Topicale therapie

Beoordeeld: 27-05-2025

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van topicale therapie bij patiënten met PeIN en wat is het optimale behandelschema?

Aanbeveling

Overweeg topicale therapie middels 5-FU of imiquimod bij patiënten met PeIN gelokaliseerd op het preputium, de glans penis en/of de schacht.

Adviseer tijdens en na de behandeling indifferente therapie.

Evalueer de reactie en de bijwerkingen gedurende de therapie en pas de smeerfrequentie zo nodig aan.

Evalueer het effect van de behandeling 6-12 weken na beëindigen van therapie.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs

Er zijn enkele retrospectieve studies die de effectiviteit van 5-FU en/of IQ onderzochten. Wegens de lage patiëntaantallen en het retrospectieve, niet-vergelijkende karakter is hierbij het risico op bias erg groot en de kwaliteit en resultaten van de studies dus laag.

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Het voordeel van topicale therapie is het niet-invasieve en weefselsparende karakter. Het nadeel van zowel imiquimod als 5-FU is dat het tijdelijk lokaal ongemak geeft bestaande uit roodheid, erosies en korsten met branderigheid en soms pijnklachten en dat de behandeling relatief lang duurt. Bij IQ kunnen systemische bijwerkingen met een grieperig gevoel en koorts optreden. Deze kunnen in het algemeen goed worden behandeld met paracetamol.

Professioneel perspectief

Er bestaat (nog) geen gestandaardiseerd protocol over de optimale behandelschema’s van imiquimod en 5-FU voor de behandeling van PeIN. Ook in de literatuur worden heterogene behandelschema’s aangehouden. In de richtlijn Penile carcinoma van The European Association of Urology (EAU) worden voor de behandeling van PeIN onderstaande behandelschema’s geadviseerd [Brouwer, 2023].

Behandelschema

Wanneer samen met de patiënt gekozen wordt voor topicale therapie kan er met 5-FU of IQ gestart worden.

Begin de behandeling met 5-FU met een initieel behandelschema van drie keer per week (maandag-woensdag-vrijdag) voor 4 tot 6 weken [Brouwer, 2023]. De smeerfrequentie kan worden aangepast op geleide van de reactie en bijwerkingen. Behandeldoel is het erosief worden van het aangedane gebied. Als er na twee weken nog geen reactie is dan kan de frequentie verhoogd worden tot 5 of 7 dagen per week. Patiënten dienen goed geïnstrueerd te worden om vanaf het moment van erosie nog minimaal een week door te smeren. Volledige genezing kan 2 tot 4 weken duren. Bijwerkingen op het behandelde gebied komen regelmatig voor, waarbij onder andere erytheem en oedeem kunnen ontstaan [Shabbir, 2011]. Ook ulceratie en neo-phimosis worden beschreven [Lucky, 2015].

Begin de behandeling met imiquimod met een initieel behandelschema van drie keer per week (maandag-woensdag-vrijdag) voor 12 weken [Brouwer, 2023]. De smeerfrequentie kan worden aangepast op geleide van de reactie en bijwerkingen. Behandeldoel is het erosief worden van het aangedane gebied. Behandel door tot erosie bereikt is en handhaaf of verminder de frequentie zodat het gebied erosief blijft tot het einde van de behandeling. Ook bij IQ worden bijwerkingen als inflammatie en ulceratie beschreven [Manjunarth, 2017; Shabbir, 2011]. Daarnaast kunnen griepachtige verschijnselen optreden.

Door de bijwerkingen van zowel 5-FU en IQ is het van belang om een emolliens (naar behoefte) tussendoor te smeren. Dit kan bijvoorbeeld vaseline-paraffine zalf, simplex basiszalf of cetomacrogolcrème met 20% vaseline zijn. Er dient wel voldoende tijd te zitten tussen het smeren van de indifferente zalf en de 5-FU of IQ. Adviseer de patiënt bijvoorbeeld om in de ochtend met de indifferente zalf te smeren en in de avond met 5-FU of IQ.

De werkgroep is van mening dat het klinische effect tijdens de behandeling gecontroleerd moet worden om eventuele veranderingen in het behandelschema tijdig door te voeren vanwege de ervaring dat de respons op behandeling per persoon erg verschillend is. Het advies is om na 2 tot 4 weken behandeling een (telefonisch) consult in te plannen om het effect van de ingezette therapie te bespreken. Indien er geen respons is, dat wil zeggen nog geen roodheid, erosies of korstvorming, adviseer dan om de behandelfrequentie te verhogen naar 5 tot 7 dagen per week. Indien de respons op therapie als te ernstig wordt ervaren, kan de frequentie worden verminderd naar 1 tot 2 keer per week. Eventueel kan besloten worden om de behandeling te staken en een afspraak in te plannen voor controle 6 weken na het staken om het effect te evalueren.

Indien de therapie onvoldoende effectief blijkt of er een recidief optreedt wordt geadviseerd om dezelfde therapie niet te herhalen en over te gaan op een andere therapie.

Effectiviteit

De behandeling van PeIN middels topicale therapie geeft geen zekerheid over de radicaliteit van de behandeling. In de geïncludeerde studies wordt een klinisch volledige respons gezien van 59% bij 5-FU en 69% bij IQ. De kans op een recidief na topicale therapie met 5-FU of IQ varieert tussen de 20% tot 50%.

