and patient preference.

Tassinari, 2011

 

13 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to December 2009

 

 

Study design: RCT [parallel / cross-over]

 

Setting and Country: Italy

 

Source of funding:

none

Inclusion criteria SR:

1) randomized phase III trials comparing transdermal fentanyl or transdermal buprenorphine with placebo, oral morphine or other strong opioids

2) study population: adult patients with moderate to severe pain directly due to cancer and never treated with strong opioids

3) study outcomes: analgesic effect (primary), safety and patient preferences (secondary outcome)

 

Exclusion criteria SR:

-

 

13 studies included

Describe intervention:

 

Treatment with transdermal opioids

Describe control:

 

Slow release oral morphine

End-point of follow-up:

 

Not reported

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

Not reported

Outcome measure-1

Defined as pain intensity

 

No significant difference between transdermal opioids and slow release oral morphine

 

Outcome measure-2

Adverse effects

 

Significantly lower constipation rate in patients treated with transdermal opioids

 

Outcome measure-3

Patient preference

 

Results not reported

 

 

 

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion:

The use of slow release oral morphine probably remains the preferred approach for these patients, with the use of transdermal opioids to be reserved for selected patients.

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues:

Study addresses mainly the quality of RCT’s (including GRADE assessment), description of individual studies is very limited

 

Level of evidence: GRADE Low

 

No pooling or sensitivity analyses were performed due to high heterogeneity in study design.

Wang, 2011

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to August 2011

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: China

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) clinical RCT’s that address the efficacy and tolerability of oxycodone in moderate-severe cancer-related pain in China

2) cancer patients with moderate-sever cancer pain

3) all routes of drug administration, all formulations of oxycodone

4) studies that included sufficient genotype data for extraction

 

Exclusion criteria:

1) not RCT’s

2) studies on combinations of oxycodone preparations

3) based on incomplete raw data (no usable data reported)

4) duplicate publications

Intervention:

Oxycodone (any formulation and route of drug administration)

Control:

Not specified

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Pain intensity scores superior in oxycodone group: weighed mean difference: -1.30 (-1.55 to -1.05, p<0.001)

 

 

Outcome measure-2:

 

Adverse events:

(odds ratio = OR in favor of oxycodone)

Nausea: OR=0.52 (95% CI: 0.32 – 0.85, p=0.009)

Constipation: OR=0.55 (95% CI: 0.35 – 0.87, p=0.01)

No difference between oxycodone and control for:

dizziness, vomiting, sleepiness, pruritus, anorexia and dysuria.

Author’s conclusion:

This meta-analysis confirms the efficacy and tolerability of oxycodone are superior to those of other strong opioids, including morphine sulphate, codeïne and tramadol, supporting its use as an opioïd for cancer-related pain.

Wiffen, 2013

 

62 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to June 2013

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) RCT’s of any duration

2) adults and children with cancer pain requiring treatment with opioids

3) oral morphine preparations compared with either placebo, an alternative presentation of morphine or an active control

 

Exclusion criteria:

1) quasi-randomized studies

2) studies with <10 participants

3) non cancer related pain

4) no assessment of pain as outcome

Intervention:

oral morphine preparations

Control:

placebo, an alternative presentation of morphine or an active control

Follow-up:

3 days – 6 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

Pain relief:

90% of morphine users reported no worse than mild pain

 

Outcome measure-2:

Adverse events:

Not specifically described

6% of patients stop using morphine due to adverse side effects

 

Author’s conclusion:

Morphine is an effective analgesic for cancer pain. Adverse effects were common and approximately 6% of participants discontinued treatment because of intolerable adverse events.

 

Pooling of results was not possible due to heterogeneity of studies

Wiffen, 2014

 

77 RCT’s included

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search not performed. Publications were obtained from Cochrane reviews published 2010 - 2013

 

Study design: RCT

 

Setting and Country: United Kingdom

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) studies included in Cochrane reviews of opioids for cancer pain

2) RCT’s using single or multiple doses

3) parallel or cross-over design

4) any duration

 

Exclusion criteria:

1) studies not stating that they were randomized or quasi-randomized studies

2) studies with <10 participants

3) studies with high risk of bias

Intervention:

Morphine, fentanyl, oxycodone or codeine

Control:

Placebo, alternative formulation of morphine or active control

Follow-up:

Not Specified

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

 

Patient consciousness appetite and/or thirst:

Direct measures of these adverse events were not apparent (multiple major problems with adverse events reporting)

 

 

Outcome measure-2:

 

Surrogate measures of patient consciousness appetite and/or thirst

(such as somnolence, anorexia, dry mouth) incidence rates:

25% constipation

23% somnolence

21% nausea

17% dry mouth

13% vomiting

Author’s conclusion:

We found no direct evidence that opioids affected patient consciousness, appetite or thirst when used to treat cancer pain. However somnolence, dry mouth and anorexia were common adverse events in people with cancer pain treated with morphine, fentanyl, oxycodone or codeine.

 

Pooling of effectiveness outcome was not possible due to heterogeneity of studies

Yang, 2010

 

32 prospective cohort studies included

SR and meta-analysis of cohort studies

 

Literature search up to 31 December 2009

 

Study design: RCT, observational

 

Setting and Country: China

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

1) prospective cohort study, patients matched for age, sex, performance status and type of tumor

2) Chinese patients suffering from moderate sever cancer pain

3) patients with adequate hematological, renal, cardiac and hepatic function

4) treatment duration f at least 15 days

 

Exclusion criteria:

1) patients receiving radiotherapy, chemotherapy or immunotherapy in 30 days prior to analgesics administration

2) patients with hypersensitivity to opioids or history of opioïd abuse

Intervention:

transdermal fentanyl

Control:

sustained release oral morphine

Follow-up:

At least 15 days

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not specified

Outcome measure-1:

Remission rate of pain

No difference between fentanyl and morphine: relative risk (RR): 1.13, 95% CI 0.92 – 1.38, p=0.23

 

Outcome measure-2:

Adverse events

Lower risk of adverse events in fentanyl patients:

Constipation: RR: 0.35 (95% CI: 0.27 – 0.45, p<0.001)

Nausea/vomiting: RR: 0.57 (95% CI: 0.49 – 0.67, p<0.001)

Vertigo/somnolence: RR: 0.59 (95% CI: 0.51 – 0.68, p<0.001)

Author’s conclusion:

The present study supports that transdermal fentanyl and sustained release oral morphine were effective for maintenance therapy of moderate-sever cancer pain in the Chinese population, and the former might have less adverse effects.

 

 

 

Pooling of results was not possible due to heterogeneity of studies


Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Imanaka, 2014

Not described

Likely

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Likely

Unclear

Imanaka, 2013

Computer-generated randomization list

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Kress, 2014

Computer generated randomization lists (1:1)

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

1.          Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.

2.          Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..

3.          Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft”(subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4.          Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5.          If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

6.          Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

 

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Imanaka, 2014

Type of study: open-label RCT

 

Setting: outpatients

 

Country: Japan

 

Source of funding: commercial

Inclusion criteria:

1) ≥20 years of age

2) diagnosed with cancer

3) receiving around-the clock opioïd therapy for moderate to severe chronic malignant tumor-related cancer pain

4) opioïd doses stable 3 days prior to randomization

 

Exclusion criteria:

Listed in supplementary material

 

N total at baseline:

Intervention: 50

Control: 50

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I:66 ± 9

C: 64 ± 10

 

Sex:

I: 50% M

C: 54% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Tapentadol extended release 50 – 250 mg/twice daily orally

 

Rescue medication: 5 mg morphine

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Morphine sustained release 20 – 140 mg / day orally

 

Rescue medication: 5 mg morphine

Length of follow-up:

8 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

22 (44%)

Reasons: 9 progressive disease, 5 adverse event, 3 lack of efficacy, 2 withdrawal of consent, 1 physician decision, 2 other

 

Control:

21 (42%)

Reasons: 11 progressive disease, 8 adverse event, 1 lack of efficacy, 1 physician decision

 

Incomplete outcome data:

Unclear

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Pain intensity:

(0-10 NRS)

 

No significant difference between I and C

 

Adverse events:

Less gastrointestinal events in I versus C

I: 38%

C: 54%

 

Constipation:

I: 12%

C: 20%

 

Vomiting:

I: 6%

C: 26%

Author’s conclusion:

 

Overall, results indicate that conversion from previous strong opioids to tapentadol extended release (20 – 250 mg twice daily) was successful and resulted in safe and effective pain control with improved gastrointestinal tolerability versus morphine sustained release in patients with moderate to severe cancer-related pain that was well-controlled on their previous opioïd.

Imanaka, 2013

Type of study: double-blind RCT

 

Setting: outpatients

 

Country: Japan

And Korea

 

Source of funding: commercial

Inclusion criteria:

1) age ≥20 years

2) diagnosis of any type of cancer

3) chronic malignant tumor-related pain

4) average pain intensity ≥4 on 0-10 scale

5) had not used opioïd analgetics except for codeine phosphate

6) dissatisfied with pain relief achieved on their current analgesic schedule

 

Exclusion criteria:

1) controlled and clinically significant arrhythmia

2) a history of or a current disease that could result in intracranial pressure, disturbance of consciousness, lethargy, respiratory problems

3) any disease for which opioids are contraindicated

4) history of surgery intended for the cure of primary disease or for the treatment of cancer pain within 28 days of a study

5) radiation therapy within 7 days before screening

6) psychiatric disorder or concurrent symptoms which could interfere with efficacy or safety evaluations

7) white blood cell count ≤3000 /µl

8) platelet count ≤10.0 x 104/µL

9) haemoglobin ≤ 9.5 g/dL

10) corrected total serum calcium level >12.5 mg/dL

11) alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase ≥3 times the upper limit of normal

12) total bilirubin ≥1.5 times the upper limit of normal

13) creatinine ≥2 mg/dL

 

N total at baseline:

Intervention: 168

Control: 172

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I:66 ± 11

C: 65 ± 12

 

Sex:

I: 54% M

C: 58% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Oral tapentadol extended release 25 – 250 mg twice daily

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Oral oxycodone controlled release 5-40 mg twice daily

Length of follow-up:

4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

55 (33%)

Reasons: 12 adverse events, 11 progressive disease, 8 withdrawal of consent, 8 physician decision, 5 protocol violation, 4 lack of efficacy, 1 noncompliance with study drug, 6 other

 

Control:

49 (29%)

Reasons: 14 adverse events, 15 progressive disease, 8 withdrawal of consent, 1 physician decision, 5 protocol violation, 1 lack of efficacy, 4 noncompliance with study drug, 1 death

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Pain intensity:

(0-10 NRS)

 

No significant difference between I and C in pain intensity between groups: -0.06 (95% CI: -0.51 – 0.39)

 

Adverse events:

Overall no significant difference between I and C:

I: 88%

C: 90%

Gastrointestinal adverse effects: incidence significantly lower in I compared to C

I: 66%

C: 67%

Author’s conclusion:

 

Tapentadol extended release (50 – 250 mg twice daily) provides analgesic efficacy that is non-inferior to that provided by oxycodone controlled release (5-40 mg twice daily) for the management of moderate to severe chronic malignant tumor-related pain, and is well tolerated overall, with a better gastro-intestinal tolerability profile than oxycodone extended release.

Kress, 2014

Type of study: double-blind RCT

 

Setting: outpatients

 

Country: Austria

 

Source of funding: commercial

Inclusion criteria:

1) age ≥18 years

2) malignant tumor-related pain

3) pain intensity score ≥5 on 0-10 NRS

4) opioïd naïve or dissatisfied with prior opioïd treatment

 

Exclusion criteria:

1) received experimental drug or used experimental medical device within 30 days before planned start of treatment

2) concurrently participating in another study

3) participated in previous tapentadol study

4) history of alcohol and/or drug abuse

5) life-long history of seizure disorder or epilepsy

6) mild or moderate traumatic brain-injury, stroke or transient ischemic attack within 1 year

7) severe traumatic brain injury within 15 years

8) history and/or presence of cerebral tumor or cerebral metastases

9) chronic hepatitis B or C or active hepatitis B or C within 3 months

10) human immunodeficiency virus infection

11) moderately or severely impaired hepatic function

12) alanine transaminase or aspartate transaminase levels >3 times the upper limit of normal

13) severely impaired renal function (creatinine clearance <30 mL/min)

14) hypercalcemia

15) uncontrolled hypertension

16) inadequate baseline bone marrow reserve

17) any scheduled surgery or painful procedure during study

18) any clinical significant disease other than cancer that could affect efficacy or safety assessments

 

N total at baseline:

Intervention: 106

Control: 109

Placebo: 112

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 59 ± 10

C: 61 ± 10

P: 61 ± 11

 

Sex:

I: 56% M

C: 54% M

P: 50% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

 

Tapentadol300 mg per day orally

Describe control (treatment/procedure/test):

 

 

1) Morphine sulphate Continuous release 120 mg per day

 

2) placebo orally

Length of follow-up:

4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

17 (16%)

Reasons : 5 adverse event, 6 patient choice, 3 death, 2 lack of efficacy

 

Control:

16 (15%)

Reasons: 6 adverse event, 7 patient choice, 2 lack of efficacy

 

Placebo:

17 (15%)

Reasons: 6 adverse events, 3 patient choice, 2 death, 4 lack of efficacy, 1 study drug non-compliant, 1 resolution of pain

 

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Pain intensity:

NRS 0-10

 

No significant difference between I and C, significantly lower pain intensity in I compared to P.

 

 

Adverse events:

 

Significantly less gastrointestinal disorders (constipation, vomiting, dry mouth and nausea) in I compared to C.

Author’s conclusion:

 

Results obtained during maintenance indicate that tapentadol (100-250 mg bid) is effective compared with placebo for managing moderate to severe chronic malignant tumor-related pain. Based on results obtained during titration, tapentadol PR provides comparable efficacy to that of morphine sulphate CR (40 – 100 mg bid) but is associated with better gastrointestinal tolerability.

Notes:

1.          Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2.          Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3.          For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4.          For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Overwegingen

Keuze voor een specifiek opioïd

Hoewel de waarde van sterk werkende opioïden nauwelijks is bewezen door placebo-gecontroleerd onderzoek kan er geen twijfel bestaan over de werking en de rol van sterk werkende opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker.

 

Op basis van effectiviteit en bijwerkingen kan geen keuze voor een specifiek sterk werkend opioïd worden gepropageerd, behalve in situaties waarin er een grote kans is op obstipatie. In dat geval kan gekozen worden voor transdermaal fentanyl.

 

Andere argumenten voor een keuze voor een specifiek opioïd kunnen zijn:

  • Toedieningsweg: indien er bezwaar bestaat voor de orale route, wordt gekozen voor transdermale toediening van fentanyl;
  • Voorkeur van de patiënt (op basis van eerdere ervaringen);
  • Ervaring van de arts met een specifiek opioïd; voor methadon geldt daarbij de overweging dat (gezien het risico op accumulatie) het alleen moet worden voorgeschreven door of in overleg met iemand die ervaring heeft met het middel;
  • Kosten;
  • Ernstige nierfunctiestoornissen (zie uitgangsvraag bijzondere patiëntgroepen).

 

Opioïden en neuropatische pijn

Er is weinig bewijs voor de effectiviteit van opioïden bij patiënten met kanker en neuropatische pijn.

 

In de gerandomiseerde studie van Arbaiza werd bij 36 patiënten met kanker en neuropatische pijn tramadol vergeleken met placebo (Arbaiza, 2007). In de groep die met tramadol werd behandeld trad een pijnvermindering van 57% ten opzichte van baseline op, die statistisch significant groter was dan de pijnvermindering in de placebogroep (39%).

 

Op grond van de gegevens over effecten bij niet kanker-gerelateerde neuropatische pijn (Finnerup, 2015) bedraagt de Number Needed to Treat (NNT) voor tramadol 4,7, voor sterk werkende opioïden 4,3 en voor tapentadol 10,2. De Numbers Needed to Harm (NNHs) zijn eveneens vergelijkbaar (12,6 en 11,7). De review geeft een aanbeveling voor tramadol in de tweede lijn en sterk werkende opioïden in de derde lijn; beide aanbevelingen worden als zwak gegradeerd. De voorkeur voor tramadol komt voort uit rapporten over misbruik van sterk werkende opioïden in de VS, Canada en het Verenigd Koninkrijk. Dit lijkt voor de Nederlandse situatie niet relevant. Op basis van casuïstiek en ervaringen uit de praktijk lijken kwetsbare ouderen gevoeliger voor neuropsychiatrische verschijnselen, zoals hallucinaties en delier, ihb bij nierfunctiestoornissen of comedicatie (Kabel, 2006).

 

Op basis van bovenstaande gegevens lijkt er bij de behandeling van neuropatische pijn een plaats voor tramadol of sterk werkende opioïden in de tweede lijn, bij onvoldoende effect van antidepressiva of anti-epileptica.

 

Opioïdrotatie

Hoewel er geen gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van opioïdrotatie verricht is, suggereren diverse prospectieve studies een gunstig effect op de pijn en de bijwerkingen. Niet uitgesloten kan worden dat dit berust op het placebo-effect. Onduidelijk is bovendien of hetzelfde effect niet bereikt had kunnen worden met verdere verhoging van het bestaande analgeticum.

 

Gezien het mogelijk gunstige effect en de geringe negatieve effecten kan een opioïdrotatie overwogen worden bij onvoldoende effectiviteit en/of onacceptabele bijwerkingen van de actuele therapie.

 

Daarbij kunnen bij orale en transdermale toediening de volgende conversiefactoren gehanteerd worden (Mercadante, 2011):

  • Oraal morfine: oraal oxycodon=1,5:1;
  • Oraal morfine: oraal hydromorfon=5:1;
  • Oraal morfine: transdermaal fentanyl=100:1;
  • Oraal morfine: transdermaal buprenorfine=100:1;
  • Oraal morfine: oraal methadon = variabel tussen 5:1 en 10:1;
  • Oraal oxycodon: oraal hydromorfon=4:1;
  • Oraal morfine: oraal tapentadol=1:2,5 (gegevens fabrikant).

 

Hoewel de conversiefactor van morfine naar buprenorphine door Mercadante als 75:1 wordt gesteld, acht de commissie het bewijs hiervoor van dermate lage kwaliteit dat de door de fabrikant gehanteerde conversiefactor van 100:1 wordt gehandhaafd.

 

Tabel 3 Omrekentabel opioïdenI

MORFINE

FENTANYL

OXYCODON

HYDROMORFON

TRAMADOL

BUPRENORFINE

TAPENTADOL

oraal

s.c./i.v.

pleister

oraal

s.c./i.v.

oraal

s.c./i.v.

oraal

pleister

oraal

mg per

24 uur

mg per

24 uur

μg per uur

mg per

24 uur

mg per

24 uur

mg per 24 uur

mg per 24 uur

mg per

24 uur

μg per uur

mg per

24 uur

30

10

12

20

10

6II

2

150

 

 

60

20

25

40

20

12

4

300

 

150

120

40

50

80

40

24

8

- III

52,5

300

180

60

75

120

60

36

12

-

 

V

240

80

100

160

80

48

16

-

105

 

360

120

150

240

120

72

24

-

- IV

 

480

160

200

320

160

96

32

-

-

 

I Bij het overgaan van het ene opioïd naar het andere (opioïdrotatie) vanwege bijwerkingen wordt geadviseerd om 75% van de equi-analgetische dosis te geven

II Deze dosering kan in de praktijk niet gegeven worden omdat de laagste dagdosering van het slow releasepreparaat 4 mg is en het middel 2x per dag moet worden gegeven

III De maximale dagdosering van tramadol is 400 mg/24 uur

IV Hogere doseringen buprenorfine dan 140 μg per uur worden niet geadviseerd

V De maximaal onderzochte dosis is 500 mg/dag. Over hogere doses kunnen geen uitspaken worden gedaan.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2016

Laatst geautoriseerd : 01-07-2016

De richtlijnwerkgroep heeft als doel de richtlijn periodiek (digitaal) van updates te voorzien.

