Chirurgische behandeling

Beoordeeld: 27-05-2025

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van chirurgische interventies bij patiënten met PeIN?

Wordt re-excisie aanbevolen bij een irradicale excisie van PeIN?

Aanbeveling

Bied laagdrempelig een radicale circumcisie aan bij patiënten met PeIN gelokaliseerd uitsluitend op de voorhuid.

Wees terughoudend met chirurgische behandeling (lokale excisie, glans resurfacing) als eerste keuze therapie van PeIN gelokaliseerd op de glans penis.

Bespreek de voor- en nadelen van een radicale circumcisie als combinatiebehandeling bij PeIN ter plaatse van de glans penis.

Overweeg bij therapieresistente, snel recidiverende of uitgebreide PeIN van de glans penis een glans resurfacing

Streef bij een excisie van PeIN naar macroscopisch radicale resectie met marges van 1 tot 2mm.

Wees terughoudend met een re-excisie wanneer er sprake is van microscopisch positieve snijranden en behandel eventueel na met lasertherapie of topicale therapie.

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs

Er zijn enkele retrospectieve studies en case-series die de effectiviteit en veiligheid van verschillende chirurgische ingrepen bij patiënten met PeIN onderzochten. Wegens de lage patiëntaantallen en het retrospectieve, niet-vergelijkende karakter is hierbij het risico op bias groot en de kwaliteit, validiteit en transleerbaarheid naar de algemene populatie van de studies laag.

Balans van gewenste en ongewenste effecten en professioneel perspectief

Voor de behandeling van PeIN kan, afhankelijk van onder andere de lokalisatie en uitgebreidheid, gekozen worden voor verschillende chirurgische ingrepen.

Preputium

Wanneer de PeIN uitgaat van het preputium kan laagdrempelig gekozen worden om een radicale circumcisie te verrichten. Dit kan als eerste behandelkeuze of aanvullend na onvoldoende effect van topicale en/of lasertherapie. In de literatuur wordt een recidiefkans van 0% beschreven na het verrichten van een radicale circumcisie van PeIN die enkel tot het preputium beperkt bleef. In overleg met de patiënt kan ook overwogen worden om de laesie eerst met topicale en/of lasertherapie te behandelen. Zie hiervoor de desbetreffende modules.

Het voordeel van een radicale circumcisie bij PeIN uitgaande van enkel het preputium is de recidiefkans van 0% ter plaatse. Hiermee kan niet worden uitgesloten dat PeIN later alsnog op een andere locatie kan verschijnen. Bij topicale therapie als behandeling van PeIN op het preputium worden wel recidieven beschreven in de literatuur. Daarnaast is circumcisie een relatief eenvoudige en toegankelijke behandeling die in één dag plaatsvindt en die in 3-6 weken volledig geneest, en duurt een behandeling met 5-FU creme 4-6 weken en een behandeling met Imiquimodcreme 12 weken. Een mogelijk nadeel van circumcisie is een verandering in seksuele beleving.

Glans penis

Chirurgische behandeling van PeIN gelokaliseerd op de glans penis wordt wegens het meer invasieve karakter in de meeste gevallen niet als eerste keuze behandeling aanbevolen. Wanneer de PeIN ter plaatse van de glans penis onvoldoende heeft gereageerd op topicale therapie en/of lasertherapie kan wél overwogen worden aanvullend een chirurgische behandeling te verrichten. Deze chirurgische behandeling kan bestaan uit een lokale excisie al dan niet in combinatie met een circumcisie of uit een glans resurfacing. Bij deze ingrepen wordt het (op het oog) afwijkende weefsel chirurgisch verwijderd. In het geval van een resurfacing wordt het defect vervolgens bedekt met een vrij huidtransplantaat. Deze ingreep dient bij voorkeur in een expertisecentrum te worden uitgevoerd (zie hoofdstuk Organisatie van zorg). Chirurgie heeft als voordeel ten opzichte van topicale- en lasertherapie dat de gehele afwijking histopathologisch en immunologisch onderzocht kan worden. Dit kan bij grotere afwijkingen de voorkeur hebben, aangezien het definitieve pathologieverslag soms toch een plaveiselcelcarcinoom laat zien. Het grote voordeel van glans resurfacing is de lage recidiefkans van 5%, tegenover 20% bij lokale excisie, 7-48% bij lasertherapie en 20-50% bij topicale therapie [Issa, 2021; Hajiran, 2021]. Complicaties van glans resurfacing zijn het mogelijke optreden van wondinfectie, graft failure, neomeatusstenose en verandering in seksuele beleving.

Circumcisie valt te overwegen als behandeling van PeIN ter plaatse van de glans penis. De theorie hierachter is dat de PeIN in remissie kan gaan doordat chronische inflammatie afneemt. Chronische inflammatie wordt gezien als risicofactor voor het ontstaan van PeIN. Hypothetisch kan er tevens als gevolg van verhoorning van plaveiselcelepitheel op de glans mogelijk sprake zijn van een betere barrièrefunctie. Uitgaande van deze argumenten kan circumcisie mogelijk ook de recidiefkans verlagen bij PeIN uitgaande van de glans penis. Een ander mogelijk argument voor het uitvoeren van een circumcisie bij PeIN ter plaatse van de glans penis is wanneer de glans wordt behandeld met topicale therapie en er teveel irritatie/ toxiciteit ontstaat aan het binnenblad van het preputium. Een circumcisie voorkomt dan toxiciteit van de topicale therapie aan het binnenblad van het preputium. De voor- en nadelen voor circumcisie moeten worden afgewogen samen met de voorkeur van de patiënt.

Schacht

PeIN manifesteert zich zelden ter plaatse van de schacht. Wanneer het op de schacht voorkomt betreft het klinisch meestal gladde scherpbegrensde gepigmenteerde papels (de vroegere Bowenoide papulose) of en verruceuze plaque (het vroeger Morbus Bowen type). Wanneer de afwijking onvoldoende reageert op topicale therapie, lasertherapie of in geval van het Bowenoide papulose type de overige behandelingen, kan gekozen worden voor een lokale excisie. Streef hierbij naar snijmarges van 1 tot 2 mm.

Re-excisie

Wegens het ontbreken van literatuur kan geen aanbevolen marge worden gegeven bij een excisie van PeIN. De werkgroep adviseert snijmarges van 1 tot 2mm aan te houden. Bij patiënten met peniskanker waarbij penissparende chirurgie is toegepast, geven PeIN-positieve snijranden een verhoogde kans op lokaal recidief, zonder de oncologische uitkomsten te beinvloeden [Lee, 2023]. Gezien de relatief lage progressiekans is de werkgroep van mening dat er geen re-excisie verricht hoeft te worden bij een microscopisch positieve snijrand. Er kan wel overwogen worden na te behandelen met topicale en/of lasertherapie. Zie hiervoor de desbetreffende modules. Follow-up wordt ongeacht de status van de snijranden altijd geadviseerd. Zie hiervoor de module Follow-up.

Conclusie

De werkgroep is van mening dat chirurgie meestal niet de eerste keuze behandeling is voor PeIN. De uitzondering hierop is (uitgebreide) PeIN die enkel tot het preputium gelokaliseerd is. In de andere gevallen is chirurgie pas aan de orde wanneer topicale- of lasertherapie onvoldoende effectief bleken. De reden hiervoor is enerzijds het (mogelijk) mutilerende karakter van de chirurgisch interventies en anderzijds dat topicale- en lasertherapie effectieve en toegankelijke alternatieven zijn.

In de literatuur wordt ook beschreven dat circumcisie kan worden ingezet als ‘indirecte’ behandeling van een chronische inflammatie van de glans penis [Shabbir, 2011b]. Echter bestaat er geen studie waarin een circumcisie ter preventie van (recidief) PeIN van de glans penis daadwerkelijk wordt onderzocht. De theorie is dat chronische inflammatie en slechte hygiëne (bij phimosis) een risicofactor zijn voor het ontstaan van PeIN (en peniskanker). Na een circumcisie neemt de inflammatie af en treed er verhoorning van het plaveiselcelepitheel op waardoor er een betere barrièrefunctie zou kunnen zijn.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Het is van belang om de verschillende behandelopties met de voor- en nadelen ervan met de patiënt te bespreken. Aan de hand van patiëntkarakteristieken kan de voorkeur voor therapie verschillen. Denk hierbij aan antistolling medicatie, allergische reactie op lidocaïne, maar ook aan culturele en (psycho-)sociale factoren.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

In tegenstelling tot een circumcisie of een lokale excisie is glans resurfacing een verrichting die bij voorkeur in een aangesloten centrum van het netwerk Peniskanker uitgevoerd dient te worden.

Onderbouwing

Achtergrond

Circumcisie

Circumcisie is een urologische ingreep en wordt veelvuldig uitgevoerd als behandeling voor voorhuidpathologie en speelt ook een rol bij de behandeling van PeIN. Wanneer de laesie zich op de voorhuid bevindt kan een circumcisie als primaire behandeling worden uitgevoerd; daarbij dient geen sparing van voorhuid plaats te vinden. Complicaties na circumcisies om medische redenen zijn zeldzaam en de meeste patiënten ervaren geen noemenswaardige problemen. Afgezien van de initiële zwelling zijn bloedingen en infecties de twee meest voorkomende problemen. Daarnaast kunnen patiënten een verandering in seksuele beleving ervaren na circumcisie.

Lokale excisie

Een lokale excisie kan, afhankelijk van de lokalisatie, door zowel de uroloog als de dermatoloog uitgevoerd worden. De laesie wordt macroscopisch radicaal verwijderd. Het cosmetische resultaat hangt sterk af van de locatie van de afwijking.

Glans resurfacing

Glans resurfacing (ook wel glandulaire resurfacing) is een urologische ingreep waarbij het epitheel van de glans wordt verwijderd, waarna deze bedekt wordt met een vrij huidtransplantaat. De ingreep kan onder narcose of met spinale anesthesie in dagbehandeling worden uitgevoerd. Na één week wordt de glans penis uitgepakt, de transurethrale katheter verwijderd en wordt er bekeken of de graft ingenesteld is. De totale wondgenezing is circa zes weken tot drie maanden. Complicaties bestaan uit wondinfecties, graft failure en neomeatus stenose.

Samenvatting literatuur

In de overkoepelende zoekactie werden in totaal 119 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full-text screening nog 68 studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn beschreven in bijlage 3. Voor deze specifieke module werden in totaal 6 studies geïncludeerd welke zijn beschreven in Tabel 5 (zie Evidence tabellen).

Wegens de beperkte beschikbaarheid aan (hoogwaardig kwalitatief) onderzoek konden de uitkomsten niet via GRADE beoordeeld worden. Resultaten van de relevante studies die wel met de zoekactie werden gevonden, worden hieronder beschreven.

Beschrijving van de studies

Zie de karakteristiekentabel voor de resultaten per studie.

Cakir et al. (2021) onderzochten in een retrospectief cohort de effectiviteit en veiligheid van coronal-sparing-glans-resurfacing (CSGR) bij patiënten met benigne en (pre)maligne afwijkingen van de glans waarbij de corona niet was aangedaan. Er werden 13 patiënten geïncludeerd waarvan 2 patiënten waren gediagnostiseerd met PeIN, één van het gedifferentieerde type en één van het HPV-gerelateerde type. De gemiddelde follow-up van deze twee patiënten was 35 maanden waarbij beide patiënten geen recidief hadden ontwikkeld.

