Terug naar zoekresultaten

Perifeer Arterieel Vaatlijden (PAV)

Volgen
Initiatief: NVVH Aantal modules: 16
Bijlagen
Download richtlijn

Antitrombotische behandeling in het kader van secundaire preventie bij PAV

Beoordeeld: 01-04-2025

Uitgangsvraag

Wat is de optimale antitrombotische behandeling in het kader van secundaire preventie bij patiënten met PAV?

Aanbeveling

Behandel patiënten met perifeer arterieel vaatlijden met clopidogrel 75 miligram eenmaal daags ter reductie van het risico op major adverse cardiovascular events.

Overwegingen

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Er is literatuuronderzoek uitgevoerd naar het effect van verschillende antitrombotische behandeling in vergelijking met behandeling met clopidogrel ter secundaire preventie bij patiënten met perifeer arterieel vaatlijden (PAV). MACE (major adverse cardiovascular events) en MALE (major adverse limb events) werden als cruciale uitkomstmaten gedefinieerd. Herseninfarct, myocardinfarct, bloedingen, kosten en therapietrouw werden als belangrijke uitkomstmaten gedefinieerd. Twee studies werden geïncludeerd. De EUCLID-trial (2016) vergeleek ticagrelor met clopidogrel. De CAPRIE-trial (1996) vergeleek aspirine met clopidogrel. Behandeling met ticagrelor geeft geen klinisch relevante verandering in MACE (bewijskracht hoog) ten opzichte van clopidogrel. MALE werd niet gerapporteerd. Bij de afzonderlijke uitkomstmaten werden geen klinisch relevante verschillen gevonden in myocardinfarct, cardiovasculaire mortaliteit en revascularisatie van de onderste extremiteit (redelijke tot hoge bewijskracht). Ticagrelor verlaagt mogelijk wel het aantal herseninfarcten, maar verhoogt daarentegen mogelijk het aantal bloedingen (beide lage bewijskracht). De overige uitkomstmaten werden niet beschreven of konden door de zeer lage bewijskracht geen richting geven aan de besluitvorming.

 

De vergelijking tussen aspirine en clopidogrel werd gerapporteerd in de CAPRIE trial (1996). . In de studie werd aspirine gegeven in een dosering van 325 miligram per dag, wat veel hoger is dan de dosering die in Nederland wordt gebruikt. Aspirine lijkt het aantal fatale myocardinfarcten en overige mortaliteit enigszins te doen toenemen (lage bewijskracht). De bewijskracht voor herseninfarcten was zeer laag, waardoor deze uitkomstaten geen richting konden geven aan de besluitvorming. Het primaire eindpunt in de studie was de combinatie van ischemisch herseninfarct, myocardinfarct en vasculaire mortaliteit. Het aantal events per jaar was significant lager voor clopidogrel dan voor aspirine (5.32% versus 5.83%, p 0.043). Opvallend is dat subgroepanalyse aantoonde dat juist in de groep patienten met PAV het grootste voordeel van gebruik van clopidogrel versus aspirine werd gezien (3.71% versus 4.86%, relatieve risicoreductie 23.8%, p 0.0028).

 

Omdat naar aanleiding van de vorige richtlijn en het gangbare beleid in Nederland primair werd gekeken naar de vergelijking met clopidogrel als 1e keus antitromboticum voor de secundaire preventie bij patiënten met PAV, werd de COMPASS trial niet meegenomen in de huidige analyse. In de COMPASS trial is gekeken naar de preventieve waarde van de combinatie van aspirine met een lage dosis rivaroxaban bij patiënten met coronairlijden of perifeer arterieel vaatlijden. Deze ‘dual pathway inhibition (DPI)’, zorgt voor remming van zowel de primaire als secundaire hemostase. DPI gaf in vergelijking met aspirine als monotherapie een reductie in MACE, maar tegelijkertijd een toename in het aantal bloedingen. Helaas is er nog geen studie waarin DPI wordt vergeleken met clopidogrel voor de secundaire preventie van PAV, waardoor de plaatsbepaling van DPI bij deze patientengroep op dit moment nog onduidelijk is. Wel is er een netwerk meta-analyse van Willems et al. (Drugs 2022) waarin 24 RCT’s zijn geincludeerd, waarmee is gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van verschillende antitrombotische regimes in vergelijking met aspirine, bij patienten met symptomatisch PAV. Deze analyse toonde dat zowel clopidogrel als aspirine plus lage dosis rivaroxaban effectiever zijn dan aspirine monotherapie in het voorkomen van MACE. Echter, er werd geen verschil in effectiviteit gevonden tussen clopidogrel monotherapie en DPI (RR 0.93, 95% CI 0.76-1.13). Het voordeel van DPI versus clopidogrel in het verlagen van MACE en MALE werd wel gezien in de subgroep van patienten die een revascularisatie ondergingen. Dit voordeel ging echter gepaard met een toegenomen bloedingsrisico. Concluderend toonde deze netwerk meta-analyse geen voordeel van DPI ten opzichte van clopidogrel in het verlagen van MACE in patienten met symptomatisch PAV. Antitrombotische therapie na revascularisatie wordt behandeld in de betreffende module [LINK na publicatie].

 

Kwaliteit van bewijs

De overall kwaliteit van bewijs is zeer laag, omdat de cruciale uitkomstmaat MALE niet werd beschreven. Bij ticagrelor was de bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaat MACE hoog. Verder was de bewijskracht van de belangrijke uitkomstmaten redelijk tot hoog, dit betekent dat we (redelijk) zeker zijn over het gevonden effect van deze uitkomstmaten. Bij aspirine is de bewijskracht van de gerapporteerde belangrijke uitkomstmaten laag tot zeer laag, dit betekent dat we minder zeker zijn over het gevonden effect. Hoewel de cruciale uitkomstmaat MACE niet op patiëntniveau werd beschreven, werd wel het aantal events per jaar gerapporteerd.. 

Er is afgewaardeerd vanwege (zeer) ernstige imprecisie, omdat het betrouwbaarheidsinterval één of in sommige gevallen beide grenzen van klinische relevantie overschrijdt. Ook was de incidentie bij een aantal uitkomstmaten zeer laag.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Voor patiënten is goede uitleg over de antitrombotische therapie en de daarbij te maken afwegingen van belang. Patiënten hebben behoefte aan informatie over de medicatie, de voor- en nadelen en de invloed op het dagelijkse leven. Wanneer in individuele gevallen wordt afgeweken van het standaardbeleid, dan is het van belang met de patiënt de individuele afweging met betrekking tot het risico op ischemische en bloedingscomplicaties te bespreken.

 

Kostenaspecten

Er zijn geen studies gevonden naar kosteneffectiviteit van de verschillende antitrombotische behandelingen. Ticagrelor is duurder dan clopidogrel en moet tweemaal daags worden ingenomen (ongeveer €60,- versus €1750,- per jaar).

 

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De keuze van antistollingsbehandeling heeft geen invloed op gezondheidsgelijkheid.

 

Aanvaardbaarheid:

De bewijskracht en de overwegingen komen veelal overeen met de huidige zorg en daarom worden er geen problemen verwacht met betrekking tot aanvaardbaarheid en implementatie.

 

Ethische aanvaardbaarheid

Er zijn geen ethische bezwaren.

 

Duurzaamheid

Er zijn geen relevante aspecten met betrekking tot duurzaamheid tussen de beschreven behandelingen.

 

Haalbaarheid

De vergeleken behandelingen zijn over het algemeen al standaardzorg in de praktijk.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Behandeling met ticagrelor geeft geen klinisch relevante verandering in MACE ten opzichte van clopidogrel (hoge bewijskracht). Ticagrelor verlaagt mogelijk wel het aantal herseninfarcten, maar verhoogt daarentegen mogelijk het aantal bloedingen. De bewijskracht voor deze beide uitkomsten is echter laag. Daarnaast liggen de kosten van ticagrelor aanzienlijk hoger dan van clopidogrel en dient het twee keer daags ingenomen te worden. Voor de vergelijking tussen aspirine (hoge dosering) en clopidogrel laat een subgroepanalyse van de CAPRIE studie zien dat juist de groep patiënten met PAV het grootste voordeel van gebruik van clopidogrel versus aspirine heeft in events per jaar voor de uitkomst MACE. Een hoge dosis aspirine lijkt het aantal myocardinfarcten en overige vasculaire mortaliteit enigszins te doen toenemen. Er kan geen uitspraak worden gedaan over het effect van de verschillende antitrombotica op de uitkomstmaat MALE. De werkgroep ziet hiermee geen indicaties om af te wijken van het huidge advies om clopidogrel voor te schrijven bij patiënten met PAV. De plaatsbepaling van DPI voor de secundaire preventie bij patienten met PAV is op dit moment nog onduidelijk omdat er geen studie is die clopidogrel als controlegroep heeft gebruikt. Echter toonde de eerdergenoemde netwerk meta-analyse geen voordeel van DPI ten opzichte van clopidogrel in het verlagen van MACE bij patienten met symptomatisch PAV. Daarnaast worden het hogere bloedingsrisico, de kosten en het risico op lagere therapietrouw, als nadelig gezien. Concluderend is er op dit moment onvoldoende bewijs voor een aanbeveling van DPI boven clopidogrel ter secundaire preventie bij patienten met PAV.

Onderbouwing

Patients with peripheral arterial disease (PAD) can experience intermittent claudication, ischemic rest pain, or gangrene, due to the manifestation of atherosclerosis in the arteries of the lower extremities Atherosclerosis is a systemic disease, which can affect all arteries. Therefore, PAD patients are at risk for major cardiovascular adverse events (MACE) such as cardiovascular death, myocardial infarction and stroke, as well as major adverse limb events (MALE) such as amputation and acute limb ischemia. The use of antithrombotic therapy for the prevention of thrombotic events is important to improve the prognosis of symptomatic PAD patients. However, selecting the optimal antithrombotic therapy for each patient is difficult and the advantages should be weighed against the risk of bleeding. Current guidelines advise single antiplatelet therapy, with a preference for clopidogrel. However, with newer antithrombotic options available, the optimal treatment strategy in symptomatic PAD patients is still under debate.

Description of studies

Two publications were initially included in the analysis of the literature. From the systematic review by Beiswenger (2018), all relevant original studies were retrieved. In total, two randomized controlled trials were included. Important study characteristics and results are summarized in table 2. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Evidence tabellen’).

 

Table 2. Characteristics and results of included studies

Study

Participants (number, age, other important characteristics)

Comparison

Follow-up

Outcome measures

Comments

Risk of bias

Included in systematic review of Beiswenger (2018)

CAPRIE (1996)

N at baseline

Intervention: N = 3229

Control: N = 3223

 

Age

Intervention: 64.4 (9.7) years

Control: 64.2 (9.6) years

 

Sex

Intervention: 72% male

Control: 73% male

Intervention:

Aspirin (325 mg once daily)

 

Control:

Clopidogrel (75 mg once daily

Three years.

Stroke (fatal)

I: 8/3229 (0.2%)

C: 11/3223 (0.3%)

 

Stroke (non-fatal)

I: 74/3229 (2.3%)

C: 70/3223 (2.2%)

 

Myocardial infarction (fatal)

I: 27/3229 (0.8%)

C: 18/3223 (0.6%)

 

Myocardial infarction (non-fatal)

I: 81/3229 (2.5%)

C: 50/3223 (1.6%)

 

Other vascular death

I: 87/3229 (2.7%)

C: 66/3223 (2.0%)

The study was funded by Sanofi and Bristol-Myers Squibb.

 

Low

EUCLID (2016)

N at baseline

Intervention: N = 6930

Control: N = 6955

 

Age

Intervention: 66 (60-72) years

Control: 66 (60-72) years

 

Sex

Intervention: 1908 (27.5) females

Control: 1980 (28.5) females

 

Intervention:

Ticagrelor (90 mg twice daily)

 

Control:

Clopidogrel (75 mg once daily

The median follow-up was approximately 30 months. 

Cardiovascular death,

myocardial infarction, or ischemic

stroke

I: 751/6930 (10.8%)

C: 740/6955 (10.6%)

 

Cardiovascular death

I: 363/6930 (5.2%)

C: 343/6955 (4.9%)

 

Myocardial infarction

I: 349/6930 (5.0%)

C: 334/6955 (4.8%)

 

Ischemic stroke

I: 131/6930 (1.9%)

C: 169/6955 (2.4%)

 

Hospitalization for acute limb ischemia

I: 117/6930 (1.7%)

C: 115/6955  (1.7%)

 

Lower-limb revascularization

I: 846/6930  (12.2%)

C: 892/6955  (12.8%)

 

Bleeding (any bleeding leading to discontinuation):

I: 168/6910 (2.4%)

C: 112/6932 (1.6%)

 

Supported by AstraZeneca.
Dr. Fowkes reports receiving consulting fees from Bayer and

Merck; Dr. Berger, receiving fees for serving on advisory boards from Janssen, Merck, and Takeda; Dr. Baumgartner, receiving fees for serving on a steering committee from AstraZeneca, fees for serving on advisory boards from Bayer and Sanofi, and grant support from Abbott Vascular, Cook Medical, Optimed, Terumo Medical, Promedics, Amgen, and Boston Scientific; Drs. Held, Katona, and Blomster and Mr. Millegård, being employees of Astra- Zeneca, and Dr. Held, having an equity interest in AstraZeneca; Dr. Mahaffey, receiving consulting fees from BAROnova, Bayer, Bio2 Medical, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cub- ist, Eli Lilly, Epson, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, John- son & Johnson, Medtronic, Merck, MyoKardia, Omthera Pharma- ceuticals, Portola Pharmaceuticals, Purdue Pharma, the Medicines Company, Theravance, Vindico, and WebMD, grant support to his institution from Amgen, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, Medtronic, Merck, St. Jude Medical, and TenaxTherapeutics, and having an equity interest in BioPrint Fitness; Dr. Norgren, receiv- ing fees for serving on steering committees from Bayer, AnGes MG, and Pluristem Therapeutics, receiving fees for serving on an advisory board from Cesca Therapeutics, receiving consulting fees from Mitsubishi Tanabe Pharma, and receiving grant support from AnGes MG and Mitsubishi Tanabe Pharma; and Dr. Patel, receiving consulting fees from Bayer, Cardiovascular Systems, Genzyme, Janssen Research and Development, Medtronic, and Merck and receiving grant support to his institution from Cardio- vascular Systems, HeartFlow, Janssen Research and Development, Johnson & Johnson, Maquet, and Medtronic. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 

Low

*For further details, see risk of bias table in the appendix

 

Results

 

1. Major adverse cardiovascular events (MACE) (critical)

The composite endpoint major adverse cardiovascular events was reported in two trials (CAPRIE, 1996; EUCLID, 2016;). EUCLID (2016) reported cardiovascular death, myocardial infarction, or ischemic stroke. With an incidence of 751/6930 (10.8%) in the ticagrelor group and 740/6955 (10.6%) in the clopidogrel group, the risk ratio (RR) was 1.02, with a 95 % confidence interval (CI) from 0.93 to 1.12. This was not considered clinically relevant. CAPRIE (1996) reported ischaemic stroke, MI, or vascular death in events per year, not a patient level for the PAD subgroup.

 

1.1. Stroke (important)

The number of strokes was reported in two trials (CAPRIE, 1996; EUCLID, 2016;). Incidence of fatal strokes was 8/3229 (0.2%) in patients receiving aspirin versus 11/3223 (0.3%) in patients receiving clopidogrel, resulting in a RR of 0.73 and a 95% CI from 0.29 to 1.80, in favor of aspirin treatment (CAPRIE, 1996). In patients receiving ticagrelor, ischemic stroke incidence was 131/6930 (1.9%) versus 169/6955 (2.4%) in patients receiving clopidogrel, resulting in a RR of 0.78 (95% CI 0.62 to 0.97) in favor of ticagrelor. The differences were considered clinically relevant.

 

The number of non-fatal strokes was reported in one trial (CAPRIE, 1996). The number of non-fatal strokes in patients who received aspirin was 74/3229 (2.3%), compared to 70/3223 (2.2%) in patients who received clopidogrel. This resulted in a RR of 1.06 (95% CI 0.76 to 1.46), in favor of clopidogrel treatment. This difference was not considered clinically relevant.

 

1.2. Myocardial infarction (important)

The number of fatal myocardial infarctions was reported in two trials (CAPRIE, 1996; EUCLID, 2016).

Incidence of fatal myocardial infarction was 27/3229 (0.8%) in patients receiving aspirin versus 18/3223 (0.6%) in patients receiving clopidogrel, resulting in a risk ratio (RR) of 1.50 (95% CI 0.83 to 2.71, in favor of clopidogrel treatment (CAPRIE, 1996). The difference was considered clinically relevant.

In patients receiving ticagrelor, myocardial infarction was reported in 349/6930 patients (5.0%) versus 334/6955 (4.8%) in patients with clopidogrel, resulting in a RR of 1.05 (95% CI 0.91 to 1.21) in favor of clopidogrel. The difference was not considered clinically relevant.

The number of non-fatal myocardial infarctions was reported in one trial (CAPRIE, 1996). The number of non-fatal myocardial infarctions in patients with aspirin treatment was 81/3229 (2.5%), compared to 50/3223 (1.6%) in patients who received clopidogrel treatment. This resulted in a RR of 1.62 (95% CI 1.14 to 2.29), in favor of clopidogrel treatment. This difference was considered clinically relevant.

 

1.3. Cardiovascular death (important)

Two studies reported (cardio)vascular death. EUCLID (2016) reported cardiovascular death of 363/6930 (5.2%) with ticagrelor treatment versus 343/6955 (4.9%) with clopidogrel treatment. The RR of 1.06 (95% CI 0.92 to 1.23) in favor of clopidogrel was not considered clinically relevant. CAPRIE (1996) reported “other vascular death” of 87/3229 (2.7%) in the aspirin group versus 66/3223 (2.0%) in the clopidogrel group. The RR of 1.32 (95% CI 0.96 - 1.81) was considered clinically relevant in favor of clopidogrel.

 

2. Major adverse limb events (MALE) (critical)

None of the included studies reported MALE for the comparison of antithrombotic treatment and clopidogrel regarding secondary prevention in patients with peripheral arterial disease.

 

2.1. Lower-limb revascularization (important)

Lower-limb revascularization was reported in one trial. EUCLID (2016) reported 846/6930 (12.2%) in the ticagrelor-treated group, versus 892/6955 (12.8%) in the clopidogrel-treated group. The RR of 0.95 (95% CI 0.87 to 1.04) in favor of ticagrelor was not clinically relevant.

 

2.2. Lower-limb revascularization (important)

Lower-limb revascularization was reported in one trial. EUCLID (2016) reported 846/6930 (12.2%) in the ticagrelor-treated group, versus 892/6955 (12.8%) in the clopidogrel-treated group. The RR of 0.95 (95% CI 0.87 to 1.04) in favor of ticagrelor was not clinically relevant.

 

2.3. Hospitalization for acute limb ischemia (important)

EUCLID (2016) reported hospitalization for acute limb ischemia and found 117/6930 (1.7%) for ticagrelor versus 115/6955 (1.7%) for clopidogrel, resulting in a RR of 1.02 (95% CI 0.79 to 1.32). This was not considered clinically relevant.

 

3. Bleeding (important)

The number of non-fatal bleedings was reported in one trial (EUCLID, 2016). The EUCLID-trial (2016) reported any bleeding leading to discontinuation. The number of non-fatal bleedings in patients in the ticagrelor-treated group was 168/6910 (2.4%), compared (1.6%) in patients who received clopidogrel treatment. This resulted in a RR of 1.50 (95% CI 1.19 to 1.91), in favor of clopidogrel treatment. This difference was considered clinically relevant.

 

4. Treatment adherence (important)

None of the included studies reported treatment adherence for the comparison of antithrombotic treatment and clopidogrel regarding secondary prevention in patients with peripheral arterial disease.

 

5. Costs (important)

None of the included studies reported costs for the comparison of antithrombotic treatment and clopidogrel regarding secondary prevention in patients with peripheral arterial disease.

 

Summary of Findings

Population: Patients with peripheral arterial disease

Intervention: Aspirin

Comparator: Clopidrogrel

Outcome

 

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the evidence

(Quality of evidence)

Summary

Clopidrogrel

Aspirin

MALE

(critical outcome)

 

 

The included studies did not report MALE

 

Not applicable

No studies were found that reported MALE

MACE

(critical outcome)

 

 

The included studies did not report MACE at patient level

 

Not applicable

No studies were found that reported MACE

Stroke (fatal)

(important outcome)

Relative risk: 0.73

(CI 95% 0.29 - 1.8)

Based on data from 6452 participants in one study

 

3

per 1000

2

per 1000

Very low

Due to extremely serious imprecision2

We are uncertain whether aspirin improves or worsens fatal stroke

Difference: 1 fewer per 1000

(CI 95% 2 fewer - 2 more)

Stroke (non-fatal)

(important outcome)

Relative risk: 1.06

(CI 95% 0.76 - 1.46)

Based on data from 6452 participants in one study

 

22

per 1000

23

per 1000

Very low

Due to extremely serious imprecision3

We are uncertain whether aspirin improves or worsens non-fatal stroke

Difference: 1 more per 1000

(CI 95% 5 fewer - 10 more)

Myocardial infarction (fatal)

(important outcome)

Relative risk: 1.5

(CI 95% 0.83 - 2.72)

Based on data from 6452 participants in one study

 

6

per 1000

9

per 1000

Low

Due to very serious imprecision4

Aspirin may worsen fatal myocardial infarction slightly

Difference: 3 more per 1000

(CI 95% 1 fewer - 10 more)

Myocardial infarction (non-fatal)

(important outcome)

Relative risk: 1.62

(CI 95% 1.14 - 2.29)

Based on data from 6452 participants in one study

 

16

per 1000

26

per 1000

Low

Due to very serious imprecision5

Aspirin may worsen non-fatal myocardial infarction

Difference: 10 more per 1000

(CI 95% 2 more - 21 more)

Other vascular death

(important outcome)

Relative risk: 1.32

(CI 95% 0.96 - 1.81)

Based on data from 6452 participants in one study

 

20

per 1000

26

per 1000

Low

Due to very serious imprecision6

Aspirin may increase other vascular death slightly

 

Difference: 6 more per 1000

(CI 95% 1 fewer - 16 more)

Bleeding

(important outcome)

 

 

The included studies did not report bleeding

 

Not applicable

No studies were found that reported bleeding

Treatment adherence

(important outcome)

 

 

The included studies did not report treatment adherence

 

Not applicable

No studies were found that reported treatment adherence

Costs

(important outcome)

 

 

The included studies did not report bleeding

 

Not applicable

No studies were found that reported bleeding
  1. Source: CAPRIE, 1996. Baseline/comparator Control arm of reference used for intervention .
  2. Imprecision: very serious. Wide confidence interval crossing one limit of clinical relevance and few events;
  3. Imprecision: extremely serious. Wide confidence interval crossing both limits of clinical relevance;
  4. Imprecision: extremely serious. Wide confidence interval crossing both limits of clinical relevance;
  5. Imprecision: extremely serious. Wide confidence interval crossing both limits of clinical relevance;
  6. Imprecision: very serious. Wide confidence interval crossing one limit of clinical relevance and few events.

Population: Patients with peripheral arterial disease

Intervention: Ticagrelor

Comparator: Clopidogrel

Outcome

Timeframe

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the evidence

(Quality of evidence)

Summary

Clopidogrel

Ticagrelor

Cardiovascular death, myocardial infarction, or ischemic stroke

(critical outcome)

Relative risk: 1.02

(CI 95% 0.93 - 1.12)

Based on data from 13885 participants in 1 studies1

 

106

per 1000

108

per 1000

High

 

Ticagrelor has little or no difference on the composite outcome cardiovascular death, myocardial infarction, or ischemic stroke (EUCLID, 2016)

Difference: 2 more per 1000

(CI 95% 7 fewer - 13 more)

MALE

(critical outcome)

 

 

The included studies did not report MALE

 

Not applicable

No studies were found that reported MALE

Myocardial infarction

(important outcome)

Relative risk: 1.05

(CI 95% 0.91 - 1.21)

Based on data from 13885 participants in 1 studies2

 

48

per 1000

50

per 1000

Moderate

Due to serious imprecision2

Ticagrelor probably has little or no difference on myocardial infarction

(EUCLID, 2016)

Difference: 2 more per 1000

(CI 95% 4 fewer - 10 more)

Cardiovascular death

(important outcome)

Relative risk: 1.06

(CI 95% 0.92 - 1.23)

Based on data from 13885 participants in 1 studies4

 

49

per 1000

52

per 1000

Moderate

Due to serious imprecision3

Ticagrelor probably has little or no difference on cardiovascular death

(EUCLID, 2016)

Difference: 3 more per 1000

(CI 95% 4 fewer - 11 more)

Ischemic stroke

(important outcome)

Relative risk: 0.78

(CI 95% 0.62 - 0.97)

Based on data from 13885 participants in 1 studies6

 

24

per 1000

19

per 1000

Low

Due to very serious imprecision4

Ticagrelor may decrease ischemic stroke slightly

(EUCLID, 2016)

Difference: 5 fewer per 1000

(CI 95% 9 fewer - 1 fewer)

Lower-limb revascularization

(important outcome)

Relative risk: 0.95

(CI 95% 0.87 - 1.04)

Based on data from 13885 participants in 1 studies8

 

128

per 1000

122

per 1000

High

 

Ticagrelor has little or no difference on lower-limb revascularization

(EUCLID, 2016)

Difference: 6 fewer per 1000

(CI 95% 17 fewer - 5 more)

Hospitalization for acute limb ischemia

(important outcome)

Relative risk: 1.02

(CI 95% 0.79 - 1.32)

Based on data from 13885 participants in 1 studies9

 

17

per 1000

17

per 1000

Very low

Due to extremely serious imprecision5

We are uncertain whether ticagrelor improves or worsen hospitalization for acute limb ischemia

(EUCLID, 2016)

Difference: 0 fewer per 1000

(CI 95% 4 fewer - 5 more)

Bleeding

(important outcome)

Relative risk: 1.5

(CI 95% 1.19 - 1.91)

Based on data from 13842 participants in 1 studies11

 

16

per 1000

24

per 1000

Low

Due to very serious imprecision6

Ticagrelor may increase bleeding slightly

(EUCLID, 2016)

Difference: 8 more per 1000

(CI 95% 3 more - 15 more)

Treatment adherence

(important outcome)

 

 

The included studies did not report treatment adherence

 

Not applicable

No studies were found that reported treatment adherence

Costs

(important outcome)

 

 

The included studies did not report treatment adherence

 

Not applicable

No studies were found that reported costs
  1. Source: EUCLID, 2016 Baseline/comparator Control arm of reference used for intervention.
  2. Imprecision: serious. Few events;
  3. Imprecision: serious. Few events;
  4. Imprecision: very serious. the confidence interval crossing one threshold of clinical relevance and few events;
  5. Imprecision: extremely serious. Wide confidence intervals crossing both limits of clinical relevance;
  6. Imprecision: very serious. Wide confidence interval crossing one level of clinical relevance and few events;

 

A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s): What are the benefits and harms of antithrombotic treatment other than clopidogrel in comparison with clopidogrel treatment regarding secondary prevention in patients with peripheral arterial disease?

 

Table 1. PICO

Patients

Patients with peripheral arterial disease.

Intervention

Antithrombotic treatment except clopidogrel.

Control

Clopidogrel.

Outcomes

Major adverse cardiac events (MACE; stroke, myocardial infarction and cardiovascular death), major adverse limb events (MALE; such as restenosis, reintervention, amputation above the ankle), treatment adherence, costs, bleeding.

Other selection criteria

Study design: systematic reviews and randomized controlled trials.

 

Relevant outcome measures

The guideline panel considered MACE and MALE as critical outcome measures for decision making; and separate components of MACE/MALE, treatment adherence, costs, adverse events, and bleeding as important outcome measures for decision making.

 

The guideline panel defined a difference of 25% for dichotomous outcome measures (relative risk <0.8 or >1.25) and a difference of 10% for continuous outcome measures as a minimal clinically (patient) important difference.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until the 24th of June 2024. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 570 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews and randomized controlled trials on antithrombotic treatment regarding secondary prevention in patients with peripheral arterial disease. Three studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, one publication was excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’), and two publications were included.

  1. Beiswenger AC, Jo A, Harth K, Kumins NH, Shishehbor MH, Kashyap VS. A systematic review of the efficacy of aspirin monotherapy versus other antiplatelet therapy regimens in peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2018 Jun;67(6):1922-1932.e6. doi: 10.1016/j.jvs.2018.02.047. PMID: 29801560.
  2. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39. doi: 10.1016/s0140-6736(96)09457-3. PMID: 8918275.
  3. Hiatt WR, Fowkes FG, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, Katona BG, Mahaffey KW, Norgren L, Jones WS, Blomster J, Millegård M, Reist C, Patel MR; EUCLID Trial Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):32-40. doi: 10.1056/NEJMoa1611688. Epub 2016 Nov 13. PMID: 27959717.
  4. Anand SS, Caron F, Eikelboom JW, Bosch J, Dyal L, Aboyans V, Abola MT, Branch KRH, Keltai K, Bhatt DL, Verhamme P, Fox KAA, Cook-Bruns N, Lanius V, Connolly SJ, Yusuf S. Major Adverse Limb Events and Mortality in Patients With Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol. 2018 May 22;71(20):2306-2315. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.008. Epub 2018 Mar 11. PMID: 29540326.

Study

Participants (number, age, other important characteristics)

Comparison

Follow-up

Outcome measures

Comments

Risk of bias

Included in systematic review of Beiswenger (2018)

CAPRIE (1996)

N at baseline

Intervention: N = 3229

Control: N = 3223

 

Age

Intervention: 64.4 (9.7) years

Control: 64.2 (9.6) years

 

Sex

Intervention: 72% male

Control: 73% male

Intervention:

Aspirin (325 mg once daily)

 

Control:

Clopidogrel (75 mg once daily

Three years.

Stroke (fatal)

I: 8/3229 (0.2%)

C: 11/3223 (0.3%)

 

Stroke (non-fatal)

I: 74/3229 (2.3%)

C: 70/3223 (2.2%)

 

Myocardial infarction (fatal)

I: 27/3229 (0.8%)

C: 18/3223 (0.6%)

 

Myocardial infarction (non-fatal)

I: 81/3229 (2.5%)

C: 50/3223 (1.6%)

 

Other vascular death

I: 87/3229 (2.7%)

C: 66/3223 (2.0%)

The study was funded by Sanofi and Bristol-Myers Squibb.

 

Low

EUCLID (2016)

N at baseline

Intervention: N = 6930

Control: N = 6955

 

Age

Intervention: 66 (60-72) years

Control: 66 (60-72) years

 

Sex

Intervention: 1908 (27.5) females

Control: 1980 (28.5) females

 

Intervention:

Ticagrelor (90 mg twice daily)

 

Control:

Clopidogrel (75 mg once daily

The median follow-up was approximately 30 months. 

Cardiovascular death,

myocardial infarction, or ischemic

stroke

I: 751/6930 (10.8%)

C: 740/6955 (10.6%)

 

Cardiovascular death

I: 363/6930 (5.2%)

C: 343/6955 (4.9%)

 

Myocardial infarction

I: 349/6930 (5.0%)

C: 334/6955 (4.8%)

 

Ischemic stroke

I: 131/6930 (1.9%)

C: 169/6955 (2.4%)

 

Hospitalization for acute limb ischemia

I: 117/6930 (1.7%)

C: 115/6955  (1.7%)

 

Lower-limb revascularization

I: 846/6930  (12.2%)

C: 892/6955  (12.8%)

 

Bleeding (any bleeding leading to discontinuation):

I: 168/6910 (2.4%)

C: 112/6932 (1.6%)

 

Supported by AstraZeneca.
Dr. Fowkes reports receiving consulting fees from Bayer and

Merck; Dr. Berger, receiving fees for serving on advisory boards from Janssen, Merck, and Takeda; Dr. Baumgartner, receiving fees for serving on a steering committee from AstraZeneca, fees for serving on advisory boards from Bayer and Sanofi, and grant support from Abbott Vascular, Cook Medical, Optimed, Terumo Medical, Promedics, Amgen, and Boston Scientific; Drs. Held, Katona, and Blomster and Mr. Millegård, being employees of Astra- Zeneca, and Dr. Held, having an equity interest in AstraZeneca; Dr. Mahaffey, receiving consulting fees from BAROnova, Bayer, Bio2 Medical, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cub- ist, Eli Lilly, Epson, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, John- son & Johnson, Medtronic, Merck, MyoKardia, Omthera Pharma- ceuticals, Portola Pharmaceuticals, Purdue Pharma, the Medicines Company, Theravance, Vindico, and WebMD, grant support to his institution from Amgen, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, Medtronic, Merck, St. Jude Medical, and TenaxTherapeutics, and having an equity interest in BioPrint Fitness; Dr. Norgren, receiv- ing fees for serving on steering committees from Bayer, AnGes MG, and Pluristem Therapeutics, receiving fees for serving on an advisory board from Cesca Therapeutics, receiving consulting fees from Mitsubishi Tanabe Pharma, and receiving grant support from AnGes MG and Mitsubishi Tanabe Pharma; and Dr. Patel, receiving consulting fees from Bayer, Cardiovascular Systems, Genzyme, Janssen Research and Development, Medtronic, and Merck and receiving grant support to his institution from Cardio- vascular Systems, HeartFlow, Janssen Research and Development, Johnson & Johnson, Maquet, and Medtronic. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 

Low

Risk of bias tabel

Study reference

 

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

 

Were patients/healthcare providers/data collectors/assessors/data analysts blinded?

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

 

 

 

 

 

 

LOW

Some concerns

HIGH

 

CAPRIE (1996)

Definitely yes.

 

Reason: The Independent Statistical Centre provided computer-generated balanced blocks of four treatments with random allocation to clopidogrel or aspirin, stratified by clinical centre and the three disease subgroups.

 

Definitely yes.

 

Reason: The Independent Statistical Centre provided computer-generated balanced blocks of four treatments with random allocation to clopidogrel or aspirin, stratified by clinical centre and the three disease subgroups.

 

Definitely yes.

 

Reason: Patients were allocated study drugs sequentially from supplies at the clinical centre packaged in a predetermined order in a carton that contained supplies for four patients. These supplies were in the form of blister packs containing either 75 mg tablets of clopidogrel plus aspirin placebo tablets or 325 mg aspirin tablets plus clopidogrel placebo tablets, such blister packs being indistinguishable from one another.

 

Probably yes.

 

Reason: Loss to follow-up almost equally distributed between both groups.

Definitely yes.

 

Reason: Alle predefined outcomes were reported.

Definitely yes.

 

Reason: Not other bias reported.

Low

EUCLID (2016)

Definitely yes.

 

Reason: Patients were randomized 1:1 to either ticagrelor 90 mg twice daily or clopidogrel 75 mg daily

 

No information.

 

Reason: -

Definitely yes.

 

Reason: Given in a double-blind fashion

 

Definitely yes.

 

Reason: Not significant.

Definitely yes.

 

Reason: Alle predefined outcomes were reported.

Definitely yes.

 

Reason: Not other bias reported.

Low

 

Exclusie tabel

Reference

Reason for exclusion

Wong PF, Chong LY, Mikhailidis DP, Robless P, Stansby G. Antiplatelet agents for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD001272. doi: 10.1002/14651858.CD001272.pub2. PMID: 22071801.

The included randomized controlled trials in this systematic review were already included in the more recent systematic review of Beiswenger (2018).

 

Hiatt WR, Fowkes FG, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, Katona BG, Mahaffey KW, Norgren L, Jones WS, Blomster J, Millegård M, Reist C, Patel MR; EUCLID Trial Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):32-40. doi: 10.1056/NEJMoa1611688. Epub 2016 Nov 13. PMID: 27959717.

Already included in the included systematic review of Beiswenger (2018).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-04-2025

Laatst geautoriseerd  : 01-04-2025

Geplande herbeoordeling  : 01-04-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Vereniging van Oefentherapeuten Cesar en Mensendieck
  • Harteraad

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg rondom patiënten met (chronisch) perifeer arterieel vaatlijden van de onderste extremiteit(en).

 

Werkgroep

  • Dr. B. (Bram) Fioole (voorzitter), Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Dr. C. (Çagdas) Ünlü, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Drs. J.L. (Jorg) de Bruin, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Prof. dr. B.M.E. (Barend) Mees, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Drs. D.A.F. (Daniel) van den Heuvel, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. S.W. (Sanne) de Boer, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. R. (Rinske) Loeffen), Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. M.E.L. (Marie-Louise) Bartelink, Nederlands Huisartsen Genootschap
  • E. (Emilien) Wegerif, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • J. (Jenny) Zwiggelaar, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie / Vereniging van Oefentherapeuten Cesar en Mensendieck
  • G. (Gilaine) Kleian, Harteraad
  • P.A.H. (Patricia) van Mierlo – van den Broek, MANP, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland / VS Vaatchirurgie Netwerk

Met ondersteuning van:

  • Dr. W. (Wouter) Harmsen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2023)
  • Dr. R. (Romy) Zwarts - van de Putte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2023)
  • Dr. M.S. (Matthijs) Ruiter, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2023)
  • M. (Mitchel) Griekspoor, MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2023)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Hoofdfunctie

Project Tekstveld

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke Financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intell. Belangen en reputatie

Overige belangen

Ondernomen actie

Bram Fioole (vz.)

Vaatchirurg

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

Opleider vaatchirurgie en algemene heelkunde Maasstadziekenhuis, onbetaald

 

Secretaris Stichting DEAll (stichting ter bevordering van wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de vaatchirurgie en interventieradiologie), onbetaald.

 

Geen.

Geen.

Stichting DEAll/FOREST trial/projectleider-> ja

Getinge/DISCOVER trial/projectleider-> ja

Cook/Zephyr registry/ projectleider -> ja

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Marie-Louise Bartelink

* 80% huisartsdocent en -onderzoeker, associate professor

* 20% huisartsdocent

 

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

Geen.

Geen.

Geen.

ZonMw - EBM-leren in de huisartspraktijk, kwalittatieve studies - Projectleider

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Patricia van Mierlo – van den Broek

Verpleegkundig Specialist in het specialisme Algemene Gezondheidszorg werkzaam bij de afdeling Vaatchirurgie.

 

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

Als vrijwilliger werkzaam (onbetaald) als collectant voor een aantal goede doelen (KWF en dierenbescherming)

Geen.

Geen.

Betrokken bij de "FOREST"-trial (randomized comparison of FemORal drug-Eluting balloons and Stents), een gerandomiseerd prospectief multicenter onderzoek waarbij de langere termijn resultaten van drug-eluting ballonnen en stents in het AFS traject onderzocht wordt (NL57055.101.16).

Deze trial wordt gesponsord door de stichting DEAII (Dutch Endovascular Alliance).

 

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Emilien Wegerif

Arts onderzoeker

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

Eigenaresse Caro-Jo Amsterdam, eenmanszaak betaald

Caro-Jo Amsterdam is een Chaar sierraden merk

 

Ik heb geen financiële belangen bij de uitkomsten van de publicaties

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Jenny Zwiggelaar

*Fysiotherapeut, hart-vaat-long gespecialiseerd

 

*Projectmedewerker Chronisch ZorgNet

 

Beide functies in loondienst

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

Geen.

Geen, enkel de bekende werkrelaties.

Geen.

Geen.

Geen persoonlijk belangen of reputatiegewin. Ik treed in deze werkgroep als afgevaardigde van de beroepsgroep KNGF en zal enkel de kennis vanuit ChronischZorgnet (voorheen ClaudicatioNet) meebrengen.

 

Chronisch ZorgNet is op de hoogte en ondersteund de inbreng in deze werkgroep. Vanuit KNGF is de duidelijke opdracht om alle fysiotherapeuten met de specialisatie PAV te vertegenwoordigen. Dit zal naar verwachting ook beter zichtbaar worden bij het invoeren van het aantekenregister Vaat (als onderdeel van deelregistratie hart-vaat-long-fysiotherapeut). Er is een open en prettige communicatie onderling en geen belangenverstrengeling.

 

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Rinske Loeffen

Internist vasculair geneeskundige

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

* Redactielid Focus Vasculair (onbetaald)

* Werkgroep Tabaksontmoediging NVALT (onbetaald)

* Werkgroep SKMS project Stop met Roken Zorg (onbetaald)

* Werkgroep Acute boekje vasculaire geneeskunde (onbetaald).

 

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Sanne de Boer

Interventieradioloog

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

* Verschillende wetenschappelijke en beleidscommissies binnen de NVIR (onbetaald)

* Institutioneel contract met Brainlab voor consultant werkzaamheden

* Institutioneel contract met MUMC/CTCM

* Incidenteel consultant werkzaamheden voor Philips, ook via institutioneel contract.

 

Zie nevenwerkzaamheden.

Geen.

 

Geen.

Geen.

Geen restricties. Onderwerp van advieswerk valt buiten de afbakening van de richtlijn.

Çagdas Ünlü

Vaatchirurg

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

Projectleider CLEARPATH, studie na antistolling na endovasculaire behandeling ZonMw subsidie

Geen.

Geen.

ZonMw (Clearpath)

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Daniel van den Heuvel

Interventie Radioloog

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

Proctor voor bedrijf LimFlow SA, Parijs. Betaald.

Adjudicator voor Bioreact studie, Biotronic. Betaald.

Zie nevenwerkzaamheden. Verder geen persoonlijke financiële belangen.

Geen.

Philips/Illumenate BTK PMS. Effectiviteit en veiligheid van de Stellarex .014 Ballon bij patiënten met kritieke ischemie ->ja.

Micromedical/Heal study, PMS. Effectiviteit en veiligheid van de Microstent bij patiënten met kritieke ischemie -> ja.

Philips/REPEAT study. Reproduceerbaarheid van 2D perfusie angiografie-> ja.

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Jorg de Bruin

Vaatchirurg

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

EMC; Klinisch en wetenschappelijk werk vaatchirurgie in academisch ziekenhuis

Geen conflict of specifiek belang.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

Ilse Verstraaten

Beleidsadviseur Harteraard (betaald)

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

 

Gilaine Kleian

Junior projectmedewerker, Harteraad

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan de richtlijn.

 

Barend Mees

Vaatchirurg

Richtlijn Perifeer arterieel vaatlijden

 

* Secretaris bestuur Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie  * Lid Commissie Richtlijnen NVvH  * Council Member European Society for Vascular Surgery * Member ESVS Steering Guideline Committee * Director European Vascular Course. * Bestuur Stichting Drie Lichten * Lid Onderzoekspijler Dutch Cardiovascular Alliance * Lid adviesraad Marfan patienten * Consultancy werkzaamheden voor Philips, Bentley Innomed.

Geen.

Geen.

* Regmed XB: Cardiovascular Moonshot (Moonshot leader)    * EU-Horizon 2020: PAPA-ARTIS (local PI) * InScIte: XS-graft (onderzoeksleider) * Philips: SAVER-registry (National PI) * ID3: Supersurg trial (local PI) * Cook: Zephyr registry (local PI) * Philips: FORS registry (local co-PI) * ZonMw: GENPAD study (local PI)

*Ontwikkelaar van de mazeBox, een training tool voor endovasculaire technieken.

Geen.

Geen restricties voor deelname aan richtlijn. Genoemde onderzoek valt buiten de afbakening van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Harteraad voor de schriftelijke knelpuntenanalyse. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de schriftelijke knelpuntenanalyse en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt. 

  

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz 

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst.   

Module 

Uitkomst raming 

Toelichting 

Module: Antitrombotische behandeling in het kader van secundaire preventie bij PAV 

Geen substantiële financiële gevolgen 

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn, voldoet het overgrote deel van het veld aan de norm. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (chronisch) perifeer arterieel vaatlijden van de onderste extremiteit(en). Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. [Review Manager 5.4] werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in module 14 en 15.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Behandeling claudicatio intermittens bij PAV