Keuze tussen 5-FU en IQ

Imiquimod geeft aanzienlijk meer kans op systemische bijwerkingen. Theoretisch zou van imiquimod een beter effect te verwachten zijn bij HPV-geïnduceerde PeIN, maar vooralsnog is hier geen bewijs voor. Er zijn enkele case reports die reactivatie of vergergering van lichen sclerosus danwel lichen planus beschrijven bij gebruik van imiquimod [Zhao, 2020; Mahony, 2010].

Waarden en voorkeuren van patiënten

In de aangescherpte Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst (WGBO) wordt expliciet het ‘samen beslissen’ benoemd. Het is de taak van een behandelaar om de patiënt te informeren over de verschillende behandelopties (topicale therapie, lasertherapie en chirurgische therapie), ook wanneer daarvoor verwezen moet worden. Dat wil zeggen dat per behandeloptie uitleg wordt gegeven over de procedure en eventuele herstelperiode, de te verwachten duur van de behandeling; het resultaat en de mogelijke complicaties. Daarnaast moet ook de mogelijkheid van afzien van behandeling besproken worden en de te verwachten gevolgen bij expectatief beleid.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Zie organisatie van zorg.

Onderbouwing

Achtergrond

5-Fluorouracil (5-FU) crème

5-Fluorouracil is een DNA synthese remmer. Het heeft een chemotherapeutische werking door de remming van het enzym thymidylaatsynthetase en werkt met name in snel delende kankercellen. 5-FU kwam in de jaren 60 op de markt voor actinische keratose. Het wordt voor meerdere (pre)maligne huidafwijkingen ingezet. De behandeling kan bij een recidief worden herhaald, indien 5-FU eerder klinisch effectief was. Wanneer de eerste behandeling met 5-FU niet effectief is gebleken, wordt de behandeling doorgaans niet herhaald [Manjunarth, 2017].

Imiquimod (IQ) crème

Imiquimod is een immuunrespons modulator die op verschillende niveaus van het adaptieve immuunsysteem inwerkt en wordt geactiveerd via toll-like-receptor-7 welke productie van cytokines stimuleert zoals interferon-alpha, tumor necrosis factor,interleukin (IL)1, IL-6 en IL-8 [Manjunarth, 2017]. Imiquimod induceert hiermee activatie van de lokale immuunrespons waarmee virussen sneller worden geklaard. Naast antivirale effecten heeft het ook anti-tumor effecten.

Conclusies / Summary of Findings

Er kon aan de hand van de bestaande literatuur geen GRADE analyse worden verricht voor deze module.

Samenvatting literatuur

In de overkoepelende zoekactie werden in totaal [119] studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full-text screening nog [68] studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn beschreven in bijlage 3. Voor deze speciefieke module werden in totaal 6 studies geïncludeerd welke zijn beschreven in Tabel 3 (zie Evidence tabellen).

Wegens de beperkte beschikbaarheid aan (hoogwaardig kwalitatief) onderzoek konden de uitkomsten niet via GRADE beoordeeld worden. Resultaten van de relevante studies die wel met de zoekactie werden gevonden, worden hieronder beschreven.

Beschrijving van de studies

Hajiran et al. (2021) onderzochten in een retrospectief cohort de effectiviteit en veiligheid van 5-FU en IQ bij patiënten met carcinoma in situ van de penis over een periode van tien jaar. De gegevens komen uit een database uit de Verenigde Staten. Er werden in totaal 21 patiënten geïncludeerd.

Alnajjar et al. (2012) is een retrospectief cohort onderzoek waarbij data werd verzameld uit het Penile Cancer Centre uit Londen over een periode van tien jaar. Hierbij werden in totaal 44 patiënten behandeld met IQ of 5-FU geïncludeerd, dit betrof zowel de nieuwe gevallen van PeIN als de recidieven. De IQ groep bestaat uit negen patiënten waarbij twee al eerder met 5-FU waren behandeld zonder resultaat. De response rates zijn gebaseerd op 1-3 kuren van 5-FU of IQ.

Mahto et al. (2010) hebben een systematische review uitgevoerd waarbij de effectiviteit van imiquimod bij PeIN werd onderzocht. Hierbij werden 15 case-reports en twee cohort studies beschreven. Uit 17 artikelen werden 27 patiënten geïncludeerd die met imiquimod werden behandeld voor een vorm van PIN of carcinoma in situ van de penis.

Goette et al. (1976) is een observationeel onderzoek waarbij zeven patiënten met PeIN werden behandeld met 5-FU. De behandeling werd in een kuur van 3 tot 7 weken twee keer per dag gegeven. De sterkte van de 5-FU variëerde van 1% tot 5%, waarbij uiteindelijk zes van de zeven patiënten werden behandeld met 5% 5-FU.

Kravvas et al. (2022) onderzochten in een retrospectief cohort verschillende uitkomsten bij patiënten met PeIN. De data werd verzamend uit twee ziekenhuizen en een privé kliniek uit Londen. Er werden in totaal 345 patiënten met PeIN geïncludeerd. Er werden meerdere behandelopties beschreven, zowel chirurgisch al topicaal. De resultaten werden genoemd vanuit de hele groep en werden dus niet per behandelsoort genoemd.

Lucky et al. (2015) onderzochten in een retrospectief cohort de effectiviteit en veiligheid van verschillende behandelingen voor PeIN over een periode van zeven jaar met gegevens uit een database uit het Verenigd Koninkrijk. Er werden drie groepen, bestaande uit gezamenlijk 57 patiënten, beschreven: behandeling met alleen circumcisie, circumcisie plus lokale excisie of circumcisie plus 5-FU. De patiënten die aanvullend werden behandeld met 5-FU of een lokale excisie hadden de laesie gelokaliseerd op de glans. Patiënten waarbij de afwijking gelokaliseerd was op alleen de voorhuid, werden met alleen circumcisie behandeld.

Beschrijving van de resultaten

Zie de karakteristiekentabel voor de resultaten per studie.

Effectiviteit 5-FU

Bij Hajiran et al. (2021), Alnajjar et al. (2012) en Goette et al. (1976) werden in totaal 66 patiënten behandeld met 5-FU. Bij 39 van deze patiënten (59%) trad complete respons op, bij 18 patiënten partiële respons en bij 14 patiënten werd geen respons gezien. De lokalisatie van de laesies werd niet gedefinieerd en kon zowel het preputium, de glans, de schacht of gecombineerd voorkomen. Bij de 7 patiënten van Goette et al. (1976) werd geen recidief gezien in gemiddeld 38 maanden. In de studies van Hajiran et al. en Alnajjar et al. werden wel recidieven gezien bij 50% en 20% van de patiënten. Hierin zijn ook de patiënten meegenomen die met IQ werden behandeld. Bij Alnajjar werd ook bij 12 patiënten progressie naar CIS en bij 2 patiënten progressie naar PCC gezien. Ook hier is het onduidelijk hoeveel van deze patiënten met 5-FU of IQ werden behandeld. Daarnaast werden er bij Lucky et al. (2015) nog 19 patiënten met PeIN op de glans met 5-FU en circumcisie behandeld. Hierbij hadden 14 patiënten een complete respons (73,7%) en 5 partiële- of non-responders waarbij later bij één patiënt progressie werd gezien naar een PCC en één naar een CIS. Er werden geen recidieven gezien in deze groep.

Effectiviteit Imiquimod (IQ)

Bij Hajiran et al. (2021), Alnajjar et al. (2012) en Mahato et al. (2010) werden in totaal 39 patiënten behandeld met IQ. Bij 27 van deze patiënten (69%) trad complete respons op, bij 5 patiënten partiële respons en bij 7 patiënten werd geen respons gezien. De lokalisatie van de laesies werd niet gedefinieerd en kon zowel het preputium, de glans, de schacht of gecombineerd voorkomen. In de studies van Hajiran et al. en Alnajjar et al. werden recidieven gezien bij 50% en 20% van de patiënten. Hierin zijn ook de patiënten meegenomen die met IQ werden behandeld. Bij Alnajjar werd ook bij 12 patiënten progressie naar CIS en bij 2 patiënten progressie naar PCC gezien. Ook hier is het onduidelijk hoeveel van deze patiënten met 5-FU of IQ werden behandeld. In de studie van Mahato et al. werden recidieven en progressie niet beschreven.

Bijwerkingen van 5-FU en IQ

Van de in totaal 85 patiënten die met 5-FU werden behandeld, werd bij 4 toxiciteit, bij 5 huidirritatie, bij 6 inflammatie en bij 1 neo-phimosis waargenomen. Goette et al. beschreven geen bijwerkingen. Van de in totaal 39 patiënten die met imiquimod werden behandeld, werd bij 1 patiënt ulceratie gezien en kon 1 patiënt de behandeling niet afmaken vanwege de bijwerkingen. In de studie van Mahato et al. werden bijwerkingen niet genoemd. De studie van Hajiran et al. maakt geen onderscheid tussen beide therapieën maar meldde wel de volgende bijwerkingen over de gezamelijke 21 patiënten: toxiciteit bij 10, huidirritatie bij 8, pijn bij 7, dysurie bij 1 en misselijkheid bij 1. Zeven patiënten maakte de behandeling niet af vanwege de bijwerkingen.

Zoeken en selecteren

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

Vergelijkend onderzoek;
Niet vergelijkend onderzoek wordt in hoofdlijnen beschreven als er geen RCT’s; beschikbaar zijn, en er geen analyse met GRADE mogelijk is;
Nederlandstalige en Engelstalige publicaties;
Full-text beschikbaar.

Exclusie:

Case report;
Peniscarcinoom;

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

P:	Patiënten met intraepitheliale neoplasie
I:	Topicale therapie (Imiquimod, 5-fluoruracil) Laserbehandeling (YAG laser, (gefractioneerde en ongefractioneerde) CO2 laser Chirurgische behandeling (Circumcisie, lokale excisie, glans resurfacing)
C:	Geen behandeling, placebo, behandelingen met elkaar
O:	Zie hieronder weergegeven

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

Effectiviteit
- Response rate, recurrence rate, progression rate
Veiligheid
- Bijwerkingen, toxiciteit

Secundair (belangrijk):

Quality of life
Verdraagbaarheid, afronden van de therapie

Referenties

Alnajjar, H. M., Lam, W., Bolgeri, M., Rees, R. W., Perry, M. J., & Watkin, N. A. (2012). Treatment of carcinoma in situ of the glans penis with topical chemotherapy agents. European urology, 62(5), 923–928. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1016/j.eururo.2012.02.052
Cañete-Portillo, S., Sanchez, D. F., Fernández-Nestosa, M. J., Piris, A., Zarza, P., Oneto, S., Gonzalez Stark, L., Lezcano, C., Ayala, G., Rodriguez, I., Hoang, M. P., Mihm, M. C., & Cubilla, A. L. (2019). Continuous Spatial Sequences of Lichen Sclerosus, Penile Intraepithelial Neoplasia, and Invasive Carcinomas: A Study of 109 Cases. International journal of surgical pathology, 27(5), 477–482. https://doi.org/10.1177/1066896918820960
Chaux, A., Velazquez, E. F., Amin, A., Soskin, A., Pfannl, R., Rodríguez, I. M., Barreto, J. E., Lezcano, C., Ayala, G., Netto, G. J., & Cubilla, A. L. (2012). Distribution and characterization of subtypes of penile intraepithelial neoplasia and their association with invasive carcinomas: a pathological study of 139 lesions in 121 patients. Human pathology, 43(7), 1020–1027. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2011.07.025
Goette, D. K., & Carson, T. E. (1976). Erythroplasia of Queyrat: treatment with topical 5-fluorouracil. Cancer, 38(4), 1498–1502. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1002/1097-0142(197610)38:4<1498::aid-cncr2820380409>3.0.co;2-#
Hajiran, A., Zemp, L., Aydin, A. M., Cheryian, S. K., Pow-Sang, J. M., Chahoud, J., & Spiess, P. E. (2021). Topical chemotherapy for penile carcinoma in situ: Contemporary outcomes and reported toxicity. Urologic oncology, 39(1), 72.e1–72.e5. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1016/j.urolonc.2020.09.021
Kravvas, G., Ge, L., Ng, J., Shim, T. N., Doiron, P. R., Watchorn, R., Kentley, J., Panou, E., Dinneen, M., Freeman, A., Jameson, C., Haider, A., Francis, N., Minhas, S., Alnajjar, H., Muneer, A., & Bunker, C. B. (2022). The management of penile intraepithelial neoplasia (PeIN): clinical and histological features and treatment of 345 patients and a review of the literature. The Journal of dermatological treatment, 33(2), 1047–1062. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1080/09546634.2020.1800574
Lucky, M., Murthy, K. V., Rogers, B., Jones, S., Lau, M. W., Sangar, V. K., & Parr, N. J. (2015). The treatment of penile carcinoma in situ (CIS) within a UK supra-regional network. BJU international, 115(4), 595–598. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1111/bju.12878
O'Mahony, C., Yesudian, P. D., & Stanley, M. (2010). Imiquimod use in the genital area and development of lichen sclerosus and lichen planus. International journal of STD & AIDS, 21(3), 219–221. https://doi.org/10.1258/ijsa.2009.009154
Mahto, M., Nathan, M., & O'Mahony, C. (2010). More than a decade on: review of the use of imiquimod in lower anogenital intraepithelial neoplasia. International journal of STD & AIDS, 21(1), 8–16. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1258/ijsa.2009.009309
Manjunath, A., Brenton, T., Wylie, S., Corbishley, C. M., & Watkin, N. A. (2017). Topical Therapy for non-invasive penile cancer (Tis)-updated results and toxicity. Translational andrology and urology, 6(5), 803–808. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.21037/tau.2017.06.24
Brouwer, O. R., Albersen, M., Parnham, A., Protzel, C., Pettaway, C. A., Ayres, B., Antunes-Lopes, T., Barreto, L., Campi, R., Crook, J., Fernández-Pello, S., Greco, I., van der Heijden, M. S., Johnstone, P. A. S., Kailavasan, M., Manzie, K., Marcus, J. D., Necchi, A., Oliveira, P., Osborne, J., … Tagawa, S. T. (2023). European Association of Urology-American Society of Clinical Oncology Collaborative Guideline on Penile Cancer: 2023 Update. European urology, 83(6), 548–560. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.02.027
Shabbir, M., Minhas, S., & Muneer, A. (2011). Diagnosis and management of premalignant penile lesions. Therapeutic advances in urology, 3(3), 151–158. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1177/1756287211412657
Zhao, L., Li, K., & Long, F. Q. (2020). Development of lichen planus associated with topical imiquimod therapy. Dermatologic therapy, 33(3), e13367. https://doi.org/10.1111/dth.13367

Evidence tabellen

Tabel 3 Studiekarakteristieken

Studiekarakteristieken								Uitkomstmaten en resultaten
Studie en jaartal	Soort studie	Totaal aantal patiënten met PeIN	Klinische diagnose, lokatie n(%)	Histologische diagnose n(%)	HPV/LS	Behandeling	Follow-up gemiddeld	Response Rate	Recurrence rate	Progressie	Bijwerkingen
Hajiran, 2021 USA	RC	21	Voorhuid: 2 (10%) Glans: 10 (50%) Schacht: 8 (40%)	Nvt.	HPV+: 7 (35%) HPV-: 5 (25%) Onbekend: 8 (40%)	5-FU: 17 (85%) IQ: 3 (15%) 4-8 weken, 1-5dd	18 maanden	5-FU: CR: 11 (64,7%) PR: 5 (29,4%) NR: 1 (5.9%) IQ: CR: 2 (66,7%) PR: 0 (0%) NR: 1 (33,3%)	10 (50%)	-	Toxiciteit: 10 (50%) Huidirritatie: 8 (40%) Pijn: 7 (35%) Dysuria: 1 (5%) Misselijkheid: 1 (5%) Behandeling niet afgemaakt door bijwerkingen: 7 (35%)
Alnajjar, 2012 UK	RC	44	-	-	HPV+: 34 (77%)	5-FU: 42 IQ: 9 (7 na 5-FU)	34 maanden	5-FU: CR: 21 (50%) PR: 13 (31%) NR: 13 (31%) IQ: CR: 4 (44%) PR: 0 (0%) NR: 5 (56%)	5 (20%)	CIS: 12 PCC: 2	5-FU: Toxiciteit: 4 (10%) AE: 5 (12%) IQ: Toxiciteit: 0 (0%) Ulceratie en bloeding: 1 (11%) Behandeling niet afgemaakt door bijwerkingen: 1 (11%)
Mahato, 2010	SR van case -reports	27	BD: 3 BP: 11 EQ: 3 PIN:3 In situ PCC: 9	BD: 3 BP: 11 EQ: 3 PIN:3 In situ PCC: 9	-	IQ: 27	7,5 maanden	IQ: CR: 21 (78%) PR: 5 (19%) NR: 1 (4%)	-	-	-
Goette, 1976 USA	Case-series	7	Glans: 1 Glans/voorhuid: 3 Glans/meatus: 1 Peri-urethraal: 1 Voorhuid, mucosaal: 1	Erytroplasie van Queyrat: 7	-	5-FU: 7	38 maanden	5-FU: CR: 7 (100%)	0	0	-
Studies met meerdere behandelingen
Kravvas, 2022 UK	RC	345 30 patiënten hadden tevens PCC	BP: 91 (26,4%) BDP: 78 (22,6%) EQ: 25 (7,2%) NA: 151 (43,8%)	HPV-gerelateerd: 274/326 (84%) -HPV: 189 (69%) -HPV+LS: 85 (31%) Gedifferentieerd: 35/326 (10,7%) -LS: 26 (74,3%) -LS+HPV: 9 (25,7%)	Totaal: HPV: 87,4% LS: 41,4% HPV & LS: 29,4% Geen: 0,6%	Chirurgie -Circumcisie: 65,8% -Lokale excisie of GR: 13,3% -Curretage: 16,3% Topicale therapie (IQ, 5-FU of PPT): 54% Cryotherapie: 29,7%	6,7 jaar	87.4%	Ongoing treatment: 10,7%	HPV-gerelateerd: 2,6% Gedifferentieerd: 0%	-
Lucky, 2015 UK	RC	57	Glans: 21 (36.8%) Voorhuid: 21 (36.8%) Glans en voorhuid: 5 (8.8%) Coronal sulcus 4 (7%) Glans en corona: 2 (3.5%) Frenulum: 3 (5.3%) Voorhuid en corona: 1 (1.8%)	-	-	Circumcisie + 5-FU: 19 (33,4%) Circumcisie alleen: 18 (31,5%) Circumcisie + lokale excisie: 20 (35,1%)	3,5 jaar	Circ + 5-FU: CR: 14 (73,7%) PR/NR: 5 (26,3%) Circ alleen: - Circ + lokale excisie: CR: 15 (75%) PR/NR: 5 (25%)	Circ + 5-FU: 0 (0%) Circ alleen: 0 (0%) Circ + lokale excisie: 5 (25%)	Circ + 5-FU: PCC: 1 CIS: 1	5FU: Ernstige inflammatie: 2 Matige inflammatie: 4 Neo-phimosis: 1 Ulceratie: 1

Afkortingen:

RC: retrospectief cohort

CR: complete response

PR: partial response

NR: no response

PCC: plaveiselcelcarcinoom

CIS: carcinoma in situ

BDP: Bowens disease penile

BP: Bowenoide papulose

EQ: Erythroplasia of Querat

NA: Not assigned

LS: Lichen sclerosus

HPV : Humane Pappiloma Virus

PIN: Penile intraepithelial neoplasia

GR: glans resurfacing

PPT: podophyllotoxin (Condyline; Warticon

Overzicht van geëxcludeerde studies

Artikel	Reden van exclusie
Alexander, 2020	Studie niet beschikbaar
Anic, 2013	Verkeerde populatie
Antonelli, 2023	Verkeerde populatie
Ashley, 2019	Verkeerde studie design
Avitan, 2023	Verkeerde studie design
Axcrona, 2007	Verkeerde populatie
Aynoud, 1994	Verkeerde studie design
Bandieramonte, 1987	Verkeerde populatie
Barbagli, 2006	Verkeerde populatie
Bezooijen, 2001	Wordt meegenomen in Maranda, 2016
Bocking, 1989	Verkeerde studie design
Caccialanza, 2000	Artikel niet beschikbaar
Canete-portillo, 2018	Verkeerde studie design
Canete-portillo, 2018	Verkeerde studie design
Canete-portillo, 2018	Verkeerde studie design
Canete-portillo, 2019	Verkeerde studie design
Cardamakis, 1997	Artikel niet beschikbaar
Cardamakis, 1997	Artikel niet beschikbaar
Chaux, 2010	Verkeerde populatie
Conejo-Mir, 2005	Verkeerde studie design
Edwards, 2023	Richtlijn
Fortier, 2017	Verkeerde studie design en populatie
Fortier, 2018	Verkeerde populatie
Fuchs, 2016	Verkeerde populatie
Gao, 2020	Verkeerde studie design
Gargouri, 2018	Verkeerde studie design
Goette, 1976	Dezelfde patiënten al Goette 1976
Goette, 1976	Dezelfde patiënten al Goette 1976
Gomousa-Michael, 2000	Verkeerde populatie
Griesinger, 2020	Verkeerde studie design
Guerrero, 2022	Verkeerde populatie
Guimaraes, 2020	Verkeerde studie design
Hajiran, 2020	Verkeerde studie design
Happle, 1977	Verkeerde studie design
Hippelainen, 1993	Verkeerde studie design
Hogan, 2020	Verkeerde studie design
Ingles, 2015	Verkeerde populatie
Juvet, 2015	Verkeerde studie design
Katoulas, 1996	Artikel niet beschikbaar
Kravvas, 2023	Studie niet beschikbaar
Kreuter, 2008	Verkeerde populatie
Kristiansen, 2022	Dubbel geïncludeerd
Krustrup, 2009	Verkeerde populatie
Lazanco-Ponce, 2018	Verkeerde populatie
Malek, 1993	Verkeerde populatie
Markos, 2003	Verkeerde studie design
Mazzoni, 2021	Verkeerde vergelijking
Mazzoni, 2021	Verkeerde studie design
McGuinness, 2018	Verkeerde studie design
Michajlowski, 2012	Verkeerde populatie
Naasan, 2016	Verkeerde studie design
Nasca, 2010	Verkeerde studie design
Niederkorn, 2018	Verkeerde interventie en studie design
Palminteri, 2007	Verkeerde populatie en vergelijking
Rahma, 2020	Verkeerde studie design
Rodney, 2017	Verkeerde studie design
Rosemberg, 1985	Verkeerde populatie
Ricci,2020	Verkeerde studie design
Sanchez, 2022	Studie niet beschikbaar
Schlenker, 2011	Verkeerde populatie
Seong, 2022	Verkeerde populatie
Sinja, 2020	Studie niet beschikbaar
Tietjen, 1998	Verkeerde populatie
Vyas, 2015	Verkeerde populatie
Wade, 1979	Artikel niet beschikbaar
Wessels, 2015	Verkeerde interventie
Wikstrom, 2013	Verkeerde studie design
Ziada, 2017	Verkeerde studie design

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-05-2025

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn PeIN en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Lichen Sclerosus
Huid Nederland
Patiëntenplatform Zeldzame Kankers

Algemene gegevens

Aanleiding

Peniele Intra-Epitheliale Neoplasie (PeIN) is een zeldzame aandoening. Mede hierdoor bestaat er weinig wetenschappelijke literatuur over en ontbreekt een duidelijke internationale richtlijn. Er is veel ongewenste praktijkvariatie met betrekking tot de diagnostiek en behandeling van PeIN. Daarnaast is de organisatie van zorg rondom PeIN in Nederland niet eenduidig gestructureerd. Hierdoor kunnen patiënten tussen wal en schip vallen. Er was behoefte aan een leidraad voor de diagnostiek, behandeling en verwijsroutes bij deze relatief onbekende aandoening. Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie en Nederlandse Vereniging voor Urologie is daarom deze richtlijn ontwikkeld. Met deze Nederlandse richtlijn voor PeIN willen we bereiken dat de aandoening beter bekend en eerder herkend wordt, en er handvatten beschikbaar komen voor medisch specialisten die met deze aandoening te maken krijgen in hun dagelijkse praktijk.

Daarnaast kan deze richtlijn bijdragen aan betere informatievoorziening aan patiënten over de behandelopties en de daarbij te maken afwegingen met betrekking tot impact en effectiviteit. In het kader van samen beslissen stelt de behandelaar in samenspraak met de patiënt vast aan welke informatie hij of zij behoefte heeft, welke afwegingen voor de patiënt van belang zijn en de mate waarin de patiënt deze afweging wil en kan maken.

Afbakening onderwerp

De richtlijn is gericht op alle mannen met PeIN. In deze richtlijn wordt het peniscarcinoom niet behandeld. Voor diagnostiek en behandeling van het peniscarcinoom verwijzen we naar de Europese richtlijn peniscarcinoom [Brouwer, 2023].

Definitie

PeIN is een voorstadium van peniscarcinoom en betreft dus een premaligne aandoening. Er wordt onderscheid gemaakt in het gedifferentieerde type en het HPV-gerelateerde type. Andere in het verleden veel gebruikte benamingen zijn onder andere; Erythroplasie van Queyrat, carcinoma in situ, Morbus Bowen en Bowenoïde papulose.

Overige inleidende teksten

Diversiteit

De incidentie van peniskanker is lager in bevolkingsgroepen waar circumcisie van pasgeboren jongetjes de gewoonte is. Hetzelfde geldt waarschijnlijk voor PeIN gelokaliseerd op de glans penis. Houd er bij het lichamelijk onderzoek rekening mee dat erytheem minder goed zichtbaar is op een donkere huid ten opzichte van een lichte huid.

Classificatie

Vanwege de onbekendheid van PeIN is het gebruik van een uniforme classificatie belangrijk. In de meest recent gepubliceerde WHO classificatie (2022) worden er twee groepen van PeIN onderscheiden; het HPV-geassocieerde, en het HPV-negatieve gedifferentieerde type van PeIN. Het gedifferentieerde type is niet gerelateerd aan HPV. Hieronder valt bijvoorbeeld PeIN die is ontstaan vanuit genitale lichen sclerosus.

Het wordt afgeraden de term ‘ongedifferentieerde’ PeIN te gebruiken. Door de 5^e editie van de WHO classificatie wordt ook afgeraden de termen ‘carcinoma in situ’, ‘laag- en hooggradige dysplasie’, ‘Bowen’s disease’ en ‘erythroplasie van Queyrat’ te gebruiken [WHO, 2022]. In de praktijk kan een onderscheid op basis van klinische kenmerken nog wel consequenties hebben voor therapiekeuze en prognose.

Bij deze nieuwe classificatie worden de subtypes onderverdeeld in het HPV-onafhankelijke gedifferentieerde PeIN en het HPV-geassocieerde PeIN, en dit wordt ook in deze richtlijn aangehouden. De drie klinische subtypes verschillen in morfologie en voorkeurslocaties. Het subtype Bowenoide papulose is meestal HPV-gerelateerd en kent het meest benigne beloop. De voormalige subtypes Erythroplasie van Querat en Morbus Bowen kunnen zowel gedifferentieerde PeIN zijn als HPV-geassocieerde PeIN. In deze richtlijn wordt de WHO-classificatie zoveel mogelijk aangehouden. We maken een indeling naar lokalisatie en de oude klinische subtypes worden nog wel beschreven omdat deze consequenties kunnen hebben voor therapiekeuze en prognose

Tabel 1 Overzicht betrokken partijen (modulaire herziening PeIN) 2025

Overzicht betrokken partijen Richtlijn PeIN 2025*	Zitting neming in werkgroep	Knelpunten analyse	Commentaarfase	Autorisatie	Opmerkingen
Wetenschappelijke verenigingen
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)	X	X	X	X
Overige organisaties
Nederlandse Vereniging Huidtherapeuten (NVH)			X		Ter kennisgeving aangenomen
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)					Gezien V&VN niet betrokken is geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn, bijvoorbeeld via deelname in de werkgroep, zullen wij dit verzoek niet uitzetten. Hopende jullie hiermee voldoende geïnformeerd te hebben.
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)			X	X
Patiëntenverenigingen
Huid Nederland (HPN)			X	X
Patiëntenfederatie			X	X
Stichting Lichen Sclerosus (LS Nederland)		X	X	X	Knelpunten schriftelijk aangeleverd
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)			X	X
Patiëntenplatform Zeldzame Kankers			X	X
Stakeholders
Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ)		X	X		Knelpunten schriftelijk aangeleverd
Zorgverzekeraars Nederland (ZN)			X
Zorginstituut Nederland (ZiNL)					Geen commentaar geleverd ondanks reminder.
Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA)			X
Nederlandse Vereniging van Universiteiten (NFU)					Commentaar via Wetenschappelijke Verenigingen.
Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN)					Commentaar via Wetenschappelijke Verenigingen.

*alle partijen werden uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse (invitational conference) en de commentaarfase.

Deelname aan de werkgroep en autorisatie wordt enkel aan de wetenschappelijke verenigingen, patiëntenverenigingen en overige organisaties voorgelegd.

Financiering

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De SKMS ondersteunt medisch-specialistische beroepsverenigingen bij het bevorderen van de kwaliteit van zorg. De financiering heeft geen invloed gehad op de inhoudelijke totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep heeft onafhankelijk gewerkt conform de geldende methodologische standaarden.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met PeIN. Met behulp van deze richtlijn wordt meer bekendheid voor PeIN gegenereerd en meer ondersteuning geboden aan medisch specialisten die hiermee te maken krijgen.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de tweede en derdelijns medische en paramedische beroepsgroep. Daartoe behoren onder andere: dermatologen, urologen, pathologen en andere betrokkenen i.e. seksuologen, psychologen, verpleegkundig specialisten, physician assistants en dermatologie verpleegkundigen. Voor patiënten wordt een patiëntenfolder ontwikkeld.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntenvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn.

Werkgroepleden – 2023	Vereniging
Drs. C.L.M. van Hees (voorzitter)	NVDV
Dr. O.R. Brouwer (voorzitter)	NVU
Drs. E. Bekers	NVVP
Dr. B.K. Kroon	NVU
Dr. G.J.L.H. van Leenders	NVVP
Dr. J.M. Oldhoff	NVDV
Drs. K.M.G.J. Wigny	NVDV
Drs. S. de Winter	NVDV
Dr. E.I. Plasmeijer	NVDV
Drs. M.J.H. Voskamp	Op persoonlijke titel
Drs. W. Boellaard	Op persoonlijke titel
Ondersteuning werkgroep	Vereniging
Dr. W.A. van Enst, epidemioloog	NVDV
Drs. D.S. Adamse, arts onderzoeker feb 2023 t/m mei 2024	NVDV
Drs. M. Hoogeveen, arts onderzoeker mei 2023 t/m juni 2024	NVDV
Drs. A. Kersbergen, arts onderzoeker vanaf mei 2024 t/m januari 2025	NVDV
Drs. M. Masselink, arts onderzoeker vanaf februari 2025	NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroeplid	Hoofdfunctie(s)	Nevenfunctie(s)	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Acties (voorstel)
Drs. C.L.M. van Hees (voorzitter)	Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam	Voorzitter multidisciplinaire NVDV-richtlijnen lichen sclerosus en lichen planus. Lid werkgroep Europese richtlijn lichen sclerosus. Onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	5-8-2022
Dr. O.R. Brouwer (voorzitter)	Uroloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Voorzitter Europese Richtlijnen commissie Peniscarcinoom (EAU) - onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	27-8-2022
Drs. E. Bekers	Patholoog	Geen.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	22-12-2022
Dr. B.K. Kroon	Uroloog Rijnstate	Triage Consult. Medisch advies (letselschade/geschillen) - betaald, Consulent Prisma Urologie: Urologisch advies per Siilo app aan huisartsen - betaald, Commissiewerk NVU (Beroepsbelangencie, Werkgroep urologie oncologie, cie kwaliteitsvisitatie - betaald (vacatiegelden).	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	6-2-2023
Dr. G.J.L.H. van Leenders	Urologisch patholoog, pathologie, Erasmus MC, Rotterdam	Lid EAU guideline panel Prostate cancer - onbetaald, Lid International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) - onbetaald, European councilor, International Society of Urological Pathology (ISUP) - onbetaald, Bestuurslid European Netword of Uropathology (ENUP) - onbetaald, Lid herziening richtlijn Prostaatkanker - onbetaald, Lid herziening richtlijn Nierkanker - onbetaald, Associate editor Histopathology - betaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	27-12-2022
Dr. J.M. Oldhoff	Dermatoloog en opleider UMCG	Voorzitter domeingroep SOA en huidinfectie, Lid richtlijn constitutioneel eczeem, Lid richtlijn MDR SOA, Lid richtlijn alopecia areata, Lid concilium - allen onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	2-2-2023
Drs. K Wigny	AIOS Dermatologie Erasmus MC, werkgever: Prof. Dr. T.E.C. Nijsten	Lid Domeingroep Anogenitale dermatosen (behouden, bevorderen en waarborgen van de kennis van anogenitale aandoeningen binnen de beroepsgroep, tevens aanspreekpunt voor het NVDV bestuur ten aanzien van allerhande vragen met betrekking tot anogenitale dermatosen) - onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	9-2-2023
Drs. S. de Winter	Dermatoloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Geen.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	16-2-2023
Drs. W. Boellaard	Staflid afdeling Urologie, ErasmusMC Rotterdam	Uroloog - betaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	2-2-2023
Drs. M. Voskamp	Uroloog, Universitair Medisch Centrum Gronigen. Uroloog, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, Deelname aan Expertisecentrum Lymfovasculaire Geneeskunde	NVU, WOU Werkgroep peniscarcinoom - onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	3-2-2023

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Patiëntenfederatie, de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, Patiëntenplatform Zeldzame Kankers, Huid Nederland en Stichting Lichen Sclerosus bij de knelpuntenanalyse en de commentaarfase. Daarnaast is er een module over patiëntenvoorlichting opgenomen in de richtlijn.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst Raming	Toelichting
- Topicale therapie	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Het implementatieplan is per module opgenomen in het bijlagedocument Implementatieplan.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Onderstaand is de methode stapsgewijs beschreven.

Knelpuntenanalyse

In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden vanuit de NVDV, NVU en NVvP en schriftelijk door de NVZ. Tevens werden uitgenodigd Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiNL), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Koninklijke Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN), Patiëntenfederatie, Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA), Huid Nederland (NVH), Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (VenVN), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlandse Federatie van Kankerpatiënten (NFK) en Stichting Lichen Sclerosus.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse heeft de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Daarbij inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen en consultatie van experts. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. Literatuur is geselecteerd op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn per module te vinden onder Zoeken en selecteren.

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van PeIN werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 30-05-2023.

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs (2021)

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie)

Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de praktijk. (naar keuze: optie-1 ‘Bij ontbreken van een gouden standaard, werd een beoordeling van de bewijskracht van literatuurconclusies achterwege gelaten.’ Of optie-2 ‘De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode’).

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs (oude modules)

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (van Everdingen 2004). Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

Kwaliteit	Interventie	Diagnostisch accuratesse-onderzoek	*Schade/bijwerkingen, etiologie, prognose**
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (van Everdingen 2004).

Niveau	Conclusie gebaseerd op
1	Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau B of C
4	Mening van deskundigen

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overkoepelende bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overkoepelende conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk. Door gebruik te maken van de Guideline Development Tool werd het Evidence to decision framework conform GRADE methodiek toegepast. Alle werkgroepleden hebben systematisch antwoord gegeven op vragen over de grootte van het effect en grootte van negatieve consequenties, waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten en kosteneffectiviteit, beschikbaarheid van voorzieningen, aanvaardbaarheid, en overwegingen voor subgroepen in de patiëntenpopulatie. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg

Indicatorontwikkeling

Er werden geen indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie bijlage 5).

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar (zie ook tabel 1). De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie.

Literatuur

Bleeker, M. C., Heideman, D. A., Snijders, P. J., Horenblas, S., Dillner, J., & Meijer, C. J. (2009). Penile cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention. World journal of urology, 27(2), 141–150. https://doi.org/10.1007/s00345-008-0302-z

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Graafland, N. M., Verhoeven, R. H., Coebergh, J. W., & Horenblas, S. (2011). Incidence trends and survival of penile squamous cell carcinoma in the Netherlands. International journal of cancer, 128(2), 426–432. https://doi.org/10.1002/ijc.25355

Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

WHO: Menon S, Moch H, Berney DM, Cree IA, Srigley JR, Tsuzuki T, Compérat E, Hartmann A, Netto G, Rubin MA, Gill AJ, Turajlic S, Tan PH, Raspollini MR, Tickoo SK, Amin MB. WHO 2022 classification of penile and scrotal cancers: updates and evolution. Histopathology. 2023 Mar;82(4):508-520. doi: 10.1111/his.14824. Epub 2022 Nov 9. PMID: 36221864.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Peniele Intra-epitheliale Neoplasie