Fibrinolyse preventie
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van een bolus toediening ten opzichte van een continue toediening van tranexaminezuur bij patiënten die cardiochirurgie ondergaan?
Aanbeveling
Overweeg een continue toediening van ≥5 mg/kg/uur tranexaminezuur na een bolus van 10 mg/kg om transfusies en bloedproductconsumptie te verminderen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek verricht naar de vergelijking van bolustoediening van tranexaminezuur met continue toediening van tranexaminezuur in volwassen patiënten die cardiochirurgie ondergaan. Er werd één RCT geïncludeerd die de vergelijking heeft onderzocht van een bolustoediening (30 mg/kg) versus een continu infuus (30 mg/kg totaal, 500 mg oplaaddosering waarna 5 mg/kg/uur continu infuus) (Imtiaz, 2014). Voor de cruciale uitkomstmaat aantal patiënten dat een transfusie ontving of bloedproducten verbruikte werd gevonden dat bij een bolustoediening een hoger aantal patiënten een transfusie ontving of bloedproducten verbruikte (bolusgroep 30 PRBC’s versus continue groep 18 PRBC’s). Kleinere hoeveelheden bloedproduct (dan het vooraf bepaalde minimale verschil van 1 bloedproduct) kunnen ook klinisch relevant zijn. Voor de belangrijke uitkomstmaat postoperatief bloedverlies werd gevonden dat patiënten die bolustoediening een vergelijkbaar bloedverlies hadden als patiënten die een continue toediening ontvingen. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor de uitkomstmaat opnameduur op de IC. Deze studie rapporteerde de uitkomstmaten mortaliteit, epilepsie/convulsies en trombotische complicaties niet. Een recente publicatie (Shi, 2022) laat zien dat een hoge dosis tranexaminezuur bij volwassen cardiochirurgische patiënten (30 mg/kg bolus + 16 mg/kg/uur onderhoudsdosering versus 10 mg/kg bolus + 2 mg/kg/uur onderhoudsdosering) geen verhoogd risico geeft op trombose (veneuze, myocardinfarct, beroerte). Voor de belangrijke uitkomstmaat re-operatie (thoracotomie) werd in de studie van Imtiaz geen klinisch relevant verschil gevonden. Voor zowel de cruciale als de belangrijke uitkomstmaten was de bewijskracht laag, hier ligt dus een kennislacune.
De keuze voor het toedienen van tranexaminezuur met een continue dosis versus een bolus zal ook afhangen van andere factoren, zoals bezetting van de lijnen en indien nodig het prikken van een (extra) lijn voor de ingreep.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het belangrijkste doel voor de patiënt is om zo weinig mogelijk complicaties en bloedverlies te hebben tijdens en na de ingreep. De patiënt merkt er weinig van of tranexaminezuur als bolus of continu wordt toegediend aangezien dit tijdens de algehele narcose wordt gedaan. Het enige nadeel van een continue toediening kan zijn dat mogelijk een extra intraveneuze toegang wordt aangelegd om de continue toediening mogelijk te maken.
Kosten (middelenbeslag)
De verschillen in kosten om tranexaminezuur als bolus of continu toe te dienen zijn verwaarloosbaar.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het nadeel van continue toediening ten opzichte van bolustoediening van tranexaminezuur is dat de continue toediening tijdens de ingreep een lijn bezet houdt. Dit betekent dat de patiënt mogelijk een extra intraveneuze toegang moet krijgen. Mocht hiervoor worden gekozen is dit haalbaar, aanvaardbaar en implementeerbaar.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Literatuuronderzoek is verricht naar het effect van tranexaminezuur als bolus versus continu infuus om bloedverlies en bloedproductverbruik te voorkomen tijdens en rondom hartchirurgie. Aan de inclusiecriteria voldeed één gerandomiseerde studie (Imtiaz, 2014). In de studie bleek er een trend te zijn dat bij continue toediening van tranexaminezuur minder mensen een transfusie ontvingen en minder bloedproducten werden geconsumeerd dan bij toediening van een bolus (low grade evidence). Postoperatief bloedverlies en lengte van IC opname waren vergelijkbaar tussen beide groepen (low grade evidence). Heroperaties werden iets meer gezien in de continue infusie groep, maar dit was op erg kleine aantallen gebaseerd (very low grade evidence). Bijwerkingen van tranexaminezuur (epilepsie/convulsies en trombose) zijn niet bestudeerd.
Onderbouwing
Achtergrond
De internationale richtlijn op het gebied van het doseren van tranexaminezuur (bolus vs. continu) is niet specifiek genoeg. Er is veel variatie tussen de centra in Nederland waardoor dit onderwerp prioriteit krijgt. Het is mogelijk praktischer om tranexaminezuur te geven in de vorm van een bolus (hou je geen lijn bezet) i.p.v. continu.
Conclusies
Number of patients transfused (critical) and blood product consumption (critical)
|
Low GRADE |
Bolus administration of tranexamic acid may increase the number of patients transfused and blood product consumption when compared with continuous administration in adult patients undergoing cardiac surgery. Source: Imtiaz, 2014 |
Mortality (critical)
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of bolus administration of tranexamic acid on mortality when compared with continuous administration in adult patients undergoing cardiac surgery. Source: - |
Postoperative blood loss (important) and length of ICU stay (important)
|
Low GRADE |
Bolus administration of tranexamic acid may result in little to no difference in postoperative blood loss and length of ICU stay when compared with continuous administration in adult patients undergoing cardiac surgery. Source: Imtiaz, 2014 |
Re-operation (thoracotomy) (important)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of bolus administration on reoperation (thoracotomy) when compared with continuous administration in adult patients undergoing cardiac surgery. Source: Imtiaz, 2014 |
Epilepsy/convulsions (important) and thrombotic complications (important)
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of bolus administration on epilepsy/convulsions and thrombotic complications when compared with continuous administration in adult patients undergoing cardiac surgery. Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Imtiaz (2014) performed a randomized controlled trial to evaluate the effect of administering similar doses of tranexamic acid by using two different modalities in patients undergoing elective coronary artery bypass grafting (CABG). Patients undergoing elective primary CABG surgery were eligible for trial participation. Patients refusing participation, undergoing redo cardiac surgery, deep hypothermic circulatory arrest, urgent and emergent cardiac surgery, patients with renal insufficiency serum creatinine level over 1.2 g/dL, a history of hematologic disorders, hepatic dysfunction, and treatment with anticoagulants or nonsteroidal anti-inflammatory were excluded from participation. In total, 140 patients were eligible and received the allocated intervention. Those patients were randomized into two groups. The single-dose group (n=70) received a single bolus dose of 30 mg/kg of tranexamic acid after heparin administration before cardiopulmonary bypass (CPB). The infusion group (n=70) received in total a dose of 30 mg/kg, starting with a bolus of 500 mg of tranexamic acid. The remaining dose was given in continuous infusion at 5 mg/kg/hour until the completion of dose. The criteria for red blood cell transfusion were to maintain the hematocrit value above 20% during CPB and at or above 25% after CPB. The duration of the follow-up was not reported, but only short-term outcome measures were reported. The study reported the following relevant outcome measures: postoperative blood loss, blood product consumption, length of ICU stay, and reoperation (thoracotomy).
Results
Number of patients transfused (critical)
Imtiaz (2014) reported transfused patients. In total, 36 of the 69 patients (52.7%) who received bolus administration versus 22 of the 68 patients (32.3%) who received continuous administration received transfusion. The risk ratio was 1.61 (95% CI 1.07 to 2.43), in favour of the patients who received continuous administration. This difference is considered clinically relevant.
Blood product consumption (critical)
Imtiaz (2014) reported mean units of PRBCs per patient. The patients who received bolus administration (n=69) received 0.52 units of PRBCs, and the patients who received continuous administration (n=68) received 0.32 units of PRBCs. The mean difference was 0.2 units per patient, in favour of the patients who received continuous administration. This difference is not considered clinically relevant.
Imtiaz (2014) reported fresh frozen plasma (FFP) and platelets per group, the mean units per group were calculated. The patients who received bolus administration (n=69) received 0.09 units of FFP and platelets, and the patients who received continuous administration (n=68) received 0.06 units of FFP and platelets. The mean difference between the groups was 0.03 units FFP and platelets, in favour of the patients who received continuous administration. This difference is not considered clinically relevant.
Mortality (critical)
The study did not report the outcome measure mortality.
Postoperative blood loss (important)
Imtiaz (2014) reported total blood loss. The patients who received bolus administration (n=69) had a mean total blood loss of 584.35 mL (SD ± 92.39 mL), and the patients who received continuous administration (n=68) had a mean total blood loss of 585.15 mL (SD ± 114.64 mL). The mean difference between the two groups was -0.80 mL (95% CI -35.69 to 34.09), in favour of the patients who received bolus administration. This difference is not clinically relevant.
Length of ICU stay (important)
Imtiaz (2014) reported the length of ICU stay in days. The patients who received bolus administration (n=69) had a mean ICU stay of 2.13 days (SD ± 0.54 days), and the patients who received continuous administration (n=68) had a mean ICU stay of 2.07 days (SD ± 0.26 days). The mean difference between the two groups was 0.06 days (95% CI -0.08 to 0.20), in favour of the patients who received continuous administration. This difference is not considered clinically relevant.
Reoperation (thoracotomy) (important)
Imtiaz (2014) reported reoperation for bleeding. In total, 1 of the 69 patients (1.4%) who received bolus administration versus 2 of the 68 patients (2.9%) who received continuous administration had a reoperation. The risk difference was -0.01 (95% CI -0.06 to 0.03), in favour of the patients who received bolus administration. This difference is not considered clinically relevant.
Epilepsy/convulsions (important)
The study did not report the outcome measure epilepsy/convulsions.
Thrombotic complications (important)
The study did not report the outcome measure thrombotic complications.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measures was based on an RCT and therefore starts high.
The level of evidence regarding the outcome measure number of patients transfused was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias, -1), and because the confidence interval exceeds the levels for clinical relevance (imprecision, -1). The level of evidence is therefore low.
The level of evidence regarding the outcome measure blood product consumption was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias, -1), and because of the small number of included patients (imprecision, -1). The level of evidence is therefore low.
The level of evidence regarding the outcome measure postoperative blood loss was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias, -1), and because of the small number of included patients (imprecision, -1). The level of evidence is therefore low.
The level of evidence regarding the outcome measure length of ICU stay was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias, -1), and because of the small number of included patients (imprecision, -1). The level of evidence is therefore low.
The level of evidence regarding the outcome measure reoperation (thoracotomy) was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias, -1), and because the confidence interval exceeds both levels for clinical relevance (imprecision, -2). The level of evidence is therefore very low.
The level of evidence regarding the outcome measures mortality, epilepsy/convulsions, and thrombotic complications could not be graded, as the included studies did not report these outcome measures.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the effects of bolus administration of tranexamic acid compared with continuous administration in patients undergoing cardiac surgery?
| P: | adult patients undergoing cardiac surgery |
| I: | bolus administration of tranexamic acid |
| C: | continuous administration of tranexamic acid |
| O: | mortality, postoperative blood loss, number of patients transfused, blood product consumption, length of ICU stay, reoperation (thoracotomy), epilepsy/convulsions, thrombotic complications |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered number of patients transfused, blood product consumption, and mortality as critical outcome measures for decision making; and postoperative blood loss, length of ICU stay, reoperation (thoracotomy), epilepsy/convulsions, and thrombotic complications as important outcome measures for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows:
-
Number of patients transfused: blood transfusion
-
Blood product consumption: platelets and plasma (FFP), red blood cells
A priori, the working group did not define the other outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important differences:
-
Mortality: ≥10% (RR < 0.9 and RR > 1.1)
-
Postoperative blood loss: ≥250 cc
-
Number of patients transfused: ≥10% (RR < 0.9 and RR > 1.1)
-
Blood product consumption: ≥1 product
-
Length of ICU stay: ≥1 day
-
Reoperation: ≥25% (RR < 0.8 and RR > 1.25)
-
Epilepsy/convulsions: ≥25% (RR < 0.8 and RR > 1.25)
-
Thrombotic complications: ≥25% (RR < 0.8 and RR > 1.25)
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 19 October 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 154 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCTs, or observational studies comparing bolus administration of tranexamic acid with continuous administration of tranexamic acid in adult patients undergoing cardiac surgery. Seven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, six studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.
Results
One study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Imtiaz A, Mujahid-ul-Islam, Ansa I, Azmat Ali S. Effects of bolus dose and continuous infusion of tranexamic acid on blood loss after coronary artery bypass grafting. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2014 Jul-Sep;26(3):371-5. PMID: 25671951.
- Shi J, Zhou C, Pan W, Sun H, Liu S, Feng W, Wang W, Cheng Z, Wang Y, Zheng Z; OPTIMAL Study Group. Effect of High- vs Low-Dose Tranexamic Acid Infusion on Need for Red Blood Cell Transfusion and Adverse Events in Patients Undergoing Cardiac Surgery: The OPTIMAL Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Jul 26;328(4):336-347. doi: 10.1001/jama.2022.10725. Erratum in: JAMA. 2022 Nov 8;328(18):1873. PMID: 35881121; PMCID: PMC9327582
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Imtiaz, 2014 |
Randomized controlled trial
Setting and country: Tertiary care teaching hospital: Rehman Medical Institute Hayatabad, Peshawar, Pakistan.
Source of funding: Not reported.
Conflicts of interest: Not reported. |
Inclusion criteria: Patients undergoing elective primary CABG surgery.
Exclusion criteria: Refusal for participation, redo cardiac surgery, deep hypothermic circulatory arrest, urgent and emergent cardiac surgery, renal insufficiency serum creatinine level over 1.2 g/dl, history of hematologic disorders, hepatic dysfunction, and treatment with anticoagulants or nonsteroidal anti-inflammatory (except aspirin).
N total at baseline: Intervention: 70 Control: 70
Important prognostic factors (± SD): Age (years): Intervention: 55.41 ± 9.52
Body surface area (m2): Intervention: 1.76 ± 0.18 Control: 1.77 ± 0.17
Preoperative haemoglobin (g/L): Intervention: 13.94 ± 1.38
Preoperative creatinine (mg/dL: Intervention: 0.93 ± 0.19
Groups were comparable at baseline. |
Intervention: Patients received a single bolus dose of 30 mg/kg of tranexamic acid after heparin administration before CPB (group B). |
Control: Patients received a bolus of 500 mg of tranexamic acid (calculated dose is 30 mg/kg). Remaining dose was given in continuous infusion at 5 mg/kg/hour until the completion of dose (group A). |
Length of follow-up: Not reported (at least until end of ICU stay).
Loss-to-follow-up: Intervention: N=1 (1.4%) Reasons: intra-aortic balloon pump was inserted and heparin was given to prevent thromboembolism. (n total=69)
Control: N=2 (2.9%) Reasons: intra-aortic balloon pump was inserted and heparin was given to prevent thromboembolism. (n total=68)
Incomplete outcome data: None reported.
|
Total blood loss (mL) (mean ± SD): Intervention: 584.35 ± 92.39 Control: 585 ± 114.64 P=0.964
Excessive bleeding (more than 750mL in 24 hours): Intervention: 4 P=0.456
ICU stay (days): Intervention: 2.13 ± 0.54 P=0.435
Transfused patients (%): Intervention: 36 (52.7%) Control: 22 (32.3%) P=0.686
Packed RBC (total units): Intervention: 30 Control: 18 P=0.400
Packed RBC (units/patient) (mean, 95% CI): Intervention: 0.52 (0.5-1.2) P=0.530
FFP and platelets: Intervention: 6 Control: 4 P=0.341
Reoperation for bleeding: Intervention: 1 (0.7%) Control: 2 (1.5%) P=0.554
Postoperative haemoglobin (g/L): Intervention: 10.39 ± 1.09 Control: 10.69 ± 0.99 P=0.095
|
|
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded? Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Imtiaz, 2014 |
Definitely yes
Reason: Randomly assigned using a research randomizing computer program. |
Probably no
Reason: No information. |
Probably no
Reason: No information about blinding. |
Probably yes
Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group. |
Probably no
Reason: Incidence of myocardial infarction (new persistent Q-wave and increased troponin I values) were not reported. |
Definitely yes
Reason: No other problems noted. |
HIGH (All outcomes)
Reason: no information about blinding and allocation concealment, and presence of selective outcome reporting. |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Hodgson S, Larvin JT, Dearman C. What dose of tranexamic acid is most effective and safe for adult patients undergoing cardiac surgery? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015 Sep;21(3):384-8. doi: 10.1093/icvts/ivv134. Epub 2015 May 25. PMID: 26015509. |
Systematic review does not contain enough information. |
|
Justin, C., Jerath, A., Poonawala, H., & Wasowicz, M. (2015). 92: Tranexamic acid and post- operative seizures in patients who underwent cardiac surgery. Critical Care Medicine, 43(12), 24. |
Full text not available: abstract of conference. |
|
Karski JM, Teasdale SJ, Norman P, Carroll J, VanKessel K, Wong P, Glynn MF. Prevention of bleeding after cardiopulmonary bypass with high-dose tranexamic acid. Double-blind, randomized clinical trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995 Sep;110(3):835-42. doi: 10.1016/S0022-5223(95)70118-4. PMID: 7564453. |
Not conform PICO: study is too old (circumstances around extracorporeal circulation have improved). |
|
McIlroy DR, Myles PS, Phillips LE, Smith JA. Antifibrinolytics in cardiac surgical patients receiving aspirin: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2009 Feb;102(2):168-78. doi: 10.1093/bja/aen377. PMID: 19151047. |
None of the included studies in the systematic review describes the correct comparison. |
|
Ngaage DL, Bland JM. Lessons from aprotinin: is the routine use and inconsistent dosing of tranexamic acid prudent? Meta-analysis of randomised and large matched observational studies. Eur J Cardiothorac Surg. 2010 Jun;37(6):1375-83. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.11.055. Epub 2010 Feb 1. PMID: 20117944. |
Not conform PICO: no comparison between bolus and continuous. |
|
Zhou ZF, Zhai W, Yu LN, Sun K, Sun LH, Xing XF, Yan M. Comparison of the in-vivo effect of two tranexamic acid doses on fibrinolysis parameters in adults undergoing valvular cardiac surgery with cardiopulmonary bypass - a pilot investigation. BMC Anesthesiol. 2021 Feb 2;21(1):33. doi: 10.1186/s12871-021-01234-8. PMID: 33530942; PMCID: PMC7852217. |
Not conform PICO: no comparison between bolus and continuous (low vs high dose). |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-07-2024
Laatst geautoriseerd : 05-07-2024
Geplande herbeoordeling : 01-07-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg rondom perioperatief bloed- en (anti)stollingsmanagement voor patiënten die cardiochirurgie ondergaan.
Werkgroep
- Dr. M. (Maarten) ter Horst (voorzitter), NVA, anesthesioloog, Erasmus MC
- Drs. J.M.A.A. (Joost) van der Maaten, NVA, anesthesioloog, UMC Groningen
- Dr. A.B.A. (Alexander) Vonk, NVT, cardiothoracaal Chirurg, Amsterdam UMC
- Drs. E.J. (Edgar) Daeter, NVT, cardiothoracaal chirurg, St. Antonius Ziekenhuis
- Dr. R.I. (Rick) Meijer, NIV/NVIVG, internist, Radboud UMC
- Dr. J.L.H. (Jean-Louis) Kerkhoffs, NIV, internist, HagaZiekenhuis
- Dr. A.J.G. (Gerard) Jansen, NIV, internist, Erasmus MC
- Prof. dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, NVIC, intensivist, Amsterdam UMC
- Prof. dr. ir. Y.M.C. (Yvonne) Henskens, NVKC, laboratoriumspecialist klinische chemie, Maastricht UMC
- Dr. N.R. (Nick) Bijsterveld, NVVC, cardioloog, Amsterdam UMC
- Dr. N. (Nienke) van Rein, NVZA, ziekenhuisapotheker, Leiden UMC
- I.G.J. (Ilse) Verstraaten, MSc, beleidsmedewerker Harteraad
Klankbordgroep
- Drs. K. (Karin) Gorter, NeSECC, klinisch perfusionist, UMC Utrecht
- Drs. A.R. (Arnold) van Oostrum, NeSECC, klinisch perfusionist, OLVG
- Dr. A.J. (Sander) Spanjersberg, NVA, cardioanesthesioloog, Isala Zwolle
- Dr. P.A.W. (Peter) te Boekhorst, NIV, internist, Erasmus Medisch Centrum
Met ondersteuning van
- Dr. R. (Romy) Zwarts-van de Putte, adviseur Kennisinstituut
- Drs. E.R.L. (Evie) Verweg, junior adviseur Kennisinstituut
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
ter Horst |
Anesthesioloog (Erasmus MC) |
Bestuurslid sectie cardio-anesthesiologie niet betaald Lid van de Landelijke gebruikersraad van Sanquin namens de NVA niet betaald Lid Leidraad EHH, CCU, ICCU gecoördineerd door kennisinstituut niet betaald lid EACTAIC subcommissie TEE niet betaald |
- Presentatie over eigen onderzoek CLS-Behring over ROTEM (verkoop fibrinogeen) (betaling aan het ziekenhuis, betaling voor tijd), hebben geen invloed op wat er verteld wordt. - Verricht onderzoek naar vermindering van bloedproducten verbruik bij cardiochirurgie: recent artikel over dit onderwerp gepubliceerd. Als er intellectueel belang is dan is dit minimaal. |
Volgens de werkgroep geen restrictie nodig. De betaling van de presentatie is puur voor de tijd die erin wordt gestoken, de financier heeft geen invloed op de inhoud van de presentatie. |
|
van der Maaten |
Anesthesioloog (UMCG) |
Lid RvT Nederlandse Hart Registratie (NHR) |
Geen |
Geen restrictie |
|
Vonk |
Cardiothoracaal Chirurg (AUMC Amsterdam) |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Daeter |
Cardiothoracaal Chirurg (St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein) |
Medisch manager eenheid hart antonius ziekenhuis |
Geen |
Geen restrictie |
|
Meijer |
Internist (Radboudumc) |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Kerkhoffs |
Internist-hematoloog (HagaZiekenhuis Den Haag) |
Transfusie Specialist/senior onderzoeker, Sanquin Amsterdam, Research en transfusie consulten FTE 0.2 (onderzoek over bloedplaatjes, verder geen directe link met richtlijn). |
Geen |
Geen restrictie |
|
Jansen |
Internist-hematoloog (Erasmus MC) |
Wetenschappelijk voorzitter NVB |
Research funding: Principia, Argenx, CSL Behring, Sobi, EHA Research Fellowship (PI): personal fellowship for research. - Consultancy: Novartis, Amgen. Paid |
Geen restrictie. De onderzoeken hebben geen overlap met de onderwerpen die in de richtlijn worden behandeld.
|
|
Vlaar |
Intensivist (Amsterdam- UMC) |
Lid Medische adviesraad Sanquin |
PI van PACER trial (ZonMw gefinancierd) Werfen in kind sponsoring CSL Behring studie grant en consultancy LSBR Fellowship op het gebied van TACO VIDI op gebied van TRALI |
Geen restrictie. De farma gesponsorde studies hebben geen betrekking op de modules uit de opgestelde richtlijn. |
|
Henskens |
Klinisch chemicus en waarnemend hoofd Centraal diagnostisch Laboratorium (CDL) Maastricht UMC+, Hoogleraar Klinische Chemie, in het bijzonder hemostase. 0.9 fte (CDL, MUMC+), 0.1 fte Universiteit Maastricht, FHML (faculty of Health, Medicine and Life Sciences). |
VHL Vereniging hematologische laboratoria, voorzitter (onbetaald); Landelijke en regionale gebruikersraad Sanquin (onbetaald), TVB Tijd voor verbinding antistollingszorg Expert team, namens NFU (vacatiegelden), Richtlijn antithrombotisch beleid, op afroep namens NVKC (vacatiegelden), voorzitter concilium NVKC (vacatiegelden), Lid Raad Opleidng FMS (onbetaald). |
Projectleider van de studie: Laboratory Predictors of hemostasis and thrombosis. Financier Siemens, Stago, Roche, Werfen, Nodia (korting of gratis reagentia of apparatuur te leen van bovenstaande bedrijven, zij financieren geen studies). |
Exclusie besluitvorming aanbevelingen module over POC testfacilieit aangezien het extern gefinancierde onderzoek mogelijk tot belangenverstrengeling leidt. Het werkgroeplid heeft geen band met één specifieke firma, alle testen worden onderzocht.
|
|
Bijsterveld |
Cardioloog (Amsterdam UMC) |
Voorzitter NVVC werkgroep Cardiologie en Sport (onbetaald) |
Geen |
Geen restrictie |
|
van Rein |
Ziekenhuisapotheker, Klinische Farmacie en Toxicologie, LUMC. 0.83 FTE. Inkopen en logistiek geneesmiddelen, directe patientenzorg, trials, onderwijs. Assistant progessor, Klinische Epidemiologie, LUMC, 0.17 FTE. Begeleiden promovendi, beurzen schrijven, onderwijs. |
Richtlijn antitrombotisch beleid |
Extern gefinancierd onderzoek (geen projectleider) – ZonMw GGG: Distinct onderzoek: optimaliseren tromboseprophylaxe na orthopedische ingrepen + L-TRRiP studie: optimaliseren trombosebehandeling na eerste veneuze trombose. Ook extern gefinancierd onderzoek vanuit de Trombosestichting: balans bloedingen en trombose optimaliseren dmv proteomics, wel projectleider.
Daarnaast ook verantwoordelijk voor alle geneesmiddelen studies die lopen in het LUMC en het CHDR, maar neem daar niet zelf actief aan deel. |
Geen restrictie, de trials hebben geen overlap met de onderwerpen die in de richtlijn worden behandeld. |
|
Verstraaten |
Beleidsadviseur Harteraad |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Gorter |
Klinisch perfusionist, Heartbeat Dutch Perfusion Service, UMCU |
Geen |
Projectleider van onderzoek verschillende ACT targets tijdens CPB. Financier medtronic. |
Geen restrictie, Gorter is onderdeel van de klankbordgroep en niet actief betrokken bij het formuleren van de aanbevelingen met betrekking tot ACT targets. |
|
van Oostrum |
Klinisch Perfusionist MCL (betaald) |
Voorzitter NeSECC (onbetaald) |
Praktijkvoordeel omdat ik werkzaam ben als klinisch perfusionist, en we hier in de praktijk op de OK baat bij kunnen hebben. |
Geen restrictie |
|
Spanjersberg |
Isala, MSB |
Geen |
Voordracht fibrinogeen in hartchirurgie (sponsor CSL) |
Geen restrictie |
|
te Boekhorst |
Internist-Hematoloog / transfusiespecialist, Erasmus MC |
Voorzitter stichting TRIP |
Geen |
Geen restrictie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door benoem gebruikte methode: uitnodigen van de patiëntenvereniging Harteraad voor de invitational conference en een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Harteraad in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Fibrinolyse preventie |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepassbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg rondom perioperatief bloed- en (anti)stollingsmanagement voor patiënten die cardiochirurgie ondergaan. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA), Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVvC), Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC), Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskund (NVKC), Harteraad, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), en de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologiemedewerkers (NVAM) via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Kennisvragen
De kennislacunes per module staan onder ‘Bijlagen’ en dan ‘Onderzoek’.
Inleiding
Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn peri-operatief bloed en (anti)stollingsmanagement is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de hiervoor opgestelde zoekvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based richtlijn ontwikkeling (EBRO) is duidelijk geworden dat er nog kennisvragen bestaan. De werkgroep is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk.
Om deze reden heeft de werkgroep per module aangegeven op welke vlakken nader onderzoek gewenst is.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.