Uitgangsvraag

Op welke wijze dient doorbraakpijn bij patiënten met kanker met opioïden te worden behandeld?

Aanbeveling

Zorg voor goede controle van de achtergrondpijn. Documenteer de reden, de soort, de dosering en de frequentie van de doorbraakmedicatie. Pas in principe de dosering van de onderhoudsmedicatie aan als er meer dan 3x per 24 uur doorbraakmedicatie voor onvoorspelbare doorbraakpijn noodzakelijk is.

1C

 

Behandel (indien mogelijk) de oorzaak van de doorbraakpijn (bijvoorbeeld met radiotherapie of systeemtherapie).

1C

 

Vermijd of behandel (indien mogelijk) uitlokkende factoren van de doorbraakpijn.

1C

 

Combineer de medicamenteuze behandeling van doorbraakpijn met niet-medicamenteuze behandeling en/of (indien mogelijk en zinvol) invasieve technieken.

1C

 

Start bij onvoorspelbare doorbraakpijn met een snelwerkend fentanylpreparaat (Rapid Onset Opioid, ROO). Schrijf een immediate release (IR) opioïd voor als het effect van het snelwerkend fentanylpreparaat onvoldoende lang aanhoudt.

1B

 

Kies bij voorspelbare doorbraakpijn voor een IR opioïd of een snelwerkend fentanylpreparaat; houd bij het tijdstip van toediening rekening met de tijd die nodig is voor het optreden van het pijnstillende effect.

1C

 

Laat u bij de keuze van het soort snelwerkende fentanylpreparaat of van het soort IR opioïd primair leiden door de voorkeur, mogelijkheden en beperkingen van de patiënt; weeg zo nodig de kosten mee bij de keuze.

1B

 

Start bij een snelwerkend fentanylpreparaat met de laagste dosering (met uitzondering van het sublinguale tablet van 67 microgram) en titreer de dosis aan de hand van het effect op de doorbraakpijn.

1B

 

Start bij een IR opioïd met 1/6e van de (equivalente) dagdosering van het opioïd.

1C

Inleiding

Doorbraakpijn kan worden gedefinieerd als 'een voorbijgaande toename van pijn, die spontaan optreedt of optreedt als gevolg van een specifieke, voorspelbare of onvoorspelbare factor, ondanks relatief stabiele en voldoende gereguleerde achtergrondpijn' (Davies, 2009).

 

Doorbraakpijn wordt gezien bij 59% (range 40 tot 80%) van de patiënten met pijn bij kanker en heeft een grote impact op de kwaliteit van leven (Deandrea, 2014). Er wordt onderscheid gemaakt tussen spontane doorbraakpijn (42 tot 44% van alle gevallen van doorbraakpijn bij kanker), incidente doorbraakpijn (gerelateerd aan een aanwijsbare uitlokkende factor, 39 tot 44%) en mengvormen (15 tot 17%) (Davies, 2011). Bij incidente doorbraakpijn wordt onderscheid gemaakt tussen voorspelbare en onvoorspelbare doorbraakpijn.

 

De behandeling van doorbraakpijn bestaat uit (European Oncology Nursing Society, 2013):

  • Behandeling of vermijden van oorzakelijke en uitlokkende factoren;
  • Niet-medicamenteuze symptomatische behandeling;
  • Medicamenteuze symptomatische behandeling.

 

Bij deze uitgangsvraag wordt specifiek ingegaan op de medicamenteuze behandeling van doorbraakpijn met behulp van snelwerkende opioïden. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen oraal (immediate release (IR)), subcutaan of intraveneus toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en sublinguaal toegediend buprenorfine enerzijds en snelwerkende fentanylpreparaten (rapid onset opioids, ROO’s) anderzijds. ROO's worden toegediend via het slijmvlies van de mond (als buccale stick, buccaal tablet, buccale film of sublinguaal tablet) of als neusspray. ROO's werken sneller dan oraal toegediende opioïden, omdat ze niet via het maagdarmkanaal in het bloed hoeven te worden opgenomen.

 

Het doel van deze uitgangsvraag is om vast te stellen of er bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker een voorkeur is voor één van bovengenoemde (soort) geneesmiddelen op basis van effectiviteit, snelheid van werking, bijwerkingen en/of gebruiksgemak.

Conclusies

Snelwerkend fentanylpreparaat versus placebo of ander snelwerkend opioïd of niet-gerandomiseerde studies met follow-up van minimaal een maand.

Hoog

GRADE

Verschil in PID: fentanyl neusspray versus placebo

 

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat fentanyl neusspray op 10, 15, 20, 30, 40 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo.

 

Kress, 2009; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Matig

GRADE

Verschil in PID: fentanyl pectine neusspray versus placebo

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl pectine neusspray op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo.

 

Portenoy, 2010; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Matig

GRADE

Verschil in PID: fentanyl sublinguale tabletten versus placebo

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl sublinguale tabletten op 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan een placebo.

 

Novotna, 2014; Rauck, 2009; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Matig

GRADE

Verschil in PID: fentanyl buccale oplosbare film versus placebo

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl buccale oplosbare film op 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo.

 

Rauck, 2010; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Matig

GRADE

Verschil in PID; fentanyl buccale tabletten versus placebo

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl buccale tabletten op 10, 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan een placebo.

 

Kosugi, 2013; Slatkin, 2007; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Matig

GRADE

Verschil in PID; fentanyl buccale stick (OTFC) versus placebo

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat fentanyl buccale stick (OTFC) op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo.

 

Farrar, 1998; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Verschil in PID; IR morfine versus placebo

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat IR morfine op 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan een placebo.

 

Zeppetella, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Verschil in PID; fentanyl neusspray versus fentanyl buccale stick

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat fentanyl neusspray op 5, 10, 15, 20, 30 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan de fentanyl buccale stick.

 

Mercadante, 2009

 

Matig

GRADE

Verschil in PID; fentanyl buccale stick (OTFC) versus oraal toegediend IR morfine

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat de fentanyl buccale stick (OTFC) op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan oraal toegediend IR morfine.

 

Coluzzi, 2001; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Verschil in PID; fentanyl pectine neusspray versus oraal toegediend IR morfine

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl pectine neusspray op 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening een sterkere reductie van de pijnintensiteit geven dan oraal toegediend IR morfine.

 

Fallon, 2011; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Verschil in PID: fentanyl buccale stick (OTFC) versus intraveneus toegediend morfine

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl buccale stick op 15 minuten na toediening een minder sterkere reductie van de pijnintensiteit geeft dan intraveneus toegediend morfine.

 

Mercadante, 2007

 

Matig

GRADE

Snelheid van werking: snelwerkende fentanylpreparaten versus placebo

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat de snelwerkende fentanylpreparaten sneller een klinisch relevante pijnverlichting geven dan placebo.

 

Farrar, 1998; Kosugi, 2013; Kress, 2009; Novotna, 2014; Portenoy, 2009 en 2010; Rauck, 2009 en 2010; Slatkin, 2007

 

Zeer laag

GRADE

Snelheid van werking: fentanyl neusspray versus fentanyl buccale stick (OTFC)

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl neusspray sneller een klinisch relevante pijnverlichting geeft dan de fentanyl buccale stick.

 

Mercadante, 2009

 

Matig

GRADE

Snelheid van werking: fentanyl buccale stick versus IR morfine

 

Er is bewijs van matige kwaliteit dat de fentanyl buccale stick sneller een klinisch relevante pijnverlichting geeft dan IR morfine.

 

Coluzzi, 2001; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Zeer laag

GRADE

Snelheid van werking: fentanyl pectine neusspray versus IR morfine

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de fentanyl buccale stick en de fentanyl pectine neusspray sneller een klinisch relevante pijnverlichting geeft dan IR morfine.

 

Fallon, 2011; Zeppetella, 2013; Zeppetella, 2014

 

Bijwerkingen van de snelwerkende opioïden

Zeer laag

GRADE

Bijwerkingen van snelwerkende fentanylpreparaten

 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat sufheid, misselijkheid, braken en obstipatie als bijwerkingen optreden bij >5% van de patiënten, die behandeld worden met snelwerkende fentanylpreparaten.

 

Fallon, 2011; Farrar, 1998; Kosugi, 2013; Kress, 2009; Mercadante, 2009; Nalamachu, 2011; Novotna, 2014; Payne ,2001; Portenoy, 2006, 2010-1 en 2010-2; Rauck, 2009 en 2010; Slatkin, 2007; Weinstein, 2013

Samenvatting literatuur

Twee systematische reviews, waarin tien vergelijkende studies worden beschreven, twee na de reviews verschenen vergelijkende studies en vijf observationele studies zijn de basis voor de beoordeling van de effectiviteit van snelwerkende opioïden en de beschrijving van bijwerkingen. De evidencetabellen hiervan en beoordeling van de kwaliteit van de individuele studies vindt u in de bijlage.

 

A)        Snelwerkend fentanylpreparaat versus placebo of ander snelwerkend opioïd of niet-gerandomiseerde studies met follow-up van minimaal een maand.

Beschrijving studies

Negen studies vergeleken verschillende soorten snelwerkende fentanylpreparaten met een placebo (Farrar, 1998; Kosugi, 2013; Kress, 2009; Novotna, 2014; Portenoy, 2006 en 2010; Rauck, 2009 en 2010; Slatkin 2007), één studie de fentanyl neusspray met de fentanyl buccale stick (Mercadante, 2009), twee studies een snelwerkend fentanylpreparaat met IR morfine (Coluzzi, 2001; Fallon, 2011), en één studie een snelwerkend fentanylpreparaat met intraveneus toegediend morfine (Mercadante, 2007). Tien van deze twaalf studies zijn opgenomen in twee recente systematische reviews (Zeppetella, 2013 en 2014). Alle studies werden verricht bij patiënten met kanker.

 

Twee studies zijn gepubliceerd na de systematische reviews en derhalve niet daarin opgenomen (Kosugi, 2013; Novotna, 2014). Kosugi (2013) vergeleek fentanyl buccale tablet met een placebo bij patiënten met kanker (N=136). Novotna (2014) vergeleek fentanyl als sublinguaal tablet met een placebo bij patiënten met kanker (N=91). De pijnintensiteit werd in beide studies gemeten op het moment van toedienen van het snelwerkende opioïd (baseline score). Op 10 (niet in de studie van Kosugi), 15, 30, 45 en 60 minuten na toediening werd vervolgens de pijntensiteit opnieuw gemeten en vergeleken met de baseline score.

 

Resultaten

Pijnintensiteit

De resultaten van de vergelijkende studies staan weergegeven in tabellen 1 en 2.

 

Bij de vergelijkingen van snelwerkend fentanyl met placebo werd 10 en 15 minuten na toediening een statistisch significant verschil in gemiddelde PID ten voordele van fentanyl gevonden bij respectievelijk vier van zes vergelijkingen en vijf van acht vergelijkingen (tabel 1). Na 30, 45 en 60 minuten werd in alle gevallen een statistisch significant verschil ten voordele van fentanyl gevonden.

 

De verschillen in gemiddelde PIDs tussen fentanyl en placebo varieerden van 0,10 tot 1,95. Het verschil in de gemiddelde PID na 10 en 15 minuten tussen het snelwerkende fentanylpreparaat en placebo was in respectievelijk 1 van de 6 en 4 van de 8 vergelijkingen statistisch significant en >0,5, en dus klinisch relevant. Vanaf 30 minuten waren de verschillen klinisch relevant in vrijwel alle vergelijkingen.

 

De PIDs van de afzonderlijke studies staan nader uitgewerkt in tabel 2. De fentanyl neusspray en een van de twee sublinguale tabletten gaven al na 10 resp. 15 minuten een klinisch relevante daling van de gemiddelde pijnintensiteit (PID >2). Vanaf 30 minuten was er bij alle snelwerkende fentanylpreparaten sprake van een klinisch relevante afname van de pijn. Vanaf 30 minuten werd in toenemende mate ook bij gebruik van een placebo een klinisch relevante afname van de pijn gezien. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn: 1) een verlaat placebo-effect, of 2) het spontane beloop van doorbraakpijn, waarbij ook zonder behandeling de pijn na 30 tot 45 minuten kan afzakken.

 

Uit tabel 2 blijkt dat het eerste meetmoment met een gemiddelde PID >2 bij gebruik van placebo 15 tot meer dan ->30 minuten (mediaan 15 minuten) later was dan bij gebruik van een snelwerkend fentanylpreparaat.

 

Bij een indirecte vergelijking tussen IR morfine en placebo (Zeppetella, 2013) was er pas na 45 minuten een significant verschil ten voordele van IR morfine (zie tabel 1).

 

Een gerandomiseerde open-label studie vergeleek de fentanyl neusspray met de buccale stick (Mercadante, 2009). Na 5, 10, 15, 20, 30 en 60 minuten waren er significante verschillen in de gemiddelde PID ten voordele van de neusspray. De PIDs na 10 en na 30 minuten bedroegen resp. 2,27 vs 1.08 (p <0,001) en 4.15 versus 3.39 (p <0,001).

 

Twee studies vergeleken een snelwerkend fentanylpreparaat met oraal toegediend IR morfine (Coluzzi, 2001; Fallon, 2011). 15 minuten na toediening waren er in beide studies statistische significante (maar niet klinisch relevante) verschillen in de gemiddelde PID ten voordele van het snelwerkende fentanylpreparaat (respectievelijk 0,42 en 0,33).

 

Bij de studie van Coluzzi was na 15 minuten de pijnintensiteit ten opzichte van de baseline in beide groepen significant afgenomen, maar de daling was niet klinisch relevant (PID <2). Vanaf 30 minuten was de PID in beide groepen >2. De verschillen in gemiddelde PID na 30, 45 en 60 minuten bedroegen resp. 0,47, 0,49 en 0,50 ten voordele van de fentanyl buccale stick.

 

Fallon (2011) rapporteerde na 15 minuten een statistisch significante en klinisch relevante PID in beide groepen. Het verschil in gemiddelde PID bedroeg 0,33. De grootte van de verschillen op andere tijdstippen werden niet gespecificeerd. Wanneer de resultaten van de twee studies die de buccale stick (Coluzzi, 2001) en de pectine neusspray (Fallon, 2011) vergeleken met IR morfine gepoold worden (Zeppetella, 2013), wordt een significant (p=0,048) verschil gevonden in de PID op 15 minuten ten voordele van het snelwerkend fentanylpreparaat (gemiddeld verschil in PID 0,37 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,00 tot 0,73).

 

In de studie van Coluzzi (2004) werd een klinisch relevant verschil (in die studie gedefinieerd als een afname van 33% van de baseline pijnscore) na 15 minuten gevonden bij 42,3% van de patiënten die behandeld werden met de buccale stick en bij 31,8% van de patiënten die IR morfine kregen.

 

In de studie van Fallon (2011) werd een klinisch relevant verschil (gedefinieerd als een PID van >2) gevonden:

  • Na 10 minuten bij 52,4% van alle episodes met doorbraakpijn bij patiënten die de pectine neusspray kregen en bij 45,4% van alle episodes bij de patiënten die IR morfine kregen;
  • Na 15 minuten bij resp. 75,5% en 69,3%.

 

Eén studie vergeleek de fentanyl buccale stick met intraveneus toegediend morfine (Mercadante, 2007). Bij gebruik van de buccale stick was de PID na 15 minuten 2,8 en na 30 minuten 4,5. Na intraveneuze toediening van morfine waren de PIDs na 15 en 30 minuten respectievelijk 3,6 en 5,2. De p-waardes bedroegen 0,013 na 15 minuten en 0,059 na 30 minuten (ANOVA). Na 15 minuten was er dus een klinisch relevant verschil (0,8) in afname van de pijn ten voordele van intraveneus toegediend morfine.

 

Tabel 1 Verschillen in gemiddelde Pain Intensity Difference tussen snelwerkende fentanylpreparaten en placebo, oraal toegediende IR opioïden of intraveneus toegediend morfine en tussen IR morfine en placebo.

Tabel 1 PBK

NS= verschil niet statistisch significant (p>.05)

Lichtgroen: verschil statistisch significant (p<.05)

Donkergroen: verschil statistisch significant en klinisch significant (verschil in gemiddelde PID >0,5)

1 Gepoolde resultaten uit Zeppetella 2013 en 2014

2 Novotna 2014

3 Kosugi 2013

4 Mercadante 2009

5 Coluzzi 2001

6 Fallon 2011

7 Mercadante 2007                                                

8 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil

9 Standaarddeviatie

10 PIDs alleen in figuur weergegeven met significantie

11 Indirecte vergelijking (Zeppetella 2013)

 

Tabel 2 Klinische relevantie van gemiddelde Pain Intensity Differences (PIDs) bij gebruik van snelwerkende fentanylpreparaten, placebo, oraal toegediende IR opioïden of intraveneus toegediend morfine.

Tabel 2 PBK

Donkergroen: Klinisch relevante gemiddelde PID (>2)

1 Aantal patiënten in titratiefase (aantal gerandomiseerd)

2 Geschat op basis van figuur (Zeppetella 2014)

3 20 min in plaats van 15 min

4 lege cel = Geen meting

5 40 min in plaats van 45 min

6 Geen (schatting van) PID beschikbaar; alleen figuur met significanties

* p <.05 ten opzichte van fentanyl

** p <.001 ten opzichte van fentanyl

## p <.01 t.o.v.fentanyl neusspray

 

Bewijskracht van de literatuur

De meta-analyse van Zeppetella (2014) is bekritiseerd vanwege (Meijler, 2014):

  • Het niet includeren van drie studies die in de Cochrane analyse wel waren opgenomen;
  • Het includeren van een studie (Mercadante, 2009) waarvan de kwaliteit van de data in twijfel zijn getrokken (European Medicines Agency, 2009);
  • Twijfel over de nauwkeurigheid van de weergave van de PIDs;
  • Onduidelijkheid over een aantal statistische bewerkingen.

 

Om deze reden zijn alle studies afzonderlijk beoordeeld. Omdat de studie van Mercadante (2009) uiteindelijk toch meegenomen is in het rapport van de EMEA is de studie toch opgenomen in deze richtlijn.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl pectine neusspray versus placebo is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet vanwege imprecisie.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl sublinguale tabletten versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl buccale oplosbare film versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl buccale tablet versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege een discrepantie in bevindingen tussen de drie studies.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl buccale stick (OTFC) versus placebo is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl neusspray versus de fentanyl buccale stick (OTFC) is met drie niveaus verlaagd vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet en een kleine onderzoekspopulatie.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij oraal toegediend IR morfine versus placebo is met drie niveaus verlaagd vanwege het ontbreken van direct vergelijkende studies.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl buccale stick (OTFC) versus oraal toegediend IR morfine is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij fentanyl pectine neusspray versus oraal toegediend IR morfine is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (het ontbreken van blindering, hoge loss-to-follow-up) en een kleine onderzoekspopulatie (imprecisie).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit bij de fentanyl buccale stick (OTFC) versus intraveneus toegediend morfine is met 3 niveaus verlaagd vanwege imprecisie, ontbreken van blinderen en zeer kleine onderzoekspopulatie.

 

B) Bijwerkingen van de snelwerkende opioïden

Beschrijving studies

Naast de vergelijkende studies die zijn opgenomen in de reviews van Zeppetella zijn vijf prospectieve studies geselecteerd met een follow-up van enkele maanden (Nalamachu, 2011; Payne, 2001; Portenoy, 2010; Taylor, 2013; Weinstein, 2009). Alle vijf studies waren open-label, multicentre studies. Nalamachu (2011) onderzocht het gebruik van de fentanyl sublinguale tablet bij 96 patiënten met een mediane follow-up van 149 dagen. Evaluatie vond maandelijks plaats. Payne (2001) onderzocht het gebruik van de fentanyl buccale stick (OTFC) (N=155) gedurende 1 tot 423 dagen (mediaan 91 dagen). Portenoy (2010) onderzocht het effect van de fentanyl pectine neusspray bij 356 patiënten gedurende vier maanden. Taylor (2013) onderzocht het gebruik van de pectine neusspray bij 401 patiënten met een mediane follow-up van 325 dagen. Weinstein (2009) heeft het gebruik onderzocht van fentanyl buccale tabletten (N=197) met een follow-up van minimaal 12 maanden. De mediane behandelingsduur was 122 dagen.

 

In het artikel van Coluzzi (2001) was geen onderscheid mogelijk tussen de bijwerkingen van OTFC en de bijwerkingen van IR morfine. Daarom is deze studie niet in de analyse opgenomen.

 

Resultaten

In tabel 3 staan de meest voorkomende bijwerkingen (sufheid, duizeligheid, misselijkheid, braken en obstipatie) weergegeven per preparaat en per studie. Sufheid komt voor bij 1,3 tot 27,2% (mediaan 5,3%), duizeligheid bij 0 tot 22% (4,6%), misselijkheid bij 1,3 tot 22% (8,2%), braken bij 2,2 tot 13,6% (5,4%), en obstipatie bij 1,3 tot 10% (6,3%).

 

Tabel 3 Bijwerkingen van snelwerkende fentanylpreparaten (ROO’s).

 

N

Sufheid

Duizelig-

heid

Misselijk-

heid

Braken

Obstipatie

Fentanyl neusspray

(Kress, 2009)

120

Niet vermeld

7,5%

13,3%

6,7%

10%

Fentanyl neusspray

(Mercadante 2009)

122

1,6%

3,3%

8,2%

4,9%

4,1%

Fentanyl pectine neusspray (Portenoy, 2010-1)

113

3,5%

8,0%

8,8%

10,6%

Niet vermeld

Fentanyl pectine neusspray (Portenoy, 2010-2)

356

3,5%

5,2%

2,5%

3,7%

3,5%

Fentanyl pectine neusspray (Fallon, 2011)

80

1,3%

0%

1,3%

3,8%

1,3%

Fentanyl pectine neusspray (Taylor, 2013)

171

Niet vermeld

3,5%

9,4%

9,4%

8,8%

Fentanyl sublinguale tablet (Rauck, 2009)

131

4,6%

Niet vermeld

12,2%

5,3%

Niet vermeld

Fentanyl sublinguale tablet (Nalamachu, 2011)

139

5,8%

2,9%

8,6%

2,2%

5,8%

Fentanyl sublinguale tablet (Novotna, 2014)

93

2,2%

Niet vermeld

4,4%

5,5%

Niet vermeld

Fentanyl buccale film (Rauck, 2010)

151

6,0%

4,6%

9,3%

9,3%

Niet vermeld

Fentanyl buccale tablet (Portenoy, 2006)

123

10%

22%

22%

11%

8%

Fentanyl buccale tablet (Slatkin, 2007)

125

Niet vermeld

11%

13%

6%

6%

Fentanyl buccale tablet (Weinstein, 2009)

232

10%

Niet vermeld

6%

Niet vermeld

8%

Fentanyl buccale tablet (Kosugi, 2013)

103

27,2%

Niet vermeld

10,7%

13,6%

Niet vermeld

Fentanyl buccale stick

(Farrar, 1998)

130

8%

17%

14%

3%

5%

Fentanyl buccale stick

(Mercadante 2009)

118

2,5%

1,7%

7,6%

3,4%

3,4%

Fentanyl buccale stick

(Payne, 2001)

155

9%

8%

8%

5%

8%

Mediane frequentie

(range)

5,3%

(1,3-27,2)

4,6%

(0-17)

8,2%

(1,3-22)

5,4%

(2,2-13,6)

6,3%

(1,3-10)

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de studies over bijwerkingen van snelwerkende fentanylpreparaten is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag, wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over of afwezigheid van randomisatieprocedure en blindering), imprecisie en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

A. Wat is de effectiviteit van snelwerkende opioïden bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker?

B. Wat zijn de bijwerkingen van snelwerkende opioïden bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker?

 

Voor de literatuursearch werd de volgende PICO opgesteld:

P:         patiënten met kanker en doorbraakpijn;

I:          snelwerkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorphon of buprenorfine);

C:         placebo, andere opioiden, andere toedieningsvorm (tablet, film, spray) en/of andere toedieningsweg (buccaal, oro- of transmucosaal, (intra)nasaal, sublinguaal, subcutaan of intraveneus);

O:        pijnintensiteit; optreden van bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte effectiviteit een kritieke uitkomstmaat en bijwerkingen een belangrijke uitkomstmaat. De werkgroep hanteerde verschil in pijnintensiteit en snelheid van werking als uitkomstmaten voor de effectiviteit. In veel vergelijkende onderzoeken wordt de Pain Intensity Difference (PID) als primaire uitkomstmaat gebruikt. De PID is het verschil tussen de pijnscore op het moment van de toediening (baseline) en de pijnscore op een bepaald tijdstip na toediening. Bij de pijnscore wordt gebruik gemaakt van een Numeric Rating Scale (NRS) op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 geen pijn impliceert en 10 de ergst denkbare pijn. Een PID van >2 of een afname van de baseline pijnscore met minimaal 33% worden als klinisch relevant beschouwd (Farrar, 2000). Voor de klinische relevantie van een verschil in gemiddelde PID tussen twee verschillende middelen of tussen een middel en placebo wordt een waarde van ≥0,5 aangehouden (Farrar, 1998; Kress, 2009).

 

In de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane is met relevante zoektermen gezocht naar doorbraakpijn, patiënten met kanker, snel werkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon of buprenorfine), placebo, andere opioïden en andere toedieningsvormen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 486 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Vraagstelling A

  • (systematische review van) vergelijkend onderzoek; prospectieve fase IV-studies met een follow-up van een maand of langer;
  • Snelwerkende opioïden versus placebo of andere snelwerkende opioïden;
  • Uitkomstmaat: PID.

Vraagstelling B

  • (systematische review van) vergelijkend onderzoek; prospectieve fase IV-studies met een follow-up van minimaal een maand;
  • Snelwerkende opioïden versus placebo of andere snelwerkende opioïden;
  • Minimaal één van de volgende uitkomstmaten: misselijkheid, obstipatie, sufheid, droge mond, verwardheid/delier.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 36 artikelen geselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 17 artikelen geëxcludeerd; 19 artikelen zijn definitief geselecteerd voor vraagstelling A en/of vraagstelling B.

Referenties

  1. Bedard G, Hawley P, Zhang L, et al. A survey of Canadian cancer patients' perspectives on the characteristics and treatment of breakthrough pain. Supportive Care Cancer 2013;21(9):2557-63.
  2. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC.Lancet Oncol 2012;13:e58-68.
  3. Caraceni A, Davies A, Poulain P, et al. Guidelines for the management of breakthrough pain in patients with cancer. JNCCN J Nat Compr Cancer Netw 2013;11(SUPPL.1):S29-S36.
  4. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001;91(1-2):123-30.
  5. Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: Recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. European Journal of Pain 2009;13(4):331-8.
  6. Davies A, Zeppetella G, Andersen S, et al. Multi-centre European study of breakthrough cancer pain: pain characteristics and patient perceptions of current and potential management strategies. Eur J Pain 2011;13:756-763.
  7. Davies A, Zeppetella G, Rios C, et al. The efficacy of opioids for the treatment of breakthrough cancer pain: A network meta-analysis. Palliative Med 2012;26(4):428.
  8. Deandrea S, Corli O, Consonni D, et al. Prevalence of breakthrough cancer pain: a systematic review and a pooled analysis of published literature. J Pain Symptom Manage 2014;47:57-76.
  9. England R, Maddocks M, Manderson C, et al. How practical are transmucosal products for breakthrough cancer pain? Novel use of placebo formulations to survey user opinion. BMJ Supp & Palliat Care 2011;1:349-351.
  10. European Medicines Agency. Assessment report for Instanyl. Procedure No. EMEA/H/C/959. London, 2009.
  11. European Oncology Nursing Society. EONS breakthrough pain guidelines (2013): http://www.cancernurse.eu/documents/EONSBreakthroughCancerPainGuidelines.pdf
  12. Fallon M, Reale C, Davies A, et al. Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple-crossover study. The Journal of Supportive Oncology 2011;9(6):224-31.
  13. Farrar JT, Cleary J, Rauck R, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double-blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst 1998;90(8):611-6.
  14. Farrar JT, Portenoy RK, Berlin JA, et al. Defining the clinically important difference in pain outcome measures. Pain 2000;88(3):287-94.
  15. Granata R, Bossi P, Bertulli R, et al. Rapid-onset opioids for the treatment of breakthrough cancer pain: two cases of drug abuse. Pain Med 2014;15:758-761.
  16. Jandhyala R, Fullarton J. Various formulations of oral transmucosal fentanyl for breakthrough cancer pain: an indirect mixed treatment comparison meta-analysis. BMJ supportive & palliative care 2012;2(2):156-62.
  17. Jandhyala R, Fullarton JR, Bennett MI. Efficacy of rapid-onset oral fentanyl formulations vs. oral morphine for cancer-related breakthrough pain: a meta-analysis of comparative trials. Journal of Pain & Symptom Management 2013;46(4):573-80.
  18. Kosugi T, Hamada S, Takigawa C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablets for breakthrough pain: efficacy and safety in Japanese cancer patients. J Pain Symptom Manage. 2013 Oct 5. [Epub ahead of print]
  19. Kress HG, Oronska A, Kaczmarek Z, et al. Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 microg for breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009;31(6):1177-91.
  20. Kuo KL, Saokaew S, Stenehjem DD. The pharmacoeconomics of breakthrough cancer pain. [Review]. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy 2013;27(2):167-75.
  21. Meijler WJ. Reply: a network meta-analysis of the efficacy of opioid analgesics for the management of breakthrough cancer pain episodes. J Pain Symptom Manage 2014;46:e9-10.
  22. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Transmucosal fentanyl vs. intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Br J Cancer 2007;96(12):1828-33.
  23. Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Current Medical Research & Opinion 2009;25(11):2805-15.
  24. Nalamachu S, Hassman D, Wallace MS, et al. Long-term effectiveness and tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet for the treatment of breakthrough cancer pain. Current Medical Research & Opinion 2011;27(3):519-30.
  25. Nalamachu SR, Rauck RL, Wallace MS, et al. Successful dose finding with sublingual fentanyl tablet: combined results from 2 open-label titration studies. Pain Pract 2012;12(6):449-56.
  26. Novotna S, Valentova K, Fricova J, et al. A randomized, placebo-controlled study of a new sublingual formulation of a fentanyl citrate (fentanyl etypharm) for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin Ther 2014;36:357-367.
  27. Nunez-Olarte JM, Alvarez-Jimenez P. Emerging opioid abuse in terminal cancer patients taking oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2011;42:e6-8.
  28. Passik SD, Messina J, Golsorkhi A, et al. Aberrant drug-related behavior observed during clinical studies involving taking chronic opioid therapy for persistent pain and fentanyl buccal tablet for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2010; June 24 [Epub ahead of print].
  29. Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al. Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. Journal of Pain & Symptom Management 2001;22(1):575-83.
  30. Portenoy RK, Taylor D, Messina J, et al. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain 2006;22(9):805-11.
  31. Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N, et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010;151(3):617-24.
  32. Portenoy RK, Raffaeli W, Torres LM, et al. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients. J Opioid Manage 2010;6(5):319-28.
  33. Rauck RL, Tark M, Reyes E, et al. Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Current Medical Research & Opinion 2009;25(12):2877-85.
  34. Rauck R, North J, Gever LN, et al. Fentanyl buccal soluble film (FBSF) for breakthrough pain in patients with cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Oncol 2010;21(6):1308-14.
  35. Slatkin NE, Xie F, Messina J, et al. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. The Journal of Supportive Oncology 2007;5(7):327-34.
  36. Smith H. A comprehensive review of rapid-onset opioids for breakthrough pain. [Review]. CNS Drugs 2012;26(6):509-35.
  37. Smith HS. Considerations in selecting rapid-onset opioids for the management of breakthrough pain. J Pain Res 2013;6:189-200.
  38. Taylor D, Radbruch L, Revnic J, et al. A Report on the Long-term Use of Fentanyl Pectin Nasal Spray in Patients With Recurrent Breakthrough Pain. J Pain Symptom Manage 2013.
  39. Velasquez Rivera I, Munos Garrido J, Garcia Velasco P, et al. Efficazcy of sublingul fentanyl vs. oral morphine for cancer-related breakthrough pain. Adv Ther 2014;31:107-117.
  40. Vissers DC, Lenre M, Tolley K, et al. An economic evaluation of short-acting opioids for treatment of breakthrough pain in patients with cancer. Value Health 2011;14:274-281.
  41. Walker G, Wilcock A, Manderson C, et al. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. Palliative Med 2003;17(2):219-21.
  42. Weinstein SM, Messina J, Xie F. Fentanyl buccal tablet for the treatment of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic cancer pain: A long-term, open-label safety study. Cancer 2009;115(11):2571-9.
  43. Zeppetella G, Davies AN. Opioids for the management of breakthrough pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD004311.
  44. Zeppetella G, Davies A, Eijgelshoven I, et al. A network meta-analysis of the efficacy of opioid analgesics for the management of breakthrough cancer pain episodes. J Pain Symptom Manage 2014;47(4):772-85.

Evidence tabellen

Behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Bedard 2013

Voldoet niet aan selectiecriteria

Caraceni 2013

Voldoet niet aan selectiecriteria

Christie 1998

Voldoet niet aan selectiecriteria

Curtiss 2011

Voldoet niet aan selectiecriteria

Davies 2009

Voldoet niet aan selectiecriteria

Davies 2011

Voldoet niet aan selectiecriteria

England 2011

Voldoet niet aan selectiecriteria

Escobar 2013

Voldoet niet aan selectiecriteria

Hanks 2004

Alleen abstract beschikbaar

Jandhyala 2012

Alleen abstract beschikbaar

Jandhyala 2013

Bevat zelfde studies als geincludeerde Cochrane studie, deze is echter minder volledig

Kuo 2013

Voldoet niet aan selectiecriteria

Lennernas 2010

Voldoet niet aan selectiecriteria

Mercadante 2009

Niet opgenomen; kwaliteit van de data ter discussie gesteld

Nalamachu 2012

Voldoet niet aan selectiecriteria

Nwosu 2012

Voldoet niet aan selectiecriteria

Paech 2012

Voldoet niet aan selectiecriteria

Palanisamy 2012

Voldoet niet naar vraagstelling ; Onduidelijke studie

Radbruch 2012

Onderdeel van grotere studie van Taylor, 2013

Smith 2012

Bevat zelfde studies als geincludeerde Cochrane studie, deze is echter minder volledig

Taylor 2010

Geëxcludeerd door de systematische reviews

Uberall 2011

Voldoet niet aan selectiecriteria

Vissers 2010

Bevat zelfde studies als geincludeerde Cochrane studie, deze is echter minder volledig

Vissers 2010

Dubbel

Vissers 2009

Alleen abstract beschikbaar

Vissers 2009

Dubbel

Walker 2003

Voldoet niet aan selectiecriteria

Zarth 2008

Voldoet niet aan selectiecriteria

Zeppetella 2011

Bevat zelfde studies als geincludeerde Cochrane studie, deze is echter minder volledig

Zeppetella 2011

Bevat zelfde studies als geincludeerde Cochrane studie, deze is echter minder volledig

Zeppetella 2013

Voldoet niet aan selectiecriteria

 

Study

 

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

Yes/no/unclear/not applicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Zeppetella, 2013

Yes

Yes

No

Yes

No

No

Yes

No

Yes

Zeppetella, 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

 

1.          Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined

2.          Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched

3.          Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons

4.          Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported

5.          Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s)

6.          Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)

7.          Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?

8.          An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes”if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.

9.          Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,”source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

A) Wat is de effectiviteit van snel werkende opioïden voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en doorbraakpijn?

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Kosugi, 2013

During the double-blind period, subjects were randomly allocated to a prearranged administration sequence of nine tablets (six FBTs of the determined effective dose and three placebo tablets) and one tablet was administered for each of nine episodes of BTP. The prescribed order was blinded to both the subjects and the investigators.

unlikely

unlikely

unlikely

Unclear

unclear

unlikely

unlikely

Novotna, 2014

Once the optimal dose had been established, patients were randomized into the double-blind crossover treatment period by using an Interactive Web Response System. During this double-blind period, patients were randomly assigned to 1 of the 13 prespecified dose sequences with 9 tablets: 6 tablets of FE at the optimal dose identified during the open-label period and 3 matching placebo tablets.

unlikely

unclear

unclear

unclear

unclear

unlikely

unlikely

1.          Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.

2.          Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..

3.          Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4.          Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5.          If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

6.          Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: B) Wat zijn mogelijke bijwerkingen op lange termijn van snel werkende opioïden voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en doorbraakpijn?

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Payne, 2001

Unlikely

Likely

Likely

Unlikely

Taylor, 2013

Unlikely

Likely

Likely

Unlikely

Weinstein, 2009

Unlikely

Likely

Likely

Unlikely

1.          Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.

2.          2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.

3.          Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4.          Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)

Research Question A) Wat is de effectiviteit van snel werkende opioïden voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en doorbraakpijn?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Zeppetella, 2013

 

Zeppetella, 2014

 

 

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCT’s

 

Literature search up to February 2013

 

A: Christie 1998

B: Coluzzi 2001

C: Farrar 1998

D: Portenoy 1999a

E: Fallon 2011

F: Kress 2009

G: Lennernäs 2010

H: Mercadante

2007

I: Mercadante 2009

J: Portenoy 2006

K: Portenoy 2010

L: Rauck 2009

M: Rauck 2010

N: Rauck 2012

O: Slatkin 2007

 

Study design:

A: multicentre, randomised, double-blind dose-titration study

B: Multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, multiple-cross-over

C: Multicentre, randomised, double-blinded, placebo-controlled tria

D: Multicentre, randomised double-blind

E: double-blind, double-dummy, multiple-cross-over study

F:multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over

G: phase II randomised, double-blind, cross-over study

H: randomised, cross-over, controlled study

I: Open-label, randomised, cross-over comparison

J: Randomised, placebo-controlled study

K: multicentre, placebo-controlled, double-blind, multiple-cross-over study

L: Randomised, placebo-controlled, multicentre, multiple-dose study

M:Randomised, double-blind, placebo-controlled study

N:Randomised, double-blind, placebo-controlled study

O:Randomised, placebo-controlled study

 

Setting and Country:

A: USA

B: USA

C: USA

D: USA

E: U.K., Europe, India

F: Austria, Germany, Denmark, France, Poland

G: Sweden

H: Italy

I:Italy, Austria, France, Germany, Poland, Spain, U.K.

J:USA

K: USA, Costa Rica, Argentina

L: USA

M: USA

N: USA

O: USA

 

Source of funding:

No funding is reported

Inclusion criteria SR:

All forms of RCT’s, cancer patients and BTP in any setting; patients (both male and female) of all ages treated with opioids for cancer pain, all studies that compared opioid analgesics versus placebo or other opioid analgesics, or both, or other active controls regardless of the dose (single or multiple doses) or mode of administration for the relief of BTP.

 

 

Exclusion criteria SR:

Not reported

 

15 studies included

 

Important patient characteristics at baseline:

 

Number of participants:

A: 62

B: 134

C: 130

D: 67

E: 110

F: 120

G: 38

H: 105

I: 196

J: 139

K: 139

L: 136

M: 152

N: 130

O: 129

 

Morphine background dose, BTP experience:

A: Stable background pain and Fentanyl-TTS 50-300 μg/h for ATC medication

B: Patients using an oral opioid equivalent to 60-100 mg oral morphine per day or 50-300 μg/h of Fentanyl-TTS

C: Relatively stable background pain requiring at least the equivalent of 60 mg morphine daily or at least 50 μg/h of Fentanyl-TTS

D: using an oral opioid equivalent to 60-100 mg oral morphine daily

E: experiencing 1-4 episodes daily of BTP while taking ≥60 mg/d oral morphine (or equivalent) for background pain

F: a stable dose of background opioid medication equivalent to 60-500 mg/d of oral morphine or 25-200 μg/h of transdermal fentanyl

G: experiencing at least 4 episodes of BTP and taking a fixed-schedule opioid regimen equivalent to 30-1000 mg/d oral morphine or 25-300 µg /h transdermal fentanyl recruited

H: receiving opioids regularly at doses >60 mg of oral morphine equivalents

I: a stable dose of background opioid medication equivalent to 60-500 mg/d of oral morphine or 25-200 μg/h of Fentanyl-TTS

J: using an oral opioid equivalent to 60-100 mg oral morphine daily

K: receiving a fixed-schedule opioid regimen at a total daily dose equivalent ≥60 mg oral morphine per day for background pain, and had 1-4 episodes of moderate-to-severe BTP per day

L: experiencing 1-4 episodes of BTP daily, while receiving a fixed-schedule oral opioid regimen equivalent to 60-1000 mg oral morphine per day or transdermal fentanyl equivalent to 50-300 µg/h screened

M: experiencing 1-4 episodes of BTP daily, while receiving a fixed-schedule oral opioid regimen equivalent to 60-1000 mg oral morphine per day or transdermal fentanyl equivalent to 50-300 μg/h screened

N: experiencing 1-4 episodes of BTP daily at least partially controlled by supplemental medication equivalent to ≥5 mg NR-morphine, while receiving a fixed-schedule oral opioid regimen equivalent to at least 60 mg oral morphine for at least 1 week.

O: using an oral opioid equivalent to 60-100 mg oral morphine daily.

 

Groups comparable at baseline?

 

Not clear

Describe intervention:

 

A: participants were randomised to start with either 200 or 400 μg of oral transmucosal fentanyl citrate and titrated to the effective dose, defined as the dose that was adequate to treat a single episode of pain with a single unit of oral transmucosal fentanyl citrate, and the performance of the drug was then evaluated.

B: oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC)

C: oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC)

D: oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC).

E: fentanyl pectin nasal spray (FPNS)

F: Interasal fentanyl spray (INFS)

G: fentanyl sublingual tablet (FST)

H: 4 oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC)

I: 3 Interasal fentanyl spray (INFS)

J: fentanyl buccal tablet (FBT)

K: fentanyl pectin nasal spray (FPNS)

L: fentanyl sublingual tablet (FST)

M: fentanyl buccal soluble film (FBSF)

N: fentanyl sublingual spray (FSS)

O: fentanyl buccal tablet (FBT)

Describe control:

 

A: usual dose of oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC)

B: oral morphine

C: placebo

D: usual dose of oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC)

E: oral morphine

F: placebo

G: placebo

H: intravenous morphine (IV-MO)

I: oral transmucosal fentanyl citrate (OFTC)

J: placebo

K: placebo

L: placebo

M: placebo

N: placebo

O: placebo

End-point of follow-up:

 

  • Not reported
  •  
  • For how many participants were no complete outcome data available?

A: no losses

B: n = 44; 41 withdrew during OTFC titration phase, n=4 withdrew due adverse events

C: N=38, intention to treat (ITT) population

D:

E: N=31,modified ITT population

F: N=9, intention-to-treat (ITT) population

G: N=15, inability to fill patient diary, n=2; and incorrect

administration of study drug, n=2); insufficient

number of pain episodes (n=1); withdrawal at patient’s

request (n=3); deterioration of medical status (n=4);

serious AEs (n = 2); or death (n = 1)

H: N=15, four patients were unable to use OTFC, two patients had more than two episodes between 0700 and 1900, nine patients had just one episode to treat.

I:N=57, intention-to-treat (ITT) population

J:N=52

K: N=66, modified ITT population

L: N=70

M:N=79, modified ITT population

N: N=35, 32 patients didn’t enter the double-blind period.

  • O:N=49,intention-to-treat population

Pain intensity difference (PID):

Defined as mean differences and standard deviations, subtracting the value at each time point from the baseline pain score.

 

T (min):Pooled mean PID, (fixed model, 95% CI)

 

 INFS vs. placebo (F):

10 min: 1.28 [95% CI 0.90, 1.66]

15min:1.68 [95% CI 1.40, 1.96]

30 min: 1.95 [95% CI 1.86, 2,27]

45 min: 1.95 [95% CI 1.50, 2,39

60 min: 1.94 [95% CI 1.47, 2.41]

favoring treatment

 

FPNS vs. Placebo (K):

10 min 0.39 [95% CI -0.03, 0,81]

15min: 0.56 [95% CI 0.13, 0.99]

30 min: 1.13 [95% CI 0.56, 1.69]

45 min: 1.30 [95% CI 0.67, 1.92]

60 min: 1.55 [95% CI 0.88, 2.21]

favoring treatment

 

FST vs. Placebo (L):

10 min: 0.26 [95% CI -0.15, 0.67]

15min: 0.53 [95% CI -0.06, 1.12]

30 min: 0.83 [95% CI 0.21, 1.46]

45 min: 0.88 [95% CI 0.40, 1.37]

60 min: 0.93 [95% CI 0.19, 1.68]

favoring treatment

 

FBSF vs. placebo (M):

10 min: 0.10 [95% CI -0.11, 0.31]

15min: 0.21 [95% CI -0.07, 0.48]

30 min: 0.61 [95% CI 0.26, 0.96]

45 min: 0.71 [95% CI 0.30, 1.12]

60 min: 0.90 [95% CI 0.47, 1.33]

favoring treatment

 

FBT vs. placebo (J, O):

10 min: 0.39 [95% CI 0.12, 0.66]

15min:0.51 [95% CI 0.29, 0.73]

30 min: 0.96 [95% CI 0.62, 1.30]

45 min: 1.41 [95% CI 1.07, 1.76]

60 min: 1.68 [95% CI 1.30, 2.05]

favoring treatment

 

OTFC vs. placebo (C):

10 min: not reported

15min:0.46 [95% CI 0.12, 0.81]

30 min: 1.01 [95% CI 0.57, 1.44]

45 min: 1.32 [95% CI 0.82, 1.82]

60 min: 1.52 [95% CI 0.95, 2.09]

favoring treatment

 

FSS vs. placebo (N)

10 min:0.39 [95% CI 0.12, 0.66]

15min: 0.77 [95% CI 0.38, 1.16]

30 min:1.18 [95% CI 0.76, 1.60]

45 min: not reported

60 min: not reported

favoring treatment

 

OTFC vs. oral morphine (B)

10 min: not reported

15min: 0.40 [95% CI -0.09, 0.89]

30 min: not reported

45 min: not reported

60 min: not reported

favoring treatment

 

 

FPNS vs. oral morphine (E)

10 min: not reported

15min: 0.33 [95% CI -0.21, 0.87]

30 min: not reported

45 min: not reported

60 min: not reported

favoring treatment

 

 

 

Since the last review, none of the new relevant studies have provided additional information to change the conclusions. The literature suggests that breakthrough pain (BTP) in cancer patients is a common and heterogeneous phenomenon. Patients with cancer pain should, therefore, be assessed for the presence of BTP and, if present, BTP should be specifically assessed; the subsequent management should be individualised based on the assessment. With respect to the utility of opioid pharmacotherapy, the practice of delivering a fixed proportion of the around-the-clock 'ATC' dose as rescue medication is not supported by this review, neither is the recommendation that the same opioid is used for the treatment of background and BTP, but in different formulations. This review suggests that the dose of rescue medication should be titrated in the same way that ATC medication is titrated for background pain. Furthermore, transmucosal fentanyl can be used in patients taking a variety of oral or transdermal opioids for background pain.

 

Evidence table for prognostic studies

Research question B: Wat zijn mogelijke bijwerkingen op lange termijn van snel werkende opioïden voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en doorbraakpijn?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Payne, 2001

Type of study:

multicenter open-label study

 

Setting:

Open-label, multi-center

 

Country:

USA

 

Source of funding:

supported by a grant from Anesta Corporation, Salt Lake City, Utah, USA.

Inclusion criteria:

Administered OTFC.

 if they had successfully completed a previous short-term study of OTFC within the previous month and were expected to be able to comply with study procedures over an ensuing four-month period.

 

1) patients must have required either a scheduled oral opioid regimen equivalent to 60–1000 mg oral morphine per day or transdermal fentanyl (50–300 μg/hr) for control of persistent pain; 2) patients must have experienced at least one episode of breakthrough pain per day; and 3) patient must have achieved at least partial relief of breakthrough pain by use of an opioid in the past.

 

Exclusion criteria:

1) uncontrolled or rapidly escalating pain; 2) recent history or current evidence of substance abuse; 3) neurologic or psychiatric impairment sufficient to compromise data collection; 4) major organ impairment that would increase the risk of supplemental opioids for treating breakthrough pain; or 5) recent therapy that could potentially alter pain or response to analgesics during the study. Patients who had moderate to severe oral mucositis were also excluded.

 

N=155

 

(confounders and effect modifiers):

 

Mean treatment days: 93 (range 1 – 423)

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Adverse events:

somnolence, constipation, nausea, dizziness, dry mouth and vomiting.

Endpoint of follow-up:

1 year

 

  • For how many participants were no complete outcome data available?

N (%):

Six patients (4%) discontinued therapy due to an OTFC-related adverse event

Adverse events:

 

Common adverse events associated with OTFC were

somnolence (9%), 14/151

constipation (8%), 13/151

nausea (8%), 12/151

vomiting (5%), 8/151

dry mouth (2%), 3/151

 

There were no reports of abuse and no concerns about the safety of the drug raised by patients or families. OTFC was used safely and effectively during long-term treatment of breakthrough pain in cancer patients at home.

Taylor,

2013

Type of study:

open-label long-term study

 

Setting:

Open-label, multi-center

 

Country:

Argentina, Costa Rica, Czech Republic, The Netherlands, France, Spain, Germany, India, Italy, Poland, and the U.S.

 

Source of funding:

This study was funded by Archimedes Development Ltd, Nottingham, UK. D. T. is on the speakers' bureaus of INSYS Therapeutics and Reckitt Benckiser Pharmaceuticals.

Inclusion criteria:

dministered fentanyl pectin nasal spray (FPNS)
Patients eligible to enter the extension study were those who had completed the initial 16-week study and were deemed (by the study investigators) suitable to continue FPNS treatment. All patients were adults who were taking at least 60 mg oral morphine/day, or equivalent, to manage background cancer pain, yet continued to experience one to four episodes of moderate-to-severe BTPc a day.

 

Exclusion criteria:

Not reported.

 

N=401

 

(confounders and effect modifiers):

 

See table 1

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Adverse events:

somnolence, constipation, nausea, dizziness, dry mouth and vomiting.

 

During the extension study, patients visited the clinic every four weeks for assessment and reporting of adverse events (AEs).

Endpoint of follow-up:

Maximum of 44 months

 

The mean duration of use was 325 days

 

  • For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 230 (56%)

 

Adverse events:

 

Common adverse events associated with FPNS were:

 

Nineteen (11.1%) patients reported FPNS-related AEs, with constipation being the most common (4.1%); no other FPNS-related AEs occurred in more than 1% of patients.

 

With up to 44 months of use, no clinically significant safety signals related to the use of FPNS were identified. In addition, FPNS appeared to provide sustained benefit and was well tolerated during the long-term treatment of BTPc in opioid-tolerant patients.

Weinstrein,

2009

Type of study:

open-label long-term study

 

Setting:

Open-label, multi-center

 

Country:

Argentina, Costa Rica, Czech Republic, The Netherlands, France, Spain, Germany, India, Italy, Poland, and the U.S.

 

Source of funding:

This study was sponsored by Cephalon, Inc. Writing assistance was provided by Embryon. Drs. Messina and Xie are both employees of Cephalon, Inc.

Inclusion criteria:

 Inclusion criteria included the use of a fixed-dose ATC opioid regimen (ie, morphine at a dose of 60-1000 mg/day, transdermal fentanyl at a dose of 25-300 μg/hour, or the morphine equivalent) for persistent cancer-related pain for ≥1 week and the occurrence of an average of 1 to 4 episodes of BTP per day that were treated with a previously identified dose of FBT (rollover patients) or other supplemental opioids (FBT-naive patients).

 

Exclusion criteria:

Exclusion criteria included sleep apnea or active brain metastases with increased intracranial pressure, chronic obstructive pulmonary disease, renal or hepatic function test results outside prespecified limits, a recent history of substance abuse or neurologic or psychiatric impairment that might compromise data collection, receipt of therapy ≤30 days before entering the study that would alter pain or responses to analgesics (eg, nerve blocks, anesthetic procedures), a primary source of BTP not related to cancer or cancer treatment, and the use of concomitant medications that might increase the risk of opioid-related adverse events (AEs). Women were excluded if they were pregnant or lactating, or were unwilling to practice a reliable form of contraception during the study.

 

N=232

 

(confounders and effect modifiers):

 

See table 1

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

 

Adverse events:

somnolence, constipation, nausea, dizziness, dry mouth and vomiting.

 

During the extension study, patients visited the clinic every four weeks for assessment and reporting of adverse events (AEs).

Endpoint of follow-up:

More than 12 months

 

  • For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): See figure 2

 

Adverse events:

 

Common adverse events associated with FPNS were:

 

the most common AEs (≥10%) considered to be related to treatment by the investigators during maintenance treatment were nausea (10%), constipation (8%) and somnolence (6%)

To our knowledge, the current study is the first to follow a large patient population with chronic cancer pain for ≥12 months in the evaluation of FBT for the management of BTP. FBT was generally well tolerated and had a favorable safety profile. Unexpected AEs did not occur, thus confirming and extending the findings of previous short-term studies. Response to FBT was maintained over the period ≥12 months.

Overwegingen

Bij de keuze van medicatie voor doorbraakpijn spelen de volgende factoren een rol:

  • Effectiviteit;
  • Farmacokinetisch profiel van het middel (vooral snelheid en duur van werking) in relatie tot het type en de duur van de doorbraakpijn bij de individuele patiënt;
  • Bijwerkingen en risico's;
  • Gebruiksgemak, tevredenheid en voorkeur van de patiënt;
  • Kosten.

 

Effectiviteit

De ROO's zijn bewezen effectiever (in de zin van een sterkere en snellere afname van pijn) dan placebo en leiden tot een klinisch relevante afname van de pijnintensiteit. Hoewel de IR opioïden niet direct vergeleken zijn met placebo is er geen twijfel over de effectiviteit van deze middelen. IR opioïden leiden (uiteindelijk) ook tot een klinisch relevante afname van de pijnintensiteit.

 

De interpretatie van de pijnscores na toediening van de ROO's en de IR opioïden wordt bemoeilijkt door a) een mogelijk placebo-effect van deze middelen, en b) het spontane beloop van doorbraakpijn, waardoor een daling van de pijnintensiteit niet noodzakelijk wijst op een therapeutisch effect van het gegeven middel (immers, ook zonder medicatie had de pijnintensiteit op het desbetreffende tijdstip kunnen afnemen door het spontane beloop van de doorbraakpijn).

 

Vijf studies (zie eerder voor de beschrijving) onderzochten de effectiviteit van een snelwerkend fentanylpreparaat op een termijn van weken tot maanden (Nalamanchu, 2011; Payne, 2001; Portenoy, 2010; Taylor, 2013; Weinstein, 2009). Alle studies waren open-label, multicentre studies. In de studie van Payne (2001) traden 38.595 episodes met doorbraakpijn op, waarvan ongeveer 92% succesvol behandeld werden met de buccale stick. Er was geen trend voor afname van de effectiviteit in de loop van de tijd. In bovengenoemde studies staakte 2 tot 4% van de patiënten het snelwerkende fentanylpreparaat vanwege onvoldoende of geen effect.

 

Voor de ROOs geldt evenzeer als voor de oraal toegediende immediate release opioiden dat in principe de onderhoudsdosering moet worden aangepast als er meer dan 3x/24 uur een ROO gebruikt wordt voor onvoorspelbare doorbraakpijn.

 

Farmacokinetisch profiel

Hoewel de direct vergelijkende studies een minder uitgesproken verschil laten zien, suggereert indirecte vergelijking sterk dat de ROOs significant sneller werker dan de IR opioïden. Het verschil zit in de orde van grootte van 15 minuten. Ervan uitgaande dat patiënten prijs stellen op een snel effect van doorbraakmedicatie is dit een voordeel van ROO's ten opzichte van IR opioïden bij onvoorspelbare doorbraakpijn. Voor voorspelbare doorbraakpijn geldt dit voordeel niet, omdat de IR opioïden ruim tevoren gegeven kunnen worden (bijvoorbeeld 30 tot 40 minuten voor de verzorging).

 

De kortere duur van de werking van de ROOs kan zowel een voordeel zijn als een nadeel ten opzichte van de IR opioïden, afhankelijk van de duur van de doorbraakpijn. Bij kortdurende (<1 uur) doorbraakpijn is de kortere werkingsduur van de ROO's een voordeel omdat de patiënt niet onnodig lang wordt blootgesteld aan het opioïd (waarbij hij of zij bijwerkingen kan ervaren op een moment dat er geen therapeutisch effect meer noodzakelijk is). Anderzijds kan het bij langdurige doorbraakpijn voorkomen dat een ROO al is uitgewerkt terwijl de doorbraakpijn nog niet is verdwenen.

 

De kenmerken van de doorbraakpijn bij de individuele patiënt zijn derhalve een belangrijke overweging bij de keuze tussen een ROO of een IR opioïd.

 

Bijwerkingen en risico's

Hoewel er geen goede directe vergelijkende studies zijn, is er op basis van niet-vergelijkend onderzoek geen reden om te veronderstellen dat de ROO's en de IR opioïden verschillen in frequentie, type of ernst van bijwerkingen. Minder dan 5% van de patiënten staakt een snelwerkend fentanylpreparaat vanwege bijwerkingen (Nalamachu, 2011; Payne, 2001; Portenoy, 2010; Taylor, 2013; Weinstein, 2009).

 

De werkgroep hoort geluiden op de werkvloer dat er soms sprake is van misbruik van ROO's. Het snelle effect ervan zou hieraan kunnen bijdragen. In de literatuur zijn er incidentele meldingen van misbruik en aberrant medicatiegedrag bij gebruik van ROO's door patiënten met kanker (Granata, 2014; Passik, 2010; Nunez-Olarte, 2011). Dit is echter niet structureel onderzocht. In de studies met lange follow-up (Payne, 2001; Taylor, 2013; Weinstein, 2009) wordt geen melding gemaakt van misbruik.

 

De werkgroep vindt de kans op misbruik geen overweging bij de keuze van een middel voor doorbraakpijn, maar benadrukt wel het belang van goede informatie en controle van het juiste gebruik ervan.

 

Gebruiksgemak, tevredenheid en voorkeur van de patiënt

Een aantal studies heeft het gebruiksgemak van snelwerkende opioïden en de voorkeur van patiënten voor een specifiek middel onderzocht.

 

Mercadante (2009) verrichtte een gerandomiseerde, open-label crossover studie waarbij de fentanyl neusspray werd vergeleken met de buccale stick. 77,4% van de 86 patiënten, die de studie voltooiden had een voorkeur voor de neusspray en 22,6% een voorkeur voor de stick. 90,1% van de patiënten vond de neusspray (erg) gemakkelijk in het gebruik en 39,8% vond de stick (erg) gemakkelijk.

 

England (2011) onderzocht het gebruiksgemak van een sublinguale tablet, buccale tablet en neusspray zonder werkzame stof in een cross-over design bij 30 patiënten met kanker, die doorbraakmedicatie gebruikten (22 IR morfine, 7 IR oxycodon en 1 s.c. morfine). De toegankelijkheid van de verpakking, het gebruiksgemak, de smaak en het algemene oordeel werden gescoord op een schaal van 1 (zeer positief) tot 7 (zeer negatief). Zie tabel 1. Beperkingen van deze studie waren het kleine aantal patiënten, het ontbreken van blindering en het feit dat de beoordeling van de eigen medicatie gebaseerd was op herinnering.

 

Tabel 1 Aspecten van verschillende toedieningsvormen van ROO's.

Aspect

Eigen

medicatie

Sublinguaal tablet

Buccaal

tablet

Neusspray

p-waarde

Toegankelijkheid verpakking

3(2-6)1

5 (2-7)

5 (3-7)

7 (7-7)

<0.01

Gebruiksgemak

1 (1-2)

1 (1-2)

2 (1-4)

2 (2-3)

<0.01

Smaak

4 (2-4)

2 (2-3)

4 (2-6)

4 (2-4)

0.01

Algemeen oordeel

2 (1-2)

3 (1-4)

4 (4-6)

4 (2-6)

<0.01

1 Mediane score (range); een lage score impliceert een betere beoordeling

 

Walker onderzocht door middel van een vragenlijst bij 100 patiënten met kanker in Engeland welke toedieningsweg ze acceptabel vonden voor milde tot matige pijn en voor ernstige pijn (Walker, 2003). Zie tabel 2.

 

Tabel 2 Bezwaren van patiënten tegen toedieningswegen van snelwerkende opioïden.

Toedieningsweg

Ervaring met toedieningweg

Aanvaardbaar voor milde/matige pijn?

Aanvaardbaar voor ernstige pijn?

Ja

Mogelijk

Nee

Ja

Mogelijk

Nee

Oraal

1001

97

1

2

88

4

8

Rectaal

58

24

19

57

48

10

42

Intranasaal

16

50

18

32

68

14

18

Sublinguaal

32

63

19

18

75

11

14

Buccaal

2

44

21

35

63

12

25

Inhalatie

39

60

19

21

75

9

16

Subcutaan

66

52

20

28

87

8

5

Intramusculair

63

33

22

45

76

12

12

Intraveneus

73

38

23

39

83

8

9

1 Alle getallen in procenten

 

In twee studies werd aan patiënten met kanker en doorbraakpijn gevraagd of ze behandeld zouden willen worden met oromucosaal of intranasaal toegediende middelen voor doorbraakpijn (Davies, 2011; Bedard, 2013). Een deel van de patiënten gaf aan dat graag te willen, maar een ander deel gaf bezwaren aan, vooral op grond van eerdere ervaringen. In de studie van Nalamachu (2011) was 77% van de patiënten (zeer) tevreden over het sublinguale fentanyltablet.

 

Op grond van de literatuur kan (vanwege het beperkte aantal studies en de zeer lage kwaliteit ervan) geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifieke toedieningsvorm van de ROO’s. De voorkeur, eerdere ervaringen,  en mogelijkheden en beperkingen van patiënten dienen leidend te zijn bij een keuze.

 

Velasquez Rivera vergeleek de fentanyl sublinguale tablet met IR morfine in een dubbelblinde, vergelijkende (maar niet gerandomiseerde) studie bij patiënten met kanker (N=40). Op de 3e, 7e, 15e en 30e dag hielden de patiënten een dagboek bij, waarin ze aangaven hoe snel het pijnstillend effect van de doorbraakmedicatie optrad. Ze gaven tevens aan hoe tevreden ze waren over de doorbraakmedicatie. 65% van de patiënten was zeer tevreden over de sublinguale tablet en 35% tevreden. Voor IR morfine bedroegen de percentages 10% en 55%.

 

Kosten

In de keuze voor een middel van doorbraakpijn zal het kostenaspect meegewogen (moeten) worden. De kosten van de IR opioïden zijn immers beduidend lager dan die van de ROO's. De kosten per toediening voor de goedkoopste vormen van IR morfine en oxycodon (de in Nederland meest gebruikte IR opioïden voor doorbraakpijn) bedragen (september 2014) minder dan €0,30 per toediening, terwijl de kosten van de ROO's (afhankelijk van soort en soms van dosering) in de orde van grootte van €3,- tot €6,- per toediening bedragen.

 

Het is denkbaar dat een betere controle van doorbraakpijn leidt tot minder bezoek aan huisarts en polikliniek en minder ziekenhuisopnames. Als de ROO's een beter effect hebben op doorbraakpijn, zouden ze indirect kunnen leiden tot kostenbesparing. Een studie in de Zweedse setting suggereert een positieve kosteneffectiviteitsratio van fentanyl neusspray vergeleken met fentanyl buccale tablet en fentanyl buccale stick (Vissers, 2011). Er is echter onvoldoende evidentie om definitieve conclusies over de voorkeur voor ROO’s te kunnen trekken op basis van kosteneffectiviteitsdata (Kuo, 2013).

 

Aanbevelingen in bestaande richtlijnen

Verschillende richtlijnen geven aanbevelingen voor de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker (Davies, 2009;, Caraceni, 2012 en 2013;, European Oncology Nursing Society, 2013).

 

In deze richtlijnen worden de volgende aanbevelingen geformuleerd:

  • Zorg voor goede controle van de achtergrondpijn;
  • Doe bij iedere patiënt een zorgvuldige analyse van de kenmerken van zijn of haar doorbraakpijn;
  • Documenteer de reden, de soort, de dosering en de frequentie van de doorbraakmedicatie;
  • Hoog de dosering van de onderhoudsbehandeling op als er meer dan drie keer per dag doorbraakmedicatie wordt ingenomen voor onvoorspelbare doorbraakpijn;
  • Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van de doorbraakpijn (bijv. door middel van radiotherapie of systeemtherapie);
  • Vermijd of behandel uitlokkende factoren voor doorbraakpijn;
  • Maak gebruik van niet-medicamenteuze maatregelen (massage, warmte, koude, afleiding, ontspanningsoefeningen);
  • Overweeg het gebruik van invasieve technieken, zoals zenuwblokkades of neuromodulatie;
  • Start met de laagste dosering van de ROOs en titreer de dosering aan de hand van het effect;
  • Geef bij gebruik van een IR opioïd per keer 1/6e van de (equivalente) dagdosering;
  • Geef bij voorspelbare doorbraakpijn een ROO of een IR opioïd en houd daarbij rekening met de tijd die nodig is voor een effect op de pijn;
  • Kies bij onvoorspelbare doorbraakpijn voor een ROO als een snel en kortdurend effect is gewenst en voor een IR opioïd als dat niet het geval is;
  • Kies voor intraveneuze toediening (mits haalbaar en gewenst) van een opioïd als een zeer snel effect gewenst is.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2016

Laatst geautoriseerd : 01-07-2016

De richtlijnwerkgroep heeft als doel de richtlijn periodiek (digitaal) van updates te voorzien.

 

De NVA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Pharmacie
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Specifieke doelen van deze evidence based richtlijn voor pijn bij patiënten met kanker zijn het verkrijgen van uniformiteit met betrekking tot de signalering, diagnostiek, behandeling en een betere begeleiding van patiënten met pijn bij kanker vanuit de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming, gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Hiervoor zijn kaders nodig waarbinnen de multidisciplinaire zorg van deze patiënten kan plaatsvinden. Daarnaast zal worden ingegaan op de signalering en diagnostiek van pijn bij patiënten met kanker, waarbij een gestandaardiseerde pijnanamnese centraal staat, mede omdat patiënten vaak terughoudend zijn in het rapporteren van hun pijn en hiervoor medicatie of beter pijnstillers) of specifieke behandeling aan te vragen (Ward, 1993). Deze richtlijn draagt tevens bij aan een verbeterde communicatie tussen behandelaars onderling en tussen de patiënt, diens naasten en behandelaars. De richtlijn beperkt zich tot pijn bij patiënten met kanker en is zowel van toepassing op de curatieve fase als op de palliatieve fase. Preventie van pijn bij patiënten met kanker wordt in deze richtlijn niet besproken, omdat hierover onvoldoende gegevens beschikbaar zijn in de literatuur.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn bij kanker: huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten, apothekers, ziekenhuisapothekers, psychosociale hulpverleners, (gespecialiseerde) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en consulenten, consulenten palliatieve zorg en fysiotherapeuten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn bij kanker. De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Kerngroep:

  • ­Prof. dr. K.C.P. Vissers, hoogleraar Pijn en Palliatieve Geneeskunde, Radboud UMC, Nijmegen
  • ­Dr. M.H.J. van den Beuken-van Everdingen, internist, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • ­Drs. D. Dijkstra, apotheker, Utrecht
  • ­Dr. M.J.M.M. Giezeman, anesthesioloog, Isala klinieken, Zwolle
  • ­Dr. A. de Graeff, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • ­Dr. F.G.A. Jansman, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Deventer Ziekenhuis, Deventer, en Universiteit Groningen, Groningen
  • ­Dr. Y. M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • ­Dr. W.H. Oldenmenger, verplegingswetenschapper, Erasmus MC, Rotterdam
  • ­Drs. M.J. Oortman, huisarts, Kloetinge
  • ­Dr. A.K.L Reyners, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
  • ­Drs. C.M.E.E. de Weerd-Spaetgens, klinisch geriater, consulent palliatieve zorg, Orbis Medisch Centrum, Sittard

 

Klankbordgroep:

  • ­Dr. K.B. Gombert-Handoko, Ziekenhuisapotheker, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
  • ­Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • ­Drs. A. Horikx, apotheker, KNMP Geneesmiddelinformatie Centrum, Den Haag
  • ­Drs. W.H. Hugenholtz – Wamsteker, Fysiotherapeut, Gorinchem
  • Drs. A.M. Mathot, huisarts en hospitiumarts, Utrecht
  • ­Dr. J.M.A. Sitsen, vertegenwoordiger Leven met Kanker beweging
  • ­Prof. dr. J.A.M.C.F. Verbunt, hoogleraar revalidatie geneeskunde, Academisch Ziekenhuis Maastricht
  • ­Drs. T. van Voorthuizen, internist-oncoloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem
  • ­Drs. S. Verhage, verpleegkundig specialist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s Hertogenbosch
  • ­Drs. R.P.C. Westerink, specialist ouderengeneeskunde, Revalidatiecentrum IJsselheem, Kampen
  • ­Dr. M.P. van den Berg, cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen

 

Met ondersteuning van:

  • ­Drs. J.W. Hagemeijer, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot juni 2015)
  • ­P.H. Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • ­Dr. I.M. Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

N.B. De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van een enquête. Een globale samenvatting van de resultaten kunt u vinden onder 'aanverwant'. De resultaten van de enquête zijn waar mogelijk verwerkt in de richtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

 

De richtlijn wordt opgenomen in de richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl) waarmee hij toegankelijk is voor alle relevante beroepsgroepen en patiënten. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de Kwaliteitskoepel: www.kwaliteitskoepel.nl en websites van betrokken wetenschappelijke verenigingen.

Werkwijze

AGREE II

Deze herziene versie van de richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad kwaliteit van de Orde van Medisch Specialisten. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. Bij de bestaande richtlijnmodules werd de kwaliteit van deze artikelen door de werkgroepleden beoordeeld aan de hand van ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling’ (EBRO)-beoordelingsformulieren.

 

De hieronder beschreven methodiek voor richtlijnontwikkeling heeft betrekking op de herziene richtlijnmodules. De volgende thema`s zijn in de herziene versie van deze richtlijn uitgewerkt: pijnschalen, doorbraakpijn, chronische pijn, bijzondere patiëntengroepen, voorlichting en educatie, zelfstandigheid van de patiënt, therapietrouw, multidimensionele benadering, adjuvante analgetica, toxiciteit, geneesmiddelen interacties en taakverdeling en verantwoordelijkheid. De overige hoofdstukken werden zonder herziening overgenomen uit de richtlijn diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker uit 2008.

  

Werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pijn bij kanker (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroep, verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn, is opgesplitst in een kerngroep en een klankbordgroep. De kerngroep heeft zich gericht op de daadwerkelijke ontwikkeling van de richtlijn en was verantwoordelijk voor het schrijven van de teksten. De klankbordgroep heeft op gezette momenten commentaar op de conceptrichtlijn gegeven.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  

Belangenverklaring

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u in de bijlage bij deze richtlijn.

  

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn in een invitational conference knelpunten besproken waarbij, naast de partijen in de werkgroep, aanwezig waren de zorgverzekeraars CZ en VGZ. Een verslag hiervan kunt u vinden in bijlage bij de richtlijn.

  

Patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van een enquête. Een globale samenvatting van de resultaten is als bijlage bij de richtlijn gevoegd. De resultaten van de enquête zijn waar mogelijk verwerkt in de richtlijn.

  

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn vervolgens verder uitgewerkt door de leden van de kerngroep en tijdens de kerngroepvergadering vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de kerngroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De kerngroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de kerngroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

  

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in Medline (OVID) en Cochrane Library. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De kerngroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag. De gedetailleerde zoekstrategieën zijn vermeld in een bijlage bij de richtijn.

  

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidencetabel.

  

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

GRADE

Definitie

Hoog

­     het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­     er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Matig

­     het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­     er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

Laag

­     het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan;

­     er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

Zeer laag

­     de conclusie is zeer onzeker;

­     er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Omwille van de homogeniteit is het niveau van bewijs voor alle conclusies weergegeven als hoog/matig/laag/zeer laag, waarbij EBRO niveau 1 is vertaald naar hoog, 2 naar matig, 3 naar laag en 4 naar zeer laag.

 

Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Bij het formuleren en graderen van de aanbeveling worden minimaal de volgende vier factoren in ogenschouw genomen: algehele kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs; balans tussen voor- en nadelen van de interventie; waarden en voorkeuren van professional en patiënten; en beschikbare middelen.

 

De aanbevelingen zijn voorzien van een gradering met cijfers en letters om de verhouding tussen de kwaliteit van de evidence en de sterkte van de aanbeveling weer te geven (zie onderstaande tabel). Deze werkwijze is gebaseerd op de methodiek zoals voorgesteld door de GRADE working group (zie http://www.gradeworkinggroup.org/handbook).

 

Gradering van aanbevelingen

Kwaliteit van de evidence

Letter

Hoog

A

Matig

B

Laag

C

Zeer laag

D

Sterkte van de aanbeveling

Cijfer

Sterke aanbeveling

1

Zwakke aanbeveling

2

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd gekeken naar de indicatoren die al voorhanden zijn in het veld op het gebied van pijn bij kanker. Er werd op basis van consensus een bijlage geschreven over implementatie en gebruik van indicatoren. Vanwege de beschikbaarheid van relevante indicatoren op het gebied van pijn bij kanker werd bewust afgezien van ontwikkeling van nieuwe indicatoren. Deze zijn opgenomen in een bijlage bij de richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie. De volgende verenigingen hebben ingestemd/de richtlijn geautoriseerd: NVA, KNGF, KNMP, NIV, NVvR NVZA, NVKG, NVN, NVPO, NVRO, V&VN, NHG, NPCF en Levenmetkanker-beweging.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.