Kravvas et al. (2022) onderzochten in een retrospectief cohort verschillende uitkomsten bij patiënten met PeIN. De data werd verzamend uit twee ziekenhuizen en een privé kliniek uit Londen. Er werden in totaal 345 patiënten met PeIN geïncludeerd. Er werden meerdere behandelopties beschreven, zowel chirurgisch als topicaal. De resultaten werden genoemd vanuit de hele groep en werden dus niet per behandelsoort of lokalisatie beschreven. De gemiddelde follow-up tijd was 6,7 jaar. In totaal was het respons aantal 87,4% waarbij nog 10,7% van de patiënten nog niet was uitbehandeld.

Chipollini et al. (2018) onderzochten in een retrospectief cohort de effectiviteit van chirurgische- en laserbehandelingen voor PeIN over een periode van 28 jaar met gegevens uit een meerdere academische databeses uit Europa, Azië en Noord-Amerika. Er werden zes groepen, bestaande uit gezamenlijk 205 patiënten, beschreven: behandeling middels circumcisie, glansectomie, lokale excisie, laser + lokale excisie, alleen laser en glans resurfacing. Als uitkomstmaat werd naar het recidief aantal gekeken waarbij de meeste recidieven in de lasergroep voorkwamen (48,3%) gevolgd door lokale excisie + laser (30%), lokale excisie (25%), glansectomie (10%), glans resurfacing (4,5%) en circumcisie met 0%. Hierbij varieerde het patiëntaantal per groep tussen de 10 en 61 patiënten.

Lucky et al. (2015) onderzochten in een retrospectief cohort de effectiviteit en veiligheid van verschillende behandelingen voor PeIN over een periode van zeven jaar met gegevens uit een database uit het Verenigd Koninkrijk. Er werden drie groepen, bestaande uit gezamenlijk 57 patiënten, beschreven: behandeling met alleen circumcisie, circumcisie plus lokale excisie of circumcisie plus 5-FU. De patiënten die aanvullend werden behandeld met 5-FU of een lokale excisie hadden de laesie gelokaliseerd op de glans. Patiënten waarbij de afwijking gelokaliseerd was op alleen de voorhuid, werden met alleen circumcisie behandeld. De gemiddelde follow-up tijd was 3,5 jaar. Van de patiënten die met alleen een circumcisie werden behandeld werd bij iedereen een complete respons en bij niemand een recidief gezien. Van de patiënten die met een circumcisie en een lokale excisie (van de glans) werden behandeld, werd bij 75% een complete respons en bij 25% een recidief gevonden. En bij de patiënten die met een circumcisie en topicaal met 5-FU werden behandeld, werd bij 73% een complete respons gezien en bij 0% een recidief. Bij één van de non-responders was er sprake van progressie van ziekte naar een PCC en bij een ander uit diezelfde groep werd micro-invasie van het carcinoma in situ gezien. Resultaten werden beschreven maar niet geanalyseerd.

Shabbir et al. (2011a) onderzochten in een observationele studie over een periode van negen jaar de effectiviteit en veiligheid van glans resurfacing bij patiënten met (pre)maligne afwijkingen van de glans. Van de 25 geïncludeerde patiënten waren er 13 met carcinoma in situ en 2 met virale squamo-proliferatieve afwijkingen van de glans. Hiervan werden er 11 met een partiële glans resurfacing behandeld en 4 met een totale glans resurfacing. Van de 11 patiënten in die een partiële glans resurfacing hadden ondergaan hadden 9 patiënten geen recidief na een gemiddelde follow-up van 39 maanden. De overige 2 patiënten hadden aanvullend op de partiële resurfacing nog een totale resurfacing nodig in verband met een positieve snijrand. Nadien werd met een gemiddelde follow-up van 19 maanden geen recidief gevonden. Van de 4 patiënten die een totale glans resurfacing hadden ondergaan was bij één patiënt en recidief gevonden na 14 maanden en werd nabehandeld met een topicale chemotherapie. In de gehele groep waren geen peri- en postoperatieve complicaties.

Hadway et al. (2006) onderzochten in een observationele studie de effectiviteit en veiligheid van totale glans resurfacing bij patiënten met erythroplasie van Queyrat of ernstige dysplasie van de glans. Er werden 10 patiënten geïncludeerd die eerder zonder succes behandeld waren met topicale therapie. Dit kon komen door een allergische reactie of onvoldoende/geen respons. Er werd bij alle 10 patiënten een complete respons gezien en geen recidieven in een mediane follow-up periode van 30 maanden. Er waren geen complicaties of bijwerkingen en zowel cosmetisch als functioneel herstelde de penis bij alle patiënten.

Beschrijving van de resultaten

Circumcisie

Bij Chipollini et al (2017) en Lucky et al. (2015) werden in totaal 62 patiënten met alleen een circumcisie behandeld. Bij deze patiënten bleef de PeIN gelokaliseerd tot het preputium. Geen van de patiënten had na ongeveer 3,5 jaar tekenen van een recidief. Wanneer de circumcisie werd gecombineerd met 5-FU of een lokale excisie (Lucky et al 2015), bevond de PeIN zich op de glans en dus niet op de voorhuid. Bij 14/19 patiënten die met zowel een circumcisie als met 5-FU werden behandeld werd volledige respons gezien en had geen van de patiënten na gemiddeld 3,5 jaar een recidief. Bij één patiënt was sprake van progressie naar een PCC. Bij 15/20 patiënten die met zowel een circumcisie als met een lokale excisie van de glans werden behandeld werd volledige respons gezien en werd bij 5/20 patiënten binnen 3,5 jaar een recidief gevonden.

Lokale excisie

Bij Chipollini et al (2017) en Lucky et al. (2015) werden in totaal 91 patiënten middels een lokale excisie behandeld, al dan niet in combinatie met lasertherapie of een circumcisie. Wanneer patiënten alleen met een lokale excisie werden behandeld (n=61) trad bij 15 patiënten een recidief op. Wanneer de excisie werd gecombineerd met lasertherapie (CO2 of YAG) (n=10) trad bij 3 patiënten een recidief op. En wanneer de excisie in combinatie met circumcisie werd uitgevoerd (n=20), trad bij 5 patiënten een recidief op en hadden 15 patiënten een complete respons op de behandeling.

Glans resurfacing

Bij Cakir et al. (2021), Chipollini et al. (2017) Shabbir et al. (2011a) en Hadway et al. (2006) werden in totaal 49 patiënten met PeIN/carcinoma in situ behandeld middels glans resurfacing. Bij de twee patiënten van Cakir et al. (2021) werd een coronal-sparing-glans-resurfacing gedaan waarbij de corona gespaard bleef. Bij Shabbir et al. (2011a) werd bij 4 patiënten een totale glans resurfacing gedaan en bij 11 een partiële glans resurfacing. Partiële glans resurfacing werd gedaan bij patiënten met een solitaire laesie die minder dan 50% van het oppervlak van de glans betrof. Bij Hadway et al. (2006) werd bij alle patiënten een totale glans resurfacing verricht. Van de in totaal 49 patiënten werd bij 2 patiënten een recidief gevonden. Bij Shabbir et al. (2011a) en Hadway et al. (2006) traden geen complicaties op.

Zoeken en selecteren

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

Vergelijkend onderzoek;
Niet vergelijkend onderzoek wordt in hoofdlijnen beschreven als er geen RCT’s; beschikbaar zijn, en er geen analyse met GRADE mogelijk is;
Nederlandstalige en Engelstalige publicaties;
Full-text beschikbaar.

Exclusie:

Case report;
Peniscarcinoom;

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

P:	Patiënten met intraepitheliale neoplasie
I:	Topicale thrapie (Imiquimod, 5-fluoruracil) Laserbehandeling (YAG laser, (gefractioneerde en ongefractioneerde) CO2 laser Chirurgische behandeling (circumcisie, lokale excisie, glans resurfacing)
C:	Geen behandeling, placebo, behandelingen met elkaar
O:	Zie hieronder weergegeven

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

Effectiviteit
- Response rate, recurrence rate, progression rate
Veiligheid
- Bijwerkingen, toxiciteit

Secundair (belangrijk):

Quality of life
Verdraagbaarheid, afronden van de therapie

Referenties

Cakir, O. O., Schifano, N., Venturino, L., Pozzi, E., Castiglione, F., Alnajjar, H. M., & Muneer, A. (2022). Surgical technique and outcomes following coronal-sparing glans resurfacing for benign and malignant penile lesions. International journal of impotence research, 34(5), 495–500. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1038/s41443-021-00452-5
Chipollini, J., Yan, S., Ottenhof, S. R., Zhu, Y., Draeger, D., Baumgarten, A. S., Tang, D. H., Protzel, C., Ye, D. W., Hakenberg, O. W., Horenblas, S., Watkin, N. A., & Spiess, P. E. (2018). Surgical management of penile carcinoma in situ: results from an international collaborative study and review of the literature. BJU international, 121(3), 393–398. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1111/bju.14037
Hadway, P., Corbishley, C. M., & Watkin, N. A. (2006). Total glans resurfacing for premalignant lesions of the penis: initial outcome data. BJU international, 98(3), 532–536. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1111/j.1464-410X.2006.06368.x
Issa, A., Sebro, K., Kwok, A., Janisch, F., Grossmann, N. C., Lee, E., Lucky, M., Oliveira, P., Lau, M., Parnham, A., Sangar, V., & Fankhauser, C. D. (2022). Treatment Options and Outcomes for Men with Penile Intraepithelial Neoplasia: A Systematic Review. European urology focus, 8(3), 829–832. https://doi.org/10.1016/j.euf.2021.04.026
Kravvas, G., Ge, L., Ng, J., Shim, T. N., Doiron, P. R., Watchorn, R., Kentley, J., Panou, E., Dinneen, M., Freeman, A., Jameson, C., Haider, A., Francis, N., Minhas, S., Alnajjar, H., Muneer, A., & Bunker, C. B. (2022). The management of penile intraepithelial neoplasia (PeIN): clinical and histological features and treatment of 345 patients and a review of the literature. The Journal of dermatological treatment, 33(2), 1047–1062. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1080/09546634.2020.1800574
Lee, E. W. C., Antonelli, L., Issa, A., Churchill, J., Sachdeva, A., Oliveira, P., Lau, M., Sangar, V., Parnham, A., & Fankhauser, C. D. (2023). Risk of Local Recurrence in Men With Penile Intraepithelial Neoplasia in the Surgical Margin After Penile-sparing Surgery. The Journal of urology, 210(5), 778–781. https://doi.org/10.1097/JU.0000000000003635
Lucky, M., Murthy, K. V., Rogers, B., Jones, S., Lau, M. W., Sangar, V. K., & Parr, N. J. (2015). The treatment of penile carcinoma in situ (CIS) within a UK supra-regional network. BJU international, 115(4), 595–598. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1111/bju.12878
Shabbir, M., Muneer, A., Kalsi, J., Shukla, C. J., Zacharakis, E., Garaffa, G., Ralph, D., & Minhas, S. (2011a). Glans resurfacing for the treatment of carcinoma in situ of the penis: surgical technique and outcomes. European urology, 59(1), 142–147. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1016/j.eururo.2010.09.039
Shabbir, M., Minhas, S., & Muneer, A. (2011b). Diagnosis and management of premalignant penile lesions. Therapeutic advances in urology, 3(3), 151–158. https://doi-org.eur.idm.oclc.org/10.1177/1756287211412657

Evidence tabellen

Tabel 5 Studiekarakteristieken

Studiekarakteristieken								Uitkomstmaten en resultaten
Studie en jaartal	Soort studie	Totaal aantal patiënten met PeIN	Klinische diagnose, lokatie n(%)	Histologische diagnose n(%)	HPV/LS	Behandeling	Follow-up gemiddeld	Response Rate	Recurrence rate	Progressie	Bijwerkingen/complicaties
Cakir, 2021 UK	RC	2	Glans: 2 (100%)	HPV-gerelateerd: 1 (50%) Gedifferentieerd: 1 (50%)	-	CSGR: 2 (100%)	35 maanden	100%	0%	0%	-
Shabbir, 2011 UK	PC	15	Glans: 15 (100%)	CIS: 13 (87%) Viraal squamo- proliferatief: 2 (13%)	-	TGR: 4 (27%) PGR: 11 (73%)	29 maanden	TGR: CR: 4 (27%) PGR: CR: 9 (82%) PR: 2 (18%) Na TGR wel CR bereikt	TGR: 1 (25%) PGR: 0%	TGR: 0% PGR: 0%	Geen
Hadway, 2006 UK	PC	10	Glans 10 (100%)	EQ: 8 (80%) Ernstige dysplasie: 2 (20%)	-	Total glans resurfacing: 10 (100%) Na falen topicale therapie	Mediaan: 30 maanden	100%	0%	0%	Meatale stenose: 0 Infectie: 0
Studies met meerdere behandelingen
Kravvas, 2022 UK	RC	345 30 patiënten hadden tevens PSCC	BP: 91 (26,4%) BDP: 78 (22,6%) EQ: 25 (7,2%) NA: 151 (43,8%)	HPV-gerelateerd: 274/326 (84%) -HPV: 189 (69%) -HPV+LS: 85 (31%) Gedifferentieerd: 35/326 (10,7%) -LS: 26 (74,3%) -LS+HPV: 9 (25,7%)	Totaal: HPV: 87,4% LS: 41,4% HPV & LS: 29,4% Geen: 0,6%	Chirurgie -Circumcisie: 65,8% -Lokale excisie of GR: 13,3% -Curretage: 16,3% Topicale therapie (IQ, 5-FU of PPT): 54% Cryotherapie: 29,7%	6,7 jaar	87.4%	Ongoing treatment: 10,7%	HPV-gerelateerd: 2,6% Gedifferentieerd: 0%	-
Chipollini, 2018 Europa Azië Noord-Amerika	RC	205	Voorhuid: 44 (21,5%) Glans: 92 (44,9%) Glans en voorhuid: 10 (4,9%) Schacht: 10 (4,9%) Glans en Schacht: 3 (1,5%) Onbekend: 46 (22,4%)	-	-	Lokale excisie +laser: 10 (4,9%) Laser: 58 (28,3%) Circumcisie: 44 (21,5%) Glansectomie: 10 (4,9%) Lokale excisie: 61 (29,8%) Glans resurfacing: 22 (10,7%)	Mediaan: 40 maanden	-	Lokale excisie +laser: 3 (30%) Laser: 28 (48.3%) Circumcisie: 0 (0%) Glansectomie: 1 (10%) Lokale excisie: 15 (25%) Glans resurfacing: 1 (4,5%)	-	-
Lucky, 2015 UK	RC	57	Glans: 21 (36.8%) Voorhuid: 21 (36.8%) Glans en voorhuid: 5 (8.8%) Coronal sulcus 4 (7%) Glans en corona: 2 (3.5%) Frenulum: 3 (5.3%) Voorhuid en corona: 1 (1.8%)	-	-	Circumcisie + 5-FU: 19 (33,4%) Circumcisie alleen: 18 (31,5%) Circumcisie + lokale excisie: 20 (35,1%)	3,5 jaar	Circ + 5-FU: CR: 14 (73,7%) PR/NR: 5 (26,3%) Circ alleen: 18 (100%) Circ + lokale excisie: CR: 15 (75%) PR/NR: 5 (25%)	Circ + 5-FU: 0 (0%) Circ alleen: 0 (0%) Circ + lokale excisie: 5 (25%)	Circ + 5-FU: PCC: 1 CIS: 1	Circ + 5FU: Ernstige inflammatie: 2 Matige inflammatie: 4 Neo-phimosis: 1 Ulceratie: 1

RC: retrospectief cohort

PC: prospectief cohort

CSGR: coronal sparing glans resurfacing

TGR: total glans resurfacing

PGR: partial glans resurfacing

CR: complete response

PR: partial response

NR: no response

PCC: plaveiselcelcarcinoom

CIS: carcinoma in situ

Overzicht van geëxcludeerde studies

Artikel	Reden van exclusie
Alexander, 2020	Studie niet beschikbaar
Anic, 2013	Verkeerde populatie
Antonelli, 2023	Verkeerde populatie
Ashley, 2019	Verkeerde studie design
Avitan, 2023	Verkeerde studie design
Axcrona, 2007	Verkeerde populatie
Aynoud, 1994	Verkeerde studie design
Bandieramonte, 1987	Verkeerde populatie
Barbagli, 2006	Verkeerde populatie
Bezooijen, 2001	Wordt meegenomen in Maranda, 2016
Bocking, 1989	Verkeerde studie design
Caccialanza, 2000	Artikel niet beschikbaar
Canete-portillo, 2018	Verkeerde studie design
Canete-portillo, 2018	Verkeerde studie design
Canete-portillo, 2018	Verkeerde studie design
Canete-portillo, 2019	Verkeerde studie design
Cardamakis, 1997	Artikel niet beschikbaar
Cardamakis, 1997	Artikel niet beschikbaar
Chaux, 2010	Verkeerde populatie
Conejo-Mir, 2005	Verkeerde studie design
Edwards, 2023	Richtlijn
Fortier, 2017	Verkeerde studie design en populatie
Fortier, 2018	Verkeerde populatie
Fuchs, 2016	Verkeerde populatie
Gao, 2020	Verkeerde studie design
Gargouri, 2018	Verkeerde studie design
Goette, 1976	Dezelfde patiënten al Goette 1976
Goette, 1976	Dezelfde patiënten al Goette 1976
Gomousa-Michael, 2000	Verkeerde populatie
Griesinger, 2020	Verkeerde studie design
Guerrero, 2022	Verkeerde populatie
Guimaraes, 2020	Verkeerde studie design
Hajiran, 2020	Verkeerde studie design
Happle, 1977	Verkeerde studie design
Hippelainen, 1993	Verkeerde studie design
Hogan, 2020	Verkeerde studie design
Ingles, 2015	Verkeerde populatie
Juvet, 2015	Verkeerde studie design
Katoulas, 1996	Artikel niet beschikbaar
Kravvas, 2023	Studie niet beschikbaar
Kreuter, 2008	Verkeerde populatie
Kristiansen, 2022	Dubbel geïncludeerd
Krustrup, 2009	Verkeerde populatie
Lazanco-Ponce, 2018	Verkeerde populatie
Malek, 1993	Verkeerde populatie
Markos, 2003	Verkeerde studie design
Mazzoni, 2021	Verkeerde vergelijking
Mazzoni, 2021	Verkeerde studie design
McGuinness, 2018	Verkeerde studie design
Michajlowski, 2012	Verkeerde populatie
Naasan, 2016	Verkeerde studie design
Nasca, 2010	Verkeerde studie design
Niederkorn, 2018	Verkeerde interventie en studie design
Palminteri, 2007	Verkeerde populatie en vergelijking
Rahma, 2020	Verkeerde studie design
Rodney, 2017	Verkeerde studie design
Rosemberg, 1985	Verkeerde populatie
Ricci,2020	Verkeerde studie design
Sanchez, 2022	Studie niet beschikbaar
Schlenker, 2011	Verkeerde populatie
Seong, 2022	Verkeerde populatie
Sinja, 2020	Studie niet beschikbaar
Tietjen, 1998	Verkeerde populatie
Vyas, 2015	Verkeerde populatie
Wade, 1979	Artikel niet beschikbaar
Wessels, 2015	Verkeerde interventie
Wikstrom, 2013	Verkeerde studie design
Ziada, 2017	Verkeerde studie design

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-05-2025

Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn PeIN en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Lichen Sclerosus
Huid Nederland
Patiëntenplatform Zeldzame Kankers

Algemene gegevens

Aanleiding

Peniele Intra-Epitheliale Neoplasie (PeIN) is een zeldzame aandoening. Mede hierdoor bestaat er weinig wetenschappelijke literatuur over en ontbreekt een duidelijke internationale richtlijn. Er is veel ongewenste praktijkvariatie met betrekking tot de diagnostiek en behandeling van PeIN. Daarnaast is de organisatie van zorg rondom PeIN in Nederland niet eenduidig gestructureerd. Hierdoor kunnen patiënten tussen wal en schip vallen. Er was behoefte aan een leidraad voor de diagnostiek, behandeling en verwijsroutes bij deze relatief onbekende aandoening. Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie en Nederlandse Vereniging voor Urologie is daarom deze richtlijn ontwikkeld. Met deze Nederlandse richtlijn voor PeIN willen we bereiken dat de aandoening beter bekend en eerder herkend wordt, en er handvatten beschikbaar komen voor medisch specialisten die met deze aandoening te maken krijgen in hun dagelijkse praktijk.

Daarnaast kan deze richtlijn bijdragen aan betere informatievoorziening aan patiënten over de behandelopties en de daarbij te maken afwegingen met betrekking tot impact en effectiviteit. In het kader van samen beslissen stelt de behandelaar in samenspraak met de patiënt vast aan welke informatie hij of zij behoefte heeft, welke afwegingen voor de patiënt van belang zijn en de mate waarin de patiënt deze afweging wil en kan maken.

Afbakening onderwerp

De richtlijn is gericht op alle mannen met PeIN. In deze richtlijn wordt het peniscarcinoom niet behandeld. Voor diagnostiek en behandeling van het peniscarcinoom verwijzen we naar de Europese richtlijn peniscarcinoom [Brouwer, 2023].

Definitie

PeIN is een voorstadium van peniscarcinoom en betreft dus een premaligne aandoening. Er wordt onderscheid gemaakt in het gedifferentieerde type en het HPV-gerelateerde type. Andere in het verleden veel gebruikte benamingen zijn onder andere; Erythroplasie van Queyrat, carcinoma in situ, Morbus Bowen en Bowenoïde papulose.

Overige inleidende teksten

Diversiteit

De incidentie van peniskanker is lager in bevolkingsgroepen waar circumcisie van pasgeboren jongetjes de gewoonte is. Hetzelfde geldt waarschijnlijk voor PeIN gelokaliseerd op de glans penis. Houd er bij het lichamelijk onderzoek rekening mee dat erytheem minder goed zichtbaar is op een donkere huid ten opzichte van een lichte huid.

Classificatie

Vanwege de onbekendheid van PeIN is het gebruik van een uniforme classificatie belangrijk. In de meest recent gepubliceerde WHO classificatie (2022) worden er twee groepen van PeIN onderscheiden; het HPV-geassocieerde, en het HPV-negatieve gedifferentieerde type van PeIN. Het gedifferentieerde type is niet gerelateerd aan HPV. Hieronder valt bijvoorbeeld PeIN die is ontstaan vanuit genitale lichen sclerosus.

Het wordt afgeraden de term ‘ongedifferentieerde’ PeIN te gebruiken. Door de 5^e editie van de WHO classificatie wordt ook afgeraden de termen ‘carcinoma in situ’, ‘laag- en hooggradige dysplasie’, ‘Bowen’s disease’ en ‘erythroplasie van Queyrat’ te gebruiken [WHO, 2022]. In de praktijk kan een onderscheid op basis van klinische kenmerken nog wel consequenties hebben voor therapiekeuze en prognose.

Bij deze nieuwe classificatie worden de subtypes onderverdeeld in het HPV-onafhankelijke gedifferentieerde PeIN en het HPV-geassocieerde PeIN, en dit wordt ook in deze richtlijn aangehouden. De drie klinische subtypes verschillen in morfologie en voorkeurslocaties. Het subtype Bowenoide papulose is meestal HPV-gerelateerd en kent het meest benigne beloop. De voormalige subtypes Erythroplasie van Querat en Morbus Bowen kunnen zowel gedifferentieerde PeIN zijn als HPV-geassocieerde PeIN. In deze richtlijn wordt de WHO-classificatie zoveel mogelijk aangehouden. We maken een indeling naar lokalisatie en de oude klinische subtypes worden nog wel beschreven omdat deze consequenties kunnen hebben voor therapiekeuze en prognose

Tabel 1 Overzicht betrokken partijen (modulaire herziening PeIN) 2025

Overzicht betrokken partijen Richtlijn PeIN 2025*	Zitting neming in werkgroep	Knelpunten analyse	Commentaarfase	Autorisatie	Opmerkingen
Wetenschappelijke verenigingen
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)	X	X	X	X
Overige organisaties
Nederlandse Vereniging Huidtherapeuten (NVH)			X		Ter kennisgeving aangenomen
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)					Gezien V&VN niet betrokken is geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn, bijvoorbeeld via deelname in de werkgroep, zullen wij dit verzoek niet uitzetten. Hopende jullie hiermee voldoende geïnformeerd te hebben.
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)			X	X
Patiëntenverenigingen
Huid Nederland (HPN)			X	X
Patiëntenfederatie			X	X
Stichting Lichen Sclerosus (LS Nederland)		X	X	X	Knelpunten schriftelijk aangeleverd
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)			X	X
Patiëntenplatform Zeldzame Kankers			X	X
Stakeholders
Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ)		X	X		Knelpunten schriftelijk aangeleverd
Zorgverzekeraars Nederland (ZN)			X
Zorginstituut Nederland (ZiNL)					Geen commentaar geleverd ondanks reminder.
Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA)			X
Nederlandse Vereniging van Universiteiten (NFU)					Commentaar via Wetenschappelijke Verenigingen.
Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN)					Commentaar via Wetenschappelijke Verenigingen.

*alle partijen werden uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse (invitational conference) en de commentaarfase.

Deelname aan de werkgroep en autorisatie wordt enkel aan de wetenschappelijke verenigingen, patiëntenverenigingen en overige organisaties voorgelegd.

Financiering

De ontwikkeling van deze richtlijn is gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De SKMS ondersteunt medisch-specialistische beroepsverenigingen bij het bevorderen van de kwaliteit van zorg. De financiering heeft geen invloed gehad op de inhoudelijke totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep heeft onafhankelijk gewerkt conform de geldende methodologische standaarden.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met PeIN. Met behulp van deze richtlijn wordt meer bekendheid voor PeIN gegenereerd en meer ondersteuning geboden aan medisch specialisten die hiermee te maken krijgen.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de tweede en derdelijns medische en paramedische beroepsgroep. Daartoe behoren onder andere: dermatologen, urologen, pathologen en andere betrokkenen i.e. seksuologen, psychologen, verpleegkundig specialisten, physician assistants en dermatologie verpleegkundigen. Voor patiënten wordt een patiëntenfolder ontwikkeld.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntenvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn.

Werkgroepleden – 2023	Vereniging
Drs. C.L.M. van Hees (voorzitter)	NVDV
Dr. O.R. Brouwer (voorzitter)	NVU
Drs. E. Bekers	NVVP
Dr. B.K. Kroon	NVU
Dr. G.J.L.H. van Leenders	NVVP
Dr. J.M. Oldhoff	NVDV
Drs. K.M.G.J. Wigny	NVDV
Drs. S. de Winter	NVDV
Dr. E.I. Plasmeijer	NVDV
Drs. M.J.H. Voskamp	Op persoonlijke titel
Drs. W. Boellaard	Op persoonlijke titel
Ondersteuning werkgroep	Vereniging
Dr. W.A. van Enst, epidemioloog	NVDV
Drs. D.S. Adamse, arts onderzoeker feb 2023 t/m mei 2024	NVDV
Drs. M. Hoogeveen, arts onderzoeker mei 2023 t/m juni 2024	NVDV
Drs. A. Kersbergen, arts onderzoeker vanaf mei 2024 t/m januari 2025	NVDV
Drs. M. Masselink, arts onderzoeker vanaf februari 2025	NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroeplid	Hoofdfunctie(s)	Nevenfunctie(s)	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Acties (voorstel)
Drs. C.L.M. van Hees (voorzitter)	Dermatoloog, Erasmus MC, Rotterdam	Voorzitter multidisciplinaire NVDV-richtlijnen lichen sclerosus en lichen planus. Lid werkgroep Europese richtlijn lichen sclerosus. Onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	5-8-2022
Dr. O.R. Brouwer (voorzitter)	Uroloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Voorzitter Europese Richtlijnen commissie Peniscarcinoom (EAU) - onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	27-8-2022
Drs. E. Bekers	Patholoog	Geen.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	22-12-2022
Dr. B.K. Kroon	Uroloog Rijnstate	Triage Consult. Medisch advies (letselschade/geschillen) - betaald, Consulent Prisma Urologie: Urologisch advies per Siilo app aan huisartsen - betaald, Commissiewerk NVU (Beroepsbelangencie, Werkgroep urologie oncologie, cie kwaliteitsvisitatie - betaald (vacatiegelden).	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	6-2-2023
Dr. G.J.L.H. van Leenders	Urologisch patholoog, pathologie, Erasmus MC, Rotterdam	Lid EAU guideline panel Prostate cancer - onbetaald, Lid International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) - onbetaald, European councilor, International Society of Urological Pathology (ISUP) - onbetaald, Bestuurslid European Netword of Uropathology (ENUP) - onbetaald, Lid herziening richtlijn Prostaatkanker - onbetaald, Lid herziening richtlijn Nierkanker - onbetaald, Associate editor Histopathology - betaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	27-12-2022
Dr. J.M. Oldhoff	Dermatoloog en opleider UMCG	Voorzitter domeingroep SOA en huidinfectie, Lid richtlijn constitutioneel eczeem, Lid richtlijn MDR SOA, Lid richtlijn alopecia areata, Lid concilium - allen onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	2-2-2023
Drs. K Wigny	AIOS Dermatologie Erasmus MC, werkgever: Prof. Dr. T.E.C. Nijsten	Lid Domeingroep Anogenitale dermatosen (behouden, bevorderen en waarborgen van de kennis van anogenitale aandoeningen binnen de beroepsgroep, tevens aanspreekpunt voor het NVDV bestuur ten aanzien van allerhande vragen met betrekking tot anogenitale dermatosen) - onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	9-2-2023
Drs. S. de Winter	Dermatoloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis	Geen.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	16-2-2023
Drs. W. Boellaard	Staflid afdeling Urologie, ErasmusMC Rotterdam	Uroloog - betaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	2-2-2023
Drs. M. Voskamp	Uroloog, Universitair Medisch Centrum Gronigen. Uroloog, Ziekenhuis Nij Smellinghe Drachten, Deelname aan Expertisecentrum Lymfovasculaire Geneeskunde	NVU, WOU Werkgroep peniscarcinoom - onbetaald.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	3-2-2023

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Patiëntenfederatie, de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, Patiëntenplatform Zeldzame Kankers, Huid Nederland en Stichting Lichen Sclerosus bij de knelpuntenanalyse en de commentaarfase. Daarnaast is er een module over patiëntenvoorlichting opgenomen in de richtlijn.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst Raming	Toelichting
- Chirurgische behandeling	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Het implementatieplan is per module opgenomen in het bijlagedocument Implementatieplan.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Onderstaand is de methode stapsgewijs beschreven.

Knelpuntenanalyse

In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden vanuit de NVDV, NVU en NVvP en schriftelijk door de NVZ. Tevens werden uitgenodigd Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiNL), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Koninklijke Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN), Patiëntenfederatie, Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA), Huid Nederland (NVH), Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (VenVN), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlandse Federatie van Kankerpatiënten (NFK) en Stichting Lichen Sclerosus.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse heeft de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Daarbij inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen en consultatie van experts. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. Literatuur is geselecteerd op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn per module te vinden onder Zoeken en selecteren.

Voor alle modules geldt dat de zoekstrategieën zijn uitgevoerd in de EMBASE database, Medline database en de Cochrane library. Enkel de keywords gebruikt in de Medline database zijn weergeven. Experts op het gebied van PeIN werden geraadpleegd voor eventuele ontbrekende artikelen en / of casereports. De search is geüpdatet tot 30-05-2023.

De zoekactie is met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijke onderdeel. De overige onderdelen van de PICO werden geformuleerd op basis van de uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs (2021)

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie)

Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de praktijk. (naar keuze: optie-1 ‘Bij ontbreken van een gouden standaard, werd een beoordeling van de bewijskracht van literatuurconclusies achterwege gelaten.’ Of optie-2 ‘De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode’).

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs (oude modules)

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (van Everdingen 2004). Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

Kwaliteit	Interventie	Diagnostisch accuratesse-onderzoek	*Schade/bijwerkingen, etiologie, prognose**
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (van Everdingen 2004).

Niveau	Conclusie gebaseerd op
1	Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau B of C
4	Mening van deskundigen

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overkoepelende bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overkoepelende conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk. Door gebruik te maken van de Guideline Development Tool werd het Evidence to decision framework conform GRADE methodiek toegepast. Alle werkgroepleden hebben systematisch antwoord gegeven op vragen over de grootte van het effect en grootte van negatieve consequenties, waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten en kosteneffectiviteit, beschikbaarheid van voorzieningen, aanvaardbaarheid, en overwegingen voor subgroepen in de patiëntenpopulatie. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg

Indicatorontwikkeling

Er werden geen indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie bijlage 5).

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar (zie ook tabel 1). De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie.

Literatuur

Bleeker, M. C., Heideman, D. A., Snijders, P. J., Horenblas, S., Dillner, J., & Meijer, C. J. (2009). Penile cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention. World journal of urology, 27(2), 141–150. https://doi.org/10.1007/s00345-008-0302-z

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Graafland, N. M., Verhoeven, R. H., Coebergh, J. W., & Horenblas, S. (2011). Incidence trends and survival of penile squamous cell carcinoma in the Netherlands. International journal of cancer, 128(2), 426–432. https://doi.org/10.1002/ijc.25355

Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

WHO: Menon S, Moch H, Berney DM, Cree IA, Srigley JR, Tsuzuki T, Compérat E, Hartmann A, Netto G, Rubin MA, Gill AJ, Turajlic S, Tan PH, Raspollini MR, Tickoo SK, Amin MB. WHO 2022 classification of penile and scrotal cancers: updates and evolution. Histopathology. 2023 Mar;82(4):508-520. doi: 10.1111/his.14824. Epub 2022 Nov 9. PMID: 36221864.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Peniele Intra-epitheliale Neoplasie