 

De NVA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Pharmacie
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Specifieke doelen van deze evidence based richtlijn voor pijn bij patiënten met kanker zijn het verkrijgen van uniformiteit met betrekking tot de signalering, diagnostiek, behandeling en een betere begeleiding van patiënten met pijn bij kanker vanuit de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming, gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Hiervoor zijn kaders nodig waarbinnen de multidisciplinaire zorg van deze patiënten kan plaatsvinden. Daarnaast zal worden ingegaan op de signalering en diagnostiek van pijn bij patiënten met kanker, waarbij een gestandaardiseerde pijnanamnese centraal staat, mede omdat patiënten vaak terughoudend zijn in het rapporteren van hun pijn en hiervoor medicatie of beter pijnstillers) of specifieke behandeling aan te vragen (Ward, 1993). Deze richtlijn draagt tevens bij aan een verbeterde communicatie tussen behandelaars onderling en tussen de patiënt, diens naasten en behandelaars. De richtlijn beperkt zich tot pijn bij patiënten met kanker en is zowel van toepassing op de curatieve fase als op de palliatieve fase. Preventie van pijn bij patiënten met kanker wordt in deze richtlijn niet besproken, omdat hierover onvoldoende gegevens beschikbaar zijn in de literatuur.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn bij kanker: huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, ziekenhuisapothekers, psychosociale hulpverleners, (gespecialiseerde) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en consulenten, consulenten palliatieve zorg en fysiotherapeuten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn bij kanker. De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Kerngroep:

  • ­Prof. dr. K.C.P. Vissers, hoogleraar Pijn en Palliatieve Geneeskunde, Radboud UMC, Nijmegen
  • ­Dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • ­Drs. D. Dijkstra, apotheker, Utrecht
  • ­Dr. M.J.M.M. Giezeman, anesthesioloog, Isala klinieken, Zwolle
  • ­Dr. A. de Graeff, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • ­Dr. F.G.A. Jansman, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Deventer Ziekenhuis, Deventer, en Universiteit Groningen, Groningen
  • ­Dr. Y. M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • ­Dr. W.H. Oldenmenger, verplegingswetenschapper, Erasmus MC, Rotterdam
  • ­Drs. M.J. Oortman, huisarts, Kloetinge
  • ­Dr. A.K.L Reyners, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • ­Drs. C.M.E.E. de Weerd-Spaetgens, klinisch geriater, consulent palliatieve zorg, Orbis Medisch Centrum, Sittard

 

Klankbordgroep:

  • ­Dr. K.B. Gombert-Handoko, Ziekenhuisapotheker, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
  • ­Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • ­Drs. A. Horikx, apotheker, KNMP Geneesmiddelinformatie Centrum, Den Haag
  • ­Drs. W.H. Hugenholtz – Wamsteker, Fysiotherapeut, Gorinchem
  • Drs. A.M. Mathot, huisarts en hospitiumarts, Utrecht
  • ­Dr. J.M.A. Sitsen, vertegenwoordiger Leven met Kanker beweging
  • ­Prof. dr. J.A.M.C.F. Verbunt, hoogleraar revalidatie geneeskunde, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • ­Drs. T. van Voorthuizen, internist-oncoloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem
  • ­Drs. S. Verhage, verpleegkundig specialist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s Hertogenbosch
  • ­Drs. R.P.C. Westerink, specialist ouderengeneeskunde, Revalidatiecentrum IJsselheem, Kampen
  • ­Dr. M.P. van den Berg, cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen

 

Met ondersteuning van:

  • ­Drs. J.W. Hagemeijer, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot juni 2015)
  • ­P.H. Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • ­Dr. I.M. Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

N.B. De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van een enquête. Een globale samenvatting van de resultaten kunt u vinden onder 'aanverwant'. De resultaten van de enquête zijn waar mogelijk verwerkt in de richtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn wordt opgenomen in de richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl) waarmee hij toegankelijk is voor alle relevante beroepsgroepen en patiënten. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl en websites van betrokken wetenschappelijke verenigingen.

Werkwijze

AGREE II

Deze herziene versie van de richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. Bij de bestaande richtlijnmodules werd de kwaliteit van deze artikelen door de werkgroepleden beoordeeld aan de hand van ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren.

 

De hieronder beschreven methodiek voor richtlijnontwikkeling heeft betrekking op de herziene richtlijnmodules. De volgende thema`s zijn in de herziene versie van deze richtlijn uitgewerkt: pijnschalen, doorbraakpijn, chronische pijn, bijzondere patiëntengroepen, voorlichting en educatie, zelfstandigheid van de patiënt, therapietrouw, multidimensionele benadering, adjuvante analgetica, toxiciteit, geneesmiddelen interacties en taakverdeling en verantwoordelijkheid. De overige hoofdstukken werden zonder herziening overgenomen uit de richtlijn diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker uit 2008.

  

Werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn bij kanker (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  

Belangenverklaring

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u in de bijlage bij deze richtlijn.

  

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn in een invitational conference knelpunten besproken waarbij, naast de partijen in de werkgroep, aanwezig waren de zorgverzekeraars CZ en VGZ. Een verslag hiervan kunt u vinden in bijlage bij de richtlijn.

  

Patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van een enquête. Een globale samenvatting van de resultaten is als bijlage bij de richtlijn gevoegd. De resultaten van de enquête zijn waar mogelijk verwerkt in de richtlijn.

  

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn vervolgens verder uitgewerkt door de leden van de kerngroep en tijdens de kerngroepvergadering vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de kerngroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De kerngroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de kerngroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

  

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in Medline (OVID) en Cochrane Library. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De kerngroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag. De gedetailleerde zoekstrategieën zijn vermeld in een bijlage bij de richtijn.

  

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidencetabel.

  

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

GRADE

Definitie

Hoog

­     het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­     er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Matig

­     het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­     er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

Laag

­     het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­     er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

Zeer laag

­     de conclusie is zeer onzeker;

­     er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Omwille van de homogeniteit is het niveau van bewijs voor alle conclusies weergegeven als hoog/matig/laag/zeer laag, waarbij EBRO niveau 1 is vertaald naar hoog, 2 naar matig, 3 naar laag en 4 naar zeer laag.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Bij het formuleren en graderen van de aanbeveling worden minimaal de volgende vier factoren in ogenschouw genomen: algehele kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs; balans tussen voor- en nadelen van de interventie; waarden en voorkeuren van professional en patiënten; en beschikbare middelen.

 

De aanbevelingen zijn voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de kwaliteit van de evidence en de sterkte van de aanbeveling weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

Gradering van aanbevelingen

Kwaliteit van de evidence

Letter

Hoog

A

Matig

B

Laag

C

Zeer laag

D

Sterkte van de aanbeveling

Cijfer

Sterke aanbeveling

1

Zwakke aanbeveling

2

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd gekeken naar de indicatoren die al voorhanden zijn in het veld op het gebied van pijn bij kanker. Er werd op basis van consensus een bijlage geschreven over implementatie en gebruik van indicatoren. Vanwege de beschikbaarheid van relevante indicatoren op het gebied van pijn bij kanker werd bewust afgezien van ontwikkeling van nieuwe indicatoren. Deze zijn opgenomen in een bijlage bij de richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie. De volgende verenigingen hebben ingestemd/de richtlijn geautoriseerd: NVA, KNGF, KNMP, NIV, NVvR NVZA, NVKG, NVN, NVPO, NVRO, V&VN, NHG, NPCF en Levenmetkanker-beweging.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.