Pediatrisch delier (PD) en emergence delier (ED)

Initiatief: NVvP Aantal modules: 15

Medicamenteuze interventies ter behandeling van een pediatrisch delier (PD)

Uitgangsvraag

Wat zijn de meest effectieve, best hanteerbare en veilige medicamenteuze interventies voor het behandelen van kinderen met een delier in het ziekenhuis? Zijn er specifieke keuzes ten aanzien van bepaalde typen (hypo/hyperactief) delier te maken?

Aanbeveling

Overweeg behandeling van een PD met medicatie indien non-medicamenteuze interventies onvoldoende of onvoldoende snel effect hebben. Dit geldt met name wanneer er sprake is van ernstige agitatie, angst of onrust en psychotische fenomenen als wanen of hallucinaties. En ook wanneer het PD resulteert in lijdensdruk (stress en discomfort) of de (patiënt)veiligheid in het gedrang komt (verlies van lijnen, tubes, infusen).

 

Er is geen duidelijke voorkeur in de keuze voor risperidon of haloperidol. De auteurs van deze richtlijn laten het aan de lokale expertise om hier een afweging in te maken. Haloperidol heeft de voorkeur wanneer per os toediening niet mogelijk is. Bij non-respons of bijwerkingen op het eerste middel is switchen van middel te overwegen. Hierbij kan ook quetiapine overwogen worden.

 

Geef bijscholing aan behandelend artsen en verpleegkundigen over de te verwachten bijwerkingen van antipsychotica, met name extrapiramidale bijwerkingen. Hier is een rol weggelegd voor de (kinder)psychiater of de arts die regelmatig deze medicatie voorschrijft.

 

Weeg het risico op QTc verlenging bij starten met antipsychotica en gebruik bij de aanwezigheid van risicofactoren en bij risicogroepen monitoring middels ECG.

 

Monitor dagelijks het optreden van met name extrapiramidale bijwerkingen bij zowel risperidon als haloperidol. Maak hierbij onderscheid tussen milde (tremor, rigiditeit) en ernstige bijwerkingen (acute dystonie: kaakklem, torticollis, oculogyre crisis). Verlaag wanneer hier sprake van is in eerste instantie de dosering. Zorg dat biperideen beschikbaar is. Meld ernstige bijwerkingen bij het Lareb.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Alle beschikbare studies uitgevoerd bij kinderen hebben methodologisch forse beperkingen, omdat de onderzoeksgroep, de interventie of de uitkomstmaten niet goed zijn omschreven en geen controlegroep beschikbaar is en geen onderscheid werd gemaakt in type delier. Placebogecontroleerd onderzoek naar antipsychotica en andere farmacotherapeutische interventies bij deze indicatie bij kinderen is niet gevonden. Daarom werd de literatuur bij volwassenen bestudeerd. Vanuit deze literatuur blijft het echter onduidelijk wat het effect is van antipsychotica of rivastigmine als additie bij haloperidol op de duur van een delier of de mortaliteit. Mogelijk gaat bovendien het gebruik van haloperidol gepaard met ernstige bijwerkingen. Er is echter geen onderscheid in typen delier gemaakt: de vraag wanneer een indicatie bestaat om met medicatie te starten is op basis van de literatuur derhalve niet goed te beantwoorden. Desondanks bestaat wat de auteurs van deze richtlijn betreft eenindicatie voor de medicamenteuze behandeling van de symptomen van een delier wanneer sprake is van ernstige agitatie, angst of onrust(zoals bij hyperactief delier) en psychotische fenomenen als wanen of hallucinaties. Hierbij gaat het om risperidon, haloperidol of quetiapine. Vooral wanneer symptomen resulteren in lijdensdruk (stress en discomfort) of de (patiënt)veiligheid in het gedrang komt (verlies van lijnen, tubes, infusen) zijn psychofarmaca te overwegen (NVvP, 2004; Ozbolt, 2008; Arend, 2009). Een tweede argument voor medicamenteuze behandeling kan de verpleegbaarheid en daarmee ook de zorg aan andere patiënten op een kinder-IC of verpleegafdeling zijn. De zorg voor een patiënt met een PD is intensiever en kan interfereren met de noodzakelijke zorg voor andere patiënten (Arend, 2009). Een derde argument kan het verminderen/bestrijden van de symptomen van stress van betrokkenen (ouders/verzorgers) zijn om daarmee een positief effect op systeemniveau te bereiken (Arend 2009).Het is van belang om te weten of de voordelen van symptoombestrijding, welke groot kunnen zijn, opwegen tegen de nadelen, die vooral van reversibele aard zijn. Hiervoor zijn op dit moment onvoldoende kwalitatieve en kwantitatieve gegevens. De bestaande studies rapporteren wel meer comfort van de patiënt en ook dat patiënten sneller van de beademing afkunnen (Harrison, 2002).

 

In de literatuur wordt niet beschreven hoe lang medicatie moet worden gegeven of hoe deze moet worden afgebouwd. De werkgroep adviseert door te behandelen totdat de symptomen zijn verdwenen en als de onderliggende factoren die hebben geleid tot het PD duidelijk herstellend zijn. In de praktijk is dit meestal een periode van 2 tot 14 dagen vanaf het moment dat de patiënt stabiel. Het afbouwen van risperidon en haloperidol kan meestal in enkele dagen.

 

De werkgroep adviseert ondanks het ontbreken van literatuur daarover dat bij start, het vervolgen en het staken van medicamenteuze therapie voor een PD een scoringssysteem (CAP-D, zie de module 'Meetinstrumenten PD') wordt gebruikt, ook om variaties in beleid te voorkomen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De behandeling van het PD met medicatie is vooral gericht op symptoomreductie. Parallel hieraan moet altijd de onderliggende oorzaak behandeld worden. Omdat de symptomen van een PD lijdensdruk veroorzaken, met name bij een hyperactief delier, zowel voor patiënten als ouders/verzorgers, maar ook resulteren in minder goede verpleegbaarheid wordt vaak een verzoek gedaan om medicamenteuze interventies. Hierbij is doorgaans geen duidelijke voorkeur voor een bepaald medicijn. De roep om medicamenteus ingrijpen kan vanwege overschrijding van de draagkracht soms luid worden. Hierin adviseert de richtlijn om met patiënt en andere betrokken partijen te blijven kijken naar (het optimaliseren van) niet-medicamenteuze interventie en hoeveel discomfort acceptabel is, alvorens psychofarmaca voor te schrijven. In een review van kwalitatieve studies van Bélanger en Ducharme (2011) wordt benadrukt dat zowel vanuit patiëntperspectief als verpleegkundig perspectief het van belang is om oog te hebben voor de belevingswereld van de patiënt en zoveel als mogelijk in samenspraak te handelen met zowel patiënt als ouders na te streven in de toegepaste interventies.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van patiënten met het PD hebben onder andere te maken met een langer verblijf in het ziekenhuis of op de kinder-IC (ligduur). In de Verenigde Staten worden de jaarlijkse kosten van het delier bij volwassenen geraamd op 4 miljard dollar (Barr, 2013). Wanneer het PD optreedt beschrijft Traube (2016) dat de kosten voor de kinder-IC 85% hoger uitvallen. Een studie uitgevoerd op de PICU in Maastricht liet zien dat kinderen met een PD gemiddeld 2,4 dagen langer op de kinder-IC verbleven dan kinderen zonder een PD (Smeets, 2010). Snelle diagnostiek en behandeling zijn daarmee kosteneffectieve interventies. Als het gaat om medicamenteuze behandeling is het alleen niet duidelijk in hoeverre dit resulteert in kostenbesparing, aangezien de effectiviteit niet voldoende wordt ondersteund.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Vanuit de praktijk bezien lijken medicamenteuze interventies vooral geïndiceerd bij symptomen van het hyperactieve delier. Rivastigmine als additie bij haloperidol gaat mogelijk gepaard met een hogere mortaliteit bij volwassenen en is derhalve bij kinderen gecontra-indiceerd. Ook het gebruik van haloperidol zou volgens twee artikelen (Slooff, 2014; Slooff, 2018) gepaard gaan met bijwerkingen al is de bewijskracht hiervan erg laag. Voor risperidon is dit niet onderzocht. Voor alle medicamenteuze interventies geldt dat de inzet ervan nooit los kan worden gezien van niet-medicamenteuze interventies. De beschikbaarheid van medicamenteuze interventies in Nederland is goed. Er is geen sprake van gezondheidsongelijkheid.

 

Farmacotherapeutische overwegingen bij antipsychotica

Voor de volledige geneesmiddelen informatie wordt verwezen naar het Kinderformularium (doseringen, indicaties, bijwerkingen, interacties, contra-indicaties, waarschuwingen/voorzorgen).

 

De onderstaande informatie is van extra belang bij de toepassing bij ernstig zieke kinderen.

 

Tabel 1 Farmacologische kenmerken (volwassenen)

 

Haloperidol

Risperidon

Farmacokinetiek

Farmacokinetiek alleen bij volwassenen bekend en sterke interindividuele variatie (Wang, 2012). Niet correct, zie KF voor nieuwste PK data bij kinderen.

Farmacokinetiek bekend en identiek als bij volwassenen bij kinderen van 4 tot 15 jaar (Thyssen, 2010). NB Dit geldt niet voor neonaten en hele jonge kinderen.

Piekspiegel

Na 2 tot 6 uur (PO) of meteen (IV)

1 tot 2 uur (PO)

Halfwaarde tijd

12-38 uur

3 uur (er is tevens een actieve metaboliet met t ½ van 24 uur)

Plasma-eiwitbinding

Variabel, tot 92%

90%

First pass effect bij PO

Ja, biologische beschikbaarheid na orale toediening is 60-70%

Niet van toepassing (risperidon en de metaboliet zijn actief)

Substraat voor

CYP2D6; CYP3A4

CYP2D6 (ook de metaboliet is actief)

Inhibitie van

CYP2D6

 

On-label

Niet voor pediatrisch delier, wel voor andere indicaties bij kinderen bij per os toediening.

Niet voor delier, wel bij gedragsstoornissen vanaf 5 jaar

Toedieningsvormen

Enteraal: tabletten en druppels

Parenteraal: injectievloeistof voor intraveneuze en intramusculaire toediening

Enteraal: tabletten, druppels, smelttablet (Quicklet)

Parenteraal: geen

Voor doseringsadviezen wordt verwezen naar het kinderformularium

 

Tolerantie en veiligheid

In de beschreven studies bij kinderen worden extrapiramidale bijwerkingen (in het bijzonder rigiditeit en oculogyre crisis) en sedatie in relatie tot haloperidol regelmatig genoemd (Sloof, 2014; Sloof, 2018). In een aantal gevallen wordt om deze reden geswitcht naar risperidon, of werd biperideen 50 mcg intraveneus toegediend. Atypische antipsychotica worden over het algemeen redelijk verdragen (Turkel, 2012; Turkel, 2013).

 

Uit studies bij volwassenen komt naar voren dat haloperidol meer kans geeft op extrapiramidale bijwerkingen dan de atypische antipsychotica (Boettger, 2015; Lonergan, 2007). Atypische antipsychotica zoals quetiapine (Devlin, 2010) en in het bijzonder olanzapine (Boettger, 2015) geven een verhoogde kans op sedatie. Omdat extrapiramidale bijwerkingen zich divers manifesteren, belastend of gevaarlijk kunnen zijn en verwarring kunnen scheppen ten aanzien van de diagnostiek is het belangrijk dat ze tijdig worden gesignaleerd door verpleegkundigen en artsen. Voor de bestrijding van extrapiramidale bijwerkingen wordt, naast dosisverlaging, in de bovengenoemde formularia biperideen geadviseerd.

 

De werkgroep adviseert om bij het starten van antipsychotica het risico op deze bijwerkingen bewust te wegen. Een ECG wordt geadviseerd bij aanwezigheid van risicofactoren, bijvoorbeeld bij sterk verstoorde serum elektrolyten, bij combinatie met middelen die ook de QTc verlengen of middelen die het metabolisme van CYP2D6 en CYP3A4 vertragen. Monitoring met een ECG dient te worden gedaan bij aanvang van de behandeling en na dosisaanpassingen tot het moment dat de medicatie wordt gestaakt.

Onderbouwing

Medicamenteuze interventies worden toegepast bij het PD om symptomen als angst, onrust, hallucinaties en verstoorde slaap te bestrijden, symptomen die met name aanwezig zijn bij het hyperactieve delier. Kinderen die opgenomen zijn in het ziekenhuis zijn een kwetsbare groep vanwege hun onderliggende aandoening, hun relatief jonge leeftijd en omdat vaak sprake is van polyfarmacie. Een medicamenteuze interventie kan bovenop niet-medicamenteuze adviezen geadviseerd worden, waarbij het onderliggend ziektebeeld, de lijdensdruk, veiligheid, verpleegbaarheid en farmacologie belangrijke aspecten zijn. In de huidige praktijk worden vooral antipsychotica gebruikt, in lijn met de richtlijn voor het delier bij volwassenen. Het gaat hierbij veelal om haloperidol en risperidon. Afhankelijk van het bijwerkingenprofiel, medicamenteuze interacties, beschikbare toedieningsvormen en -wegen en farmacokinetiek wordt een keuze gemaakt voor het ene of het andere middel. Bij onttrekkingsverschijnselen is een ander regime van toepassing, dat valt niet onder deze richtlijn.

Duur van het delier

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat het effect van antipsychotica is op de duur van het delier.

 

Bronnen: (Devlin, 2010; Girard, 2018)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat het effect is van rivastigmine, als additie bij haloperidol op de duur van het delier.

 

Bronnen: (Van Eijk, 2010)

 

Mortaliteit

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat het effect is van antipsychotica op mortaliteit.

 

Bronnen: (Devlin, 2010)

 

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van rivastigmine, als additie bij haloperidol gaat mogelijk gepaard met een verhoging van de mortaliteit.

 

Bronnen: (Van Eijk, 2010)

 

Ernstige bijwerkingen

Zeer laag

GRADE

Het gebruik van haloperidol gaat mogelijk gepaard met ernstige bijwerkingen.

 

Bronnen: (Slooff, 2014; Slooff, 2018)

 

Verblijfsduur in ziekenhuis

Zeer laag

GRADE

Antipsychotica hebben waarschijnlijk geen effect op de verblijfsduur in het ziekenhuis.

 

Bronnen: (Devlin, 2010; Girard, 2018)

 

Zeer laag

GRADE

Rivastigmine, als additie bij haloperidol, heeft waarschijnlijk geen effect op de verblijfsduur in het ziekenhuis.

 

Bronnen: (Van, Eijk)

 

Verblijfsduur IC

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat het effect van antipsychotica is op de verblijfsduur op de IC.

 

Bronnen: (Devlin, 2010; Girard, 2018)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat het effect van rivastigmine, als additie bij haloperidol is op de verblijfsduur op de IC.

 

Bronnen: (Van, Eijk)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onzeker wat het effect van antipsychotica is op de duur van de beademing bij volwassenen.

 

Bronnen: (Devlin, 2010; Girard, 2018)

Beschrijving studies

Studies bij kinderen

Om de effectiviteit van medicamenteuze interventies te beoordelen zijn RCT’s nodig waarin de medicamenteuze interventie wordt vergeleken met een controlegroep. Die studies zijn voor kinderen echter niet voorhanden. Daarom is verder gezocht naar studies die zijn uitgevoerd bij volwassenen.

 

Haloperidol versus placebo

Er werd één RCT bij volwassenen gevonden die haloperidol behandeling met placebo vergeleek (Girard, 2018) zonder vergelijking tussen de subtypes van delier. Twee cohortstudies (zonder controlegroep) beschreven mogelijke bijwerkingen van haloperidol bij kinderen (Slooff, 2018; Slooff, 2014).

 

Overige antipsychotica versus placebo

De literatuursearch bij volwassenen leverde twee mogelijke geschikte systematische reviews op (Al-Qadheeb, 2014; Zayed, 2019). Hierin zijn twee RCT’s opgenomen. De eerste RCT vergelijkt quetiapine en haloperidol i.v. met placebo en haloperidol i.v. (Devlin, 2010). De tweede RCT vergelijkt ziprasidon met haloperidol (zie hierboven) en met placebo (Girard, 2018).

 

Overige middelen versus placebo

De literatuursearch bij volwassenen leverde één geschikte RCT op (Van Eijk, 2010). Hierin werd rivastigmine versus placebo als additie bij haloperidol beschreven.

 

Cruciale uitkomstmaten

Tijdsduur van het delier

Behandeling met haloperidol of quetiapine (en indien nodig haloperidol) versus placebo had geen effect op de gemiddelde duur van het delier, gemiddeld verschil -1,5 dag (95% BI -4,78 tot 1,82), (210 patiënten, Devlin, 2010, Girard, 2018) (zie figuur 1).

 

Behandeling met rivastigmine versus placebo als additie bij haloperidol leek de gemiddelde duur van het delier niet te verbeteren; gemiddeld verschil 2,0 dagen (95% BI -0,12 tot 4,12) (54 patiënten, Van Eijk. 2010).

 

Figuur 1 Duur van het delier bij medicamenteuze behandeling versus placebo

F1

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval. Bronnen: Al-Qadheeb 2014)

 

Mortaliteit

Haloperidol behandeling (192 patiënten) verminderde mortaliteit niet vergeleken met placebo behandeling (184 patiënten, Girard, 2018), RR 0,96 (95% BI 0,68 tot 1,34).

 

Rivastigmine behandeling (54 patiënten) verminderde mortaliteit niet vergeleken met placebo behandeling, bij patiënten die allen haloperidol kregen (50 patiënten, Van Eijk, 2010) RR 2,78 (95% BI 0,96 tot 8,05).

 

Behandeling met quetiapine (18 patiënten) versus placebo (18 patiënten) en haloperidol indien nodig leek geen gunstig effect te hebben op mortaliteit (Devlin, 2010) RR 0,76 (95% BI 0,13 tot 3,53) (zie figuur 2).

 

Figuur 2 Mortaliteit bij medicamenteuze behandeling versus placebo

F2

Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval. Bronnen: Zayed, 2019; AlQadheeb, 2014

 

Ernstige bijwerkingen

Twee cohortstudies bij kinderen beschreven de ontwikkeling van bijwerkingen. In een prospectieve studie, waarbij dagelijks expliciet op bijwerkingen gescoord werd, ontwikkelden vijf van de dertien kinderen behandeld met haloperidol bijwerkingen (Slooff, 2018). In een retrospectieve studie werden bijwerkingen gevonden bij vijf van de 52 kinderen behandeld met haloperidol (Slooff, 2014).

 

Belangrijke uitkomstmaten

Verblijfsduur in ziekenhuis

Girard (2018) beschreef de tijdsduur tot ontslag en die was met behandeling met haloperidol 13 dagen (95% BI 8 tot 22) en met placebo 13 dagen (95% BI 8 tot 23).

 

Devlin (2010) beschreef de verblijfsduur in het ziekenhuis en die was met behandeling met quetiapine 24 dagen (95% BI 11 tot 33) en met placebo 26 dagen (95% BI 17 tot 49).

 

Van Eijk (2010) beschreef de verblijfsduur en die was met behandeling met rivastigmine 29 dagen (95% BI 17 tot 55) en met placebo 25 dagen (95% BI 17 tot 39).

 

Verblijfsduur op intensive care

Girard (2018) beschreef de tijdsduur tot IC ontslag en die was met behandeling met haloperidol 5 dagen (95% BI 3 tot 13) en met placebo 5 dagen (95% BI 3 tot 14).

 

Devlin (2010) beschreef de verblijfsduur op de IC en die was met behandeling met quetiapine 16 dagen (95% BI 10 tot 22) en met placebo 16 dagen (95% BI 13 tot 32).

 

Van Eijk (2010)beschreef de verblijfsduur op de IC en die was met behandeling met rivastigmine 15 dagen (95% BI 9 tot 30) en met placebo 8 dagen (95% BI 3 tot 7).

 

Kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in de geïncludeerde studies naar de behandeling van een delier.

 

Cognitieve functie

Dit werd niet beschreven in de geïncludeerde studies naar de behandeling van een delier.

 

Duur van beademing

Girard (2018) beschreef het aantal beademingsdagen en dat was met behandeling met haloperidol 2 dagen (95% BI 1 tot -6) en met placebo 3 dagen (95% BI 1 tot 5).

 

Devlin (2010) beschreef de duur van de beademing en dat was met behandeling met quetiapine 11 dagen (95% BI 3 tot 19) en met placebo 11 dagen (95% BI 4 tot 29).

 

Bewijskracht van de literatuur

Duur van delier

De bewijskracht van een RCT start hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat duur van delier is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag wegens imprecisie aangezien geen studies bij kinderen werden gevonden en bij volwassenen slechts één studie voor haloperidol, één voor quetiapine en één voor rivastigmine als additie bij haloperidol werd gevonden en wegens beperkte extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid aangezien de studies werden uitgevoerd bij volwassenen in plaats van kinderen). Ook was sprake van imprecisie en wederom geen onderscheid in subtypes van delier. Met betrekking tot de behandeling van delier is dat wel belangrijk omdat deze zich richt op symptomen van een geagiteerd beeld en niet van een apathisch beeld.

 

Mortaliteit

De bewijskracht van een RCT start hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag wegens imprecisie gezien overlap met de grens voor klinische relevantie en aangezien slechts één studie voor quetiapine en één voor rivastigmine als additie bij haloperidol werd gevonden en wegens beperkte extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid aangezien de studies werden uitgevoerd bij volwassenen in plaats van kinderen en geen onderscheid werd gemaakt in type delier).

 

Ernstige bijwerkingen

De bewijskracht van een cohortstudie start laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstige bijwerkingen is met één niveau verlaagd naar zeer laag aangezien één van de studies een retrospectief design had en geen onderscheid werd gemaakt in type delier.

 

Verblijfsduur ziekenhuis

De bewijskracht van een RCT start hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat verblijfsduur in het ziekenhuis is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag wegens imprecisie aangezien slechts één studie voor haloperidol, één voor quetiapine en één voor rivastigmine als additie bij haloperidol werd gevonden en wegens beperkte extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid aangezien de studies werden uitgevoerd bij volwassenen in plaats van kinderen en geen onderscheid werd gemaakt in type delier).

 

Verblijfsduur IC

De bewijskracht van een RCT start hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat verblijfsduur op de IC is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag wegens imprecisie aangezien slecht één studie voor haloperidol, één voor quetiapine en één voor rivastigmine als additie bij haloperidol werd gevonden en wegens beperkte extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid aangezien de studies werden uitgevoerd bij volwassenen in plaats van kinderen en geen onderscheid werd gemaakt in type delier).

 

Duur van beademing

De bewijskracht van een RCT start hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat duur van de beademing is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag wegens imprecisie aangezien slecht één studie voor haloperidol en één voor quetiapine werd gevonden en wegens beperkte extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid aangezien de studies werden uitgevoerd bij volwassenen in plaats van kinderen en geen onderscheid werd gemaakt in type delier).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

 

Wat zijn de meest effectieve interventies ten opzichte van placebo voor het behandelen van kinderen met een delier in het ziekenhuis?

 

P: patiënten met een PD (hypo/hyperactief);

I: medicamenteuze interventies ter preventie en behandeling van het PD;

C: placebo;

O: duur van het PD, mortaliteit, ernstige bijwerkingen, verblijfsduur in ziekenhuis, verblijfsduur op intensive care, kwaliteit van leven, cognitieve functie, duur van beademing.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de duur van het delier, mortaliteit en ernstige bijwerkingen van een PD en verblijfsduur in ziekenhuis, verblijfsduur op intensive care, kwaliteit van leven, cognitieve functie, duur van beademing voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

De werkgroep definieerde een reductie van PD van 25% of een verkorting van het PD van één dag als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 20 februari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar nieuwe literatuur over medicamenteuze interventies ter preventie en behandeling van het PD. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 574 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s naar medicamenteuze interventies met bijvoorbeeld antipsychotica, primair (origineel) onderzoek uitgevoerd bij N> 2, er werd beschreven hoe het PD werd vastgesteld en geëvalueerd, de studiepopulatie betrof kinderen opgenomen op de kinder-IC of kinderafdeling. Artikelen die handelden over een delier na anesthesie (emergence delier) werden geëxcludeerd en worden elders in deze richtlijn beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 186 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens al deze studies geëxcludeerd, aangezien deze de PICO niet beantwoordden of niet het juiste onderzoeksdesign hadden. Er werden dus geen relevante trials bij kinderen gevonden. Er werden wel twee pediatrische cohortstudies beschreven die inzicht gaven in mogelijke bijwerkingen (Slooff, 2018; Slooff, 2014).

 

Aangezien hiermee de vraag niet beantwoord werd, werd vervolgens gebruik gemaakt van een vergelijkbare search uitgevoerd voor volwassenen op de IC. Daarom werd in de databases Medline (via Ovid) en Embase (via embase.com) een search verricht op 23 maart 2018. Deze search leverde 394 hits op en werd geüpdate op 10 juli 2019 en die update leverde 103 hits op. Daarvan werden er zeven geselecteerd en fulltekst ingezien. Verschillende meta-analyses (Zayed, 2019; Al-Qadheeb, 2014) leverden uiteindelijk drie RCT’s op die voldeden aan de PICO (Devlin, 2010; van Eijk, 2010; Girard, 2018).

 

Resultaten

In 2019 werden vijf studies opgenomen in de literatuuranalyse voor behandeling van het volwassen delier, zoals hierboven beschreven. Voor de belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de evidencetabellen. Voor de beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) wordt verwezen naar de systematische reviews.

  1. Al-Qadheeb NS, Balk EM, Fraser GL, Skrobik Y, Riker RR, Kress JP, Whitehead S, Devlin JW. Randomized ICU trials do not demonstrate an association between interventions that reduce delirium duration and short-term mortality: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2014 Jun;42(6):1442-54.
  2. Arend, E., & Christensen, M., (2009). Delirium in the intensive care unit: A review. Nursing in Critical Care, 14(3), 145-154.
  3. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al; American College of Critical Care Medicine: Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013; 41:278–280 3.
  4. Beach, S.R., Celano, C.M., Noseworthy, P.A., Januzzi, J.L., Huffman, J.C., (2013). QTc Prolongation, Torsades de Pointes, and Psychotropic Medications. Psychosomatics 54(1), 1-13.
  5. Boettger S, Jenewein J, Breitbart W. Haloperidol, risperidone, olanzapine and aripiprazole in the management of delirium: A comparison of efficacy, safety, and side effects. Palliat Support Care. 2015;13(4):1079-1085.
  6. Devlin JW, Roberts RJ, Fong JJ, Skrobik Y, Riker RR, Hill NS, Robbins T, Garpestad E. Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):419-27.
  7. Harrison, A.M., Lugo, R.A., Lee, W.E., Appachi, E., Bourdakos, D., Davis, S.J., Weise, K.L., (2002). The use of haloperidol in agitated critically ill children. Clinical Pediatrics, 41(1), 51-54.
  8. Kinderformularium (2020). http://www.kinderformularium.nl, benaderd op 04-08-2020.,
  9. Lonergan, E., Britton, A.M., Luxenberg, J., & Wyller, T., (2007). Antipsychotics for delirium. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online: Update Software), (1469-493; 2).
  10. Ozbolt, L.B., Paniagua, M.A., & Kaiser, R.M., (2008). Atypical antipsychotics for the treatment of delirious elders. Journal of the American Medical Directors Association, 9(1), 18-28.
  11. Page VJ, Ely EW, Gates S, Zhao XB, Alce T, Shintani A, Jackson J, Perkins GD, McAuley DF. Effect of intravenous haloperidol on the duration of delirium and coma in critically ill patients (Hope-ICU): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2013 Sep;1(7):515-23.
  12. Slooff VD, van den Dungen DK, van Beusekom BS, et al. Monitoring Haloperidol Plasma Concentration and Associated Adverse Events in Critically Ill Children With Delirium: First Results of a Clinical Protocol Aimed to Monitor Efficacy and Safety. Pediatr Crit Care Med. 2018;19(2):e112–e119. doi:10.1097/PCC.0000000000001414
  13. Slooff VD, Spaans E, van Puijenbroek E, et al. Adverse events of haloperidol for the treatment of delirium in critically ill children. Intensive Care Med. 2014;40(10):1602–1603. doi:10.1007/s00134-014-3446-x
  14. Smeets IA, Tan EY, Vossen HG, Leroy PL, Lousberg RH, van Os J, Schieveld JN. Prolonged stay at the paediatric intensive care unit associated with paediatric delirium. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010 Apr;19(4):389-93.
  15. Thyssen, A., Vermeulen, