Intratympanale salvage therapie gehoorverlies

Beoordeeld: 01-02-2016

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van intratympanale toediening van corticosteroïden als salvage therapie bij patiënten met plots perceptief gehoorverlies?

Aanbeveling

Plan een audiogram in twee tot vier weken na start van de primaire behandeling met orale corticosteroïden, ter evaluatie van het herstel.

Overweeg bij patiënten met plots perceptief gehoorverlies die weinig herstellen met conventionele behandeling met orale corticosteroïden, salvage therapie middels intratympanale corticosteroïden.

Start intratympanale corticosteroïden zo snel mogelijk na het falen van orale therapie, bij voorkeur binnen twee weken en uiterlijk binnen vier weken na de laatste gift.

Overweeg het volgende behandelschema: dexamethason 10 mg/ml of methylprednisolon 30 tot 40 mg/ml, 0,4 ml tot 0,8 ml met in totaal drie tot vier sessies elke drie tot zeven dagen. Overweeg om een buisje te plaatsen.

Licht de patiënt in over eventuele complicaties van intratympanale toediening van corticosteroïden, zoals een perforatie van het trommelvlies of passagère vertigo.

Overwegingen

Window of opportunity’ bij intratympanale corticosteroïden als salvage therapie

Om een ‘window of opportunity’ in tijd te definiëren, waarbinnen gestart zou moeten worden met salvage therapie om een zo gunstig mogelijk resultaat te bewerkstelligen, werd in de geïncludeerde studies gekeken wanneer exact gestart werd met de salvage behandeling. Dit varieerde van binnen vier dagen (Moon, 2001) tot binnen zeven dagen (Wu, 2011) na de laatste gift systemische corticosteroïden. In geen van de studies werd geëvalueerd of het moment waarop gestart werd met salvage therapie gunstigere resultaten teweeg bracht. Een studie waarin dit wel werd bestudeerd, is de studie van Ahn et al. (2008). Patiënten werden verdeeld in drie groepen: 1. salvage therapie binnen twee weken (na laatste gift corticosteroïden), 2. binnen twee tot vier weken, 3. na vier weken. Verbetering van het gehoor (>15 dB) werd geobserveerd in 44%, 40% en 15% van de patiënten respectievelijk (p<0,05). Kortom, hoe eerder werd gestart met salvage therapie, hoe groter de kans op herstel.

Complicaties

In de studies werd een tweetal complicaties van intratympanale toediening met corticosteroïden genoemd. In zowel de studie van Wu (2011) als van Moon (2011) werd bij één patiënt een tijdelijke trommelvlies perforatie beschreven. Daarnaast was er sprake van passagère vertigo bij ongeveer 3% (Plontke et al., 2009) tot 30% (Wu et al., 2011) van de patiënten.

Dosering van intratympanale corticosteroïden als salvage therapie

Aangezien er geen dosering van intratympanale corticosteroïden als salvage therapie wordt gegeven in de richtlijn van de American Academy of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery (Stachler et al., 2012), heeft de werkgroep besloten om dezelfde dosering aan te houden van primaire intratympanale corticostoïden. Op deze manier hoeft slechts één dosering en behandelschema te worden gehandhaafd. Zij geven aan dat de aanbevolen dosis van dexamethason 10 mg/ml (standaard) is of methylprednisolon 30 tot 40 mg/ml, waarbij 0,4 tot 0,8 ml in het middenoor moet worden gespoten, met in totaal drie tot vier sessies elke drie tot zeven dagen.

Audiogram en intratympanale therapie

Bij uitblijven van verbetering na de initiële orale corticosteroïden kuur, geschat wordt in de literatuur dat dit zich voordoet bij 30 tot 50% van de patiënten (Li et al., 2015), kan alsnog gekozen worden voor intratympanale applicatie van corticosteroiden als salvage therapy. Idealiter dient intratympanale therapie (IT) binnen één tot vier weken na het ontstaan van plots perceptief gehoorverlies toegepast te worden (Thevasagayam en Lawrence, 2014), derhalve adviseert de werkgroep om twee tot vier weken na behandeling met orale corticosteroïden een controle audiogram te maken om na te gaan of er verbetering van het perceptief verlies is opgetreden. Zo niet, dan kan de intratympanale therapie gestart worden. Overigens zijn er ook studies die verbetering van het perceptief verlies laten zien na IT toediening, onafhankelijk van het interval tussen moment van plots perceptief gehoorverlies en start therapie (Vlastarakos et al., 2012).

Onderbouwing

Achtergrond

Ongeveer 32 tot 65% van de patiënten met plots perceptief gehoorverlies zal spontaan herstellen; de overige patiënten herstellen niet of onvoldoende (Mattox & Simmons, 1997; Conlin & Parnes, 2007). Cijfers over herstel na orale corticosteroïden lopen uiteen. In recente publicaties wordt gesteld dat intratympanale corticosteroïden zouden kunnen fungeren als salvage therapie, na het eerdere falen van conventionele therapie, met verbetering van het gehoor als resultaat. Voor een zo goed mogelijke beantwoording van bovenstaande uitgangsvraag zal bestaande literatuur hier nader worden bekeken.

Conclusies

Laag

GRADE

Gehoorverbetering in dB

Ten aanzien van het verschil in gehoorverbetering in dB na salvage therapie met intratympanale corticosteroïden vergeleken met orale corticosteroïden of een placebo, is de literatuur niet eenduidig, al lijkt er een voordeel te zijn voor de patiënten die intratympanale corticosteroïden kregen.

Bronnen (Garavello et al., 2012; Plontke et al., 2009; Wu et al., 2009; Moon et al., 2011)

Laag

GRADE

Aantal patiënten met gehoorverbetering

Ten aanzien van het aantal patiënten met gehoorverbetering, herstellen meer patiënten bij salvage therapie met intratympanale corticosteroïden dan bij orale corticosteroïden of een placebo.

Bronnen (Garavello et al., 2012; Plontke et al., 2009; Wu et al., 2011; Moon et al., 2011)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Voor alle beschreven studies geldt dat het volwassen patiënten met plots perceptief gehoorverlies betreft en dat er geen verschillen in relevante baseline karakteristieken (zoals leeftijd, geslacht en pre-salvage gehoorverlies in dB) waren tussen de studie- en controlegroepen. Echter, zowel het moment van starten met behandeling evenals de doseringen verschillen per studie (zie Evidence tabellen).

Garavello en collega’s (2012) schreven een uitgebreide systematische review, waarin werd bekeken wat de waarde is van intratympanale toediening van corticosteroïden als zowel primaire als salvage therapie bij patiënten met plots perceptief gehoorverlies. In totaal werden 11 randomized controlled trials (RCT) geïncludeerd in deze review, waarvan zeven studies over salvage therapie rapporteerden. In deze studies werd geëvalueerd wat de toegevoegde waarde van intratympanale corticosteroïden was, na het falen van conventionele therapie met systemische corticosteroïden. Slechts twee studies voldeden aan de eerder geformuleerde uitgangsvraag; de overige vijf studies maakten gebruik van combinatietherapieën (intratympanaal en oraal simultaan) of gaven de controlegroep geen therapie en werden derhalve geëxcludeerd. De twee geïncludeerde studies hadden 23 (Plontke, 2009) en 60 (Wu, 2011) participanten en zullen hieronder worden beschreven.

In de studie van Plontke (2009) werden patiënten met plots perceptief gehoorverlies, die na 14 dagen behandelen met orale corticosteroïden geen of slechts partieel herstel (>20 dB gehoorverlies ten opzichte van contralaterale oor) lieten zien, verdeeld over twee studiepoten (11 patiënten in de studiegroep en tien als controles). In de studiegroep kreeg men uitsluitend intratympanale corticosteroïden; de tien patiënten uit de controlegroep kregen een placebo, te weten intratympanale toediening van NaCl 0,9%. Vervolgens werd gekeken hoeveel gehoorverbetering in dB de patiënten vertoonden en hoeveel patiënten herstelden (herstel werd gedefinieerd als een verbetering van minimaal 30 dB).

Wu en collega’s (2011) bestudeerde 60 patiënten die na systemische corticosteroïden geen volledig herstel lieten zien (gedefinieerd als een resterend gehoorverlies van 20 dB of meer vergeleken met het contralaterale oor). De opzet van de studie is vergelijkbaar met die van Plontke (2009): de groep werd verdeeld in twee groepen, waarbij de eerste groep intratympanale corticosteroïden kreeg en de controle groep intratympanale zoutoplossing (als placebo). De uitkomstmaten waren het aantal dB gehoorverbetering en het aantal patiënten dat meer dan 10 dB verbetering had.

Naast de studies uit het review van Garavello (2012), werd een derde studie gevonden via de literatuursearch. Moon (2011) includeerde 92 patiënten met plots perceptief gehoorverlies die na tien dagen behandelen met orale corticosteroïden weinig herstel (gedefinieerd als minder dan 10 dB verbetering) van hun gehoor hadden. Deze populatie werd vervolgens op gerandomiseerde wijze verdeeld over drie studiegroepen: 1. intratympanale corticosteroïden, 2. orale corticosteroïden, 3. geen verdere therapie. Deze derde en laatste groep werd niet meegenomen in deze uitgangsvraag aangezien deze groep niet voldoet aan de eerder geformuleerde in- en exclusiecriteria. Gekeken werd hoeveel gehoorverbetering in dB optrad en hoeveel patiënten herstel van gehoor lieten zien.

Resultaten

Gehoorverbetering in dB

Drie studies onderzochten de uitkomstmaat gehoorverbetering (Garavello et al., 2012 bestaande uit Plontke et al., 2009 en Wu et al., 2009; Moon et al., 2011).

Plontke (2009) observeerde geen verschil in gehoorverbetering in dB (gemeten over 500, 1000, 2000 en 3000 Hz) bij de patiënten die als salvage therapie intratympanale corticosteroïden (14 dB) kregen vergeleken met de placebogroep (5 dB), p=0,26.

In de studie van Wu (2011) werd bij de groep patiënten die intratympanale corticosteroïden kreeg toegediend een significant grotere gehoorverbetering (gemeten over 500, 1000, 2000 en 3000 Hz) geobserveerd dan bij de placebo groep (10 versus 5 dB, p<0,05).

De conclusie van Garavello (2012), waarin beide bovenstaande studies zijn opgenomen, luidt dat intratympanale corticosteroïden als salvage therapie voordelen heeft vergeleken met een placebo.

In de studie van Moon (2011) werd ook meer gehoorverbetering in dB (gemeten over 500, 1000, 2000 en 3000 Hz) gezien in de groep patiënten de intratympanale corticosteroïden kregen als salvage therapie (gemiddeld 14 dB) in vergelijking met de patiënten die orale corticosteroïden kregen (gemiddeld 5 dB) (p=0,02).

Aantal patiënten met gehoorverbetering

Drie studies onderzochten de uitkomstmaat aantal patiënten met gehoorverbetering (Plontke et al., 2009; Wu et al., 2011; Moon et al., 2011). Dit werd op verschillende manieren gedefinieerd.

In de studie van Plontke (2009) toonden 20% van de corticosteroïden groep verbetering van meer dan 30 dB vergeleken met 0% in de placebogroep (p=0,25). Alhoewel dit verschil niet significant is, dient te worden meegewogen dat in deze studie slechts 11 patiënten in de studiegroep zaten, resulterend in een lage power tot detectie van significantie. Er is een duidelijke tendens in de resultaten, pleitend voor corticosteroïden.

In de studie van Wu (2011) werd uitsluitend gekeken naar wat het herstel van het gehoor (gedefinieerd als meer dan 10 dB herstel) was. Bij de groep patiënten die intratympanale corticosteroïden kreeg toegediend trad in 44% verbetering van het gehoor op, terwijl dat bij de placebo groep slechts 10% was (p=0,005).

In de studie van Moon (2011) werden er in de intratympanale groep meer patiënten met licht (24%) tot partieel of zelfs compleet (ook 24%) herstel gezien dan in de groep met orale corticosteroïden (4% en 14%, respectievelijk). Beide verschillen waren significant (p=0,001 en p=0,03).

Bewijskracht van de literatuur

Voor de uitkomstmaten gehoorverbetering in dB en aantal patiënten met gehoorverbetering is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd vanwege imprecisie, aangezien de daadwerkelijke verschillen in dB klein zijn (variërend tussen de 5 en 9 dB), waardoor de klinische relevantie wordt aangetast. Tevens bevatten de studies kleine studiepopulaties. Bovendien zijn er beperkingen in onderzoeksopzet (geen adequate blindering van patiënten).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Wat is de effectiviteit van intratympanale toediening van corticosteroïden als salvage therapie bij patiënten met plots perceptief gehoorverlies?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte gehoorverbetering in dB voor de besluitvorming een kritieke uitkomstmaat en het aantal patiënten met gehoorverbetering (in procent) voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat. Een gehoorverbetering van minimaal 10 dB werd als klinisch relevant geacht.

Tevens werd getracht een ‘window of opportunity’ in tijd te definiëren, waarbinnen gestart zou moeten worden met salvage therapie om een zo gunstig mogelijk resultaat te bewerkstelligen.

Een tweetal therapieën werd geëxcludeerd:

Combinatie therapie: intratympanale en orale corticosteroïden simultaan.
Controlegroep kreeg geen therapie (in plaats van placebo of corticosteroïden).

Literatuur search

In de databases PubMed, Medline (OVID), Embase, Central en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar intratympanale corticosteroïden salvage therapie bij plots perceptief gehoorverlies tot november 2014 (de zoekverantwoording is weergegeven aan het einde van het document). De search leverde 49 hits op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: origineel onderzoek; vergelijkend onderzoek; systematische review van vergelijkend onderzoek; patiënten met plots perceptief gehoorverlies zonder of met onvoldoende herstel na conventionele behandeling middels systemische corticosteroïden; vergelijking van intratympanale met orale corticosteroïden of placebo en met minimaal één van de volgende uitkomstmaten: gehoorverbetering in dB of het aantal patiënten met gehoorverbetering. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 22 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en twee studies definitief geselecteerd (Garavello et al., 2012; Moon et al., 2011). De studie van Garavello (2012) is een review en hieruit zullen twee studies worden meegenomen (Plontke et al., 2009; Wu et al., 2011). De onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse.

Referenties

Ahn JH, Han MW, Kim JH, et al. Therapeutic effectiveness over time of intratympanic dexamethasone as salvage treatment of sudden deafness. Acta Oto-Laryngologica 2008;128:128-131.
Conlin AE, Parnes LS. Treatment of sudden sensorineural hearing loss: II. A Meta-analysis. Archives of otolaryngologyhead & neck surgery 2007;133(6):582-586.
Garavello W, Galluzzi F, Maria Gaini R, et al. Intratympanic Steroid Treatment for Sudden Deafness: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Otol Neurotol 2012;33:724-729.
Li H, Feng G, Wang H, et al. Intratympanic Steroid Therapy as a Salvage Treatment for Sudden Sensorineural Hearing Loss After Failure of Conventional Therapy: A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials. Clin Ther 2015;37(1):178-87.
Mattox DE, Simmons FB. Natural history of sudden sensorineural hearing loss. The Annals of otology, rhinology, and laryngology 1977;86:463-480.
Moon IS, Lee JD, Kim J, et al. Intratympanic Dexamethasone Is an Effective Method as a Salvage Treatment in Refractory Sudden Hearing Loss. Otol Neurotol 2011;32:1432-1436.
Plontke SK, Lowenheim H, Mertens J, et al. Randomized, Double Blind, Placebo Controlled Trial on the Safety and Efficacy of Continuous Intratympanic Dexamethasone Delivered Via a Round Window Catheter for Severe to Profound Sudden Idiopathic Sensorineural Hearing Loss after Failure of Systemic Therapy. The Laryngoscope 2009;119:359-369.
Thevasagayam R1, Lawrence R. Controversies in the management of sudden sensorineural hearing loss (SSNHL): an evidence based review. Clin Otolaryngol. 2014.
Vlastarakos PV, Papacharalampous G, Maragoudakis P, et al. Are intratympanically administered steroids effective in patlents with sudden deafness? Implications for current clinical practice. Eur Arch otorhinolaryngol 2012;269(2):363-80.
Wu H, Chou Y, Yu S, et al. Intratympanic Steroid Injections as a Salvage treatment for Sudden Sensorineural Hearing Loss: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Otol Neurotol 2011;32:774-779.

Evidence tabellen

Auteur en jaartal	Inclusie/Exclusie	Redenen van exclusie
Systematic review
Crane, 2014	Exclusie	In de review van Garavello worden de geïncludeerde studies al meegenomen
Ng, 2013	Exclusie	Andere vergelijking: intratympanale corticosteroïden vs geen therapie
Seggas, 2011	Exclusie	Er is een recentere review (Garavello, 2012) met dezelfde RCT’s
Spear, 2011	Exclusie	Er is een recentere review (Garavello, 2012) met dezelfde RCT’s
Vlastarakos, 2012	Exclusie	Uitkomst van controle groep wordt niet gegeven
RCT
Ahn, 2008	Exclusie	Geen controlegroep
Dispenza, 2013	Exclusie	Niet gerandomiseerd: patiënten kozen zelf hun behandeling
Erdur, 2014	Exclusie	Niet gerandomiseerd: patiënten kozen zelf hun behandeling
Hidir, 2012	Exclusie	Geen controlegroep
Kakehata, 2011	Exclusie	Geen controlegroep
Khaimook, 2011	Exclusie	Geen controlegroep
Lee, 2008	Exclusie	Andere vergelijking: controlegroep kreeg geen therapie
Lee, 2011	Exclusie	Andere vergelijking: controlegroep kreeg geen therapie
Lee, 2010	Exclusie	Geen controlegroep
Oue, 2014	Exclusie	Geen controlegroep
Plontke, 2005	Exclusie	Niet gerandomiseerd
Raymondu, 2010	Exclusie	Geen controlegroep
Zhang, 2012	Exclusie	Geen controlegroep

Evidence table for systematic review of RCT’s and observational studies (intervention studies)

Research question: Wat is de effectiviteit van intratympanale toediening van corticosteroïden als salvage therapie bij patiënten met plots perceptief gehoorverlies?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Garavello, 2013

[individual study characteristics deduced from Plontke, 2009 and Wu, 2011]

SR and meta-analysis of RCT’s

Literature search up to November, 2011

A: Plontke, 2009

B: Wu, 2011

Study design: RCT

Country:

Italy (RCT’s in Germany and Taiwan)

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria SR:

-Studies on intratympanic steroids as salvage treatment for sudden deafness
-Reviews with original data
-Data on country, number of subjects, precise management protocol and criteria of improvement of hearing loss

Exclusion criteria SR:

-Studies with data from same series

-Non randomized

2 studies included

Important patient characteristics at baseline:

A: I: 11 C: 10

B: I: 30 C: 30

Mean age (yrs):

A: I: 53 C: 56

B: I: 49 C: 47

Sex:

A: M/F I: 8/3 C: 5/5

B: M/F I: 9/18 C: 9/19

When salvage therapy?

A: after 14 days of oral steroids, hearing loss >30 dB

B: after 10 days of IV and oral steroids, hearing loss >20 dB

Groups comparable at baseline?

Yes

Intratympanic steroids

A: Dexamethasone 4 mg/ml x 6 MicroL/h continuously for 14 days

B: Dexamethasone 4 mg/ml x 0,5 ml, 4 times within 2 weeks

Placebo

A: placebo (saline 0,9%) 6 MicroL/h continuously for 14 days

B: placebo (saline 0,9%) 0,5 ml, 4 times within 2 weeks

End-point of follow-up:

A: 14 days after start salvage

B: 14 days after start salvage

For how many participants were no complete outcome data available?

A:I: 1 C: 1 (included in intention to treat analysis, excluded in per –protocol analysis)

B: I: 3 C: 2

Pure tone averages (PTA)

Plontke: measured by taking the 4-frequency average of the threshold value at 500, 1000, 2000 and 3000 Hz.

Wu: measured by taking the 4-frequency average of the threshold value at 500, 1000, 2000 and 3000 Hz.

A: Mean pretreatment PTA

(dB)

I: 99 (intention to treat analysis)

C: 96

Mean posttreatment PTA (dB)

I: 82

C: 91

Mean PTA

improvement (dB)

I: 14

C: 5

P = 0.26

B: Mean pretreatment PTA

(dB) ± SD:

I: 65 ± 18

C: 70 ± 19

P = 0.3

Mean posttreatment PTA (dB):

I: 55

C: 65

Mean PTA

improvement (dB) ± SD:

I: 10 ± 9

C: 5 ± 7

P <0.05

No. patients improvement in PTA:

A: I: 2/10 (20%)

C: 0/10 (0%)

P = 0.15

(gain >30 dB)

B: I: 12/27 (44%)

C: 3/28 (10%)

P = 0.005

(>10 dB gain)

Overall, the present review supports the benefits of

ITS therapy as a salvage but not as primary treatment of

SD.

Plontke conclusion: The tendency toward better hearing improvement in the treatment group, the rather conservative inclusion criteria, the limited placebo- controlled observation period and the absence of serious adverse events supports further investigation local inner ear drug delivery as a first or second line treatment option for sudden deafness.

Wu conclusion:The results demonstrate that intratympanal steroids are beneficial as a salvage therapy for the treatment of patients with idiopathic sudden deafness who fail to respond to initial systemic steroid therapy.

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question:Wat is de effectiviteit van intratympanale toediening van corticosteroïden als salvage therapie bij patiënten met plots perceptief gehoorverlies?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Moon, 2011

Type of study:

randomized, blinded, placebo-controlled study

Setting: tertiary referral center

Country: Korea

Source of funding: no

Inclusion criteria: patients with sudden deafness who did not respond (<10 dB gain) to 10 days of oral steroids

Exclusion criteria: those who did not start with steroids within 7 days or received other therapies

N total at baseline: Intervention: 66 Control: 26

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 50 ± 18

C: 43 ± 20

Sex:

I: M/F 33:33

C: M/F 14:12

Hearing loss ± SD:

I: 85 ± 26

C: 84 ± 23

Groups comparable at baseline? Yes

Intratympanic steroids

Dexamethasone, 5 mg/ml x 0,4 – 0,5 ml, every other day for 10 days

Oral steroids

Prednisolone, oral, 60 mg per day for 5 days, tapered for another 5 days

Length of follow-up: 2 months after last day of salvage therapy

Loss-to-follow-up: none

Incomplete outcome data: none

Mean pretreatment PTA (dB) ± SD (calculated by taking the average of 500, 1000, 2000 and 3000 Hz):

I: 81 ± 25

C: 76 ± 24

P = 0.7

Mean posttreatment PTA (dB) ± SD:

I: 66 ± 27

C: 71 ± 25

Mean PTA (dB) improvement ± SD:

I: 14 ± 20

C: 5 ± 10

P = 0.02

No. patients ‘slight’ recovery in PTA:

I: 16/66 (24%)

C: 1/26 (4%)

P = 0.001

(gain >15 dB but final hearing threshold poorer than 45 dB)

No. patients ‘partial or complete’ recovery in PTA:

I: 16/66 (24%)

C: 3/26 (12%)

P = 0.03

(gain >15 dB but final hearing threshold better than 45 dB)

Authors conclusion: Intratympanic dexamethasone administration after failure of an initial treatment is effective, and this should be used as a salvage treatment in cases of refractory sudden deafness.

Notes:

1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Table of quality assessment for systematic reviews of RCT’s and observational studies

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question?¹ Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?² Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?³ Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?⁴ Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵ Yes/no/unclear/notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies?⁶ Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷ Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?⁸ Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?⁹ Yes/no/unclear
Garavello, 2013	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	Yes	No

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Garavello, 2013

Yes

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10;doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined

2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched

3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons

4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported

5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCT’s)

6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)

7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?

8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.

9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Moon, 2011

Based on visiting time point

Unclear

Likely

Unlikely

1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.

2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.

3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-02-2016

Laatst geautoriseerd : 01-02-2016

Geplande herbeoordeling : 01-01-2021

Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van de NVKNO of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVKNO is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica

Algemene gegevens

In samenwerking met

Stichting Hoormij /Nederlandse Vereniging voor Slechthorenden

Met ondersteuning van

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is te komen tot een uniform beleid ten aanzien van diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met een perceptief gehoorverlies in de tweede lijn voor alle behandelaars die betrokken zijn bij deze patientengroep.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen patiënten met perceptief gehoorverlies.

Samenstelling werkgroep

dr. R.J. Pauw, KNO-arts, Erasmus MC, Rotterdam (voorzitter)
drs. J. Beelen, patiëntvertegenwoordiger, Stichting Hoormij /Nederlandse Vereniging voor Slechthorenden (NVVS), Houten
dr. S.J.H. Bom, KNO–arts, Deventer ziekenhuis, Deventer
drs. R.M. Bonnet, KNO–arts, Vlietland ziekenhuis, Schiedam
dr. Ir. A.J. Bosman, klinisch fysicus- audioloog, Radboud UMC, Nijmegen
dr. R.H. Free, KNO–arts, UMCG, Groningen (tot februari 2015)
drs. D.J.E.J. Pans, klinisch fysicus –audioloog, Adelante Zorggroep, Hoensbroek
dr. R.J.E. Pennings, KNO–arts, Radboud UMC, Nijmegen
dr. J.J. Quak, KNO–arts, VUMC, Amsterdam en Diakonessenhuis, Utrecht
dr. S.C.P.M. Theunissen, AIOS KNO, LUMC, Leiden

Met ondersteuning van:

drs. D. Leereveld, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
drs. B.S. Niël–Weise, arts-microbioloog (n.p.), senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot augustus 2014)

Met dank aan:

dr. I. Feenstra, klinisch geneticus, Radboud UMC, Nijmegen
prof. dr. ir. A.F.M. Snik, klinisch fysicus –audioloog, Radboud UMC, Nijmegen
dr. S.C.A. Steens, radioloog, Radboud UMC, Nijmegen

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten, een overzicht vindt u hieronder.

*Werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Reputatie -management*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennis -valorisatie*	*Overige belangen*
*Pauw (vz)*	KNO-arts Erasmus MC Rotterdam	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Bom*	KNO-arts Deventer Ziekenhuis	momenteel geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Bonnet*	KNO-arts, Vlietland ziekenhuis	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Bosman*	klinisch-fysicus/audioloog, Audiologisch Centrum, Radboudumc	Ontwikkelen van lesmateriaal voor en het geven van onderwijs in de audiologie in het kader van de eenmanszaak 'AudTutor'. Dit betreft betaald werk.	Ondergetekende werkt in deeltijd voor het eenmansbedrijf AudTutor	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Free (tot februari 2015)*	KNO arts UMCG (Groningen) otoloog	-Secretaris NVWPO (Nederlands Vlaamse Werkgroep voor Pediatrische Otorhinolaryngologie) - Secretaris CI-ON (landelijke CI teams NL) per 1 jan 2015) - Co-voorzitter CI team Noord-Nederland	Geen	Geen	Zie Nevenfuncties (geen rechtstreekse relatie)	Geen (op termijn MEDEL gesponsord onderzoek niet gestuurd door industrie)	Betrekken KNO-arts bij tinnitus team UMCG + docent Tinnituscursus	Geen
*Pans*	klinisch fysicus audioloog/opleider	geen	geen	geen	voorzitter bij- en nascholingskring klinisch fysici audiologen (kkau) van de NVKF -medeafgevaardigde FENAC binnen Nationaal overleg Audiologische Hulpmiddelen (NOAH) -lid college van beroep Stichting Opleiding klinische Fysica (OKF)	geen	geen	geen
*Pennings*	KNO-arts	-Bestuurslid NVWPO -Bestuurslid AfriKNO -Raad van Advies SWODB -Raad van Advies Stichting MUS-US	geen	geen	geen	onderzoek op het gebied van erfelijke slechthorendheid gefinancierd door ZonMw (klinisch fellowship), Heinsius Houbolt fonds, innovatiefonds en Nuts-Ohra fonds, geen direct belang	geen	geen
*Quak*	KNO-arts: -VUMC Amsterdam -Diaconessenshuis Utrecht/Zeist -Zuwehofpoort Woerden	Lid visitatie commissie KNO vereniging opleidingsklinieken, secretaris	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Theunissen*	AIOS KNO, LUMC	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Stichting Hoormij /Nederlandse Vereniging voor Slechthorenden (NVVS) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan bovenstaande patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden onder de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De volgende organisaties werden uitgenodigd voor een invitational conference en gevraagd of zij op basis van het raamwerk van de richtlijn nog aanvullende knelpunten ervaarden:

Nederlandse Vereniging voor Keel –Neus –Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd –Halsgebied (NVKNO);
Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica (NVKF);
Stichting Hoormij /Nederlandse Vereniging voor Slechthorenden (NVVS);
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG);
Nederlandse Vereniging van Klinische Geriatrie (NVKG);
Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB);
Nederlandse Vereniging van Radiologie (NVvR);
Nederlandse Vereniging van Audicienbedrijven (NVAB);
Cochlear;
Advanced Bionics;
MED-EL;
ZN;
CZ;
VGZ;
Achmea;
Menzis;
IGZ.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in onder het kopje 'Zoekverantwoording' van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie Handbook for guideline development).

GRADE	Definitie
Hoog	er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Matig	er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Laag	er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan.
Zeer laag	er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

De conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de laatste drie modules van de richtlijn.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Perceptieve slechthorendheid bij volwassenen

Perceptieve slechthorendheid bij volwassenen

Intratympanale salvage therapie gehoorverlies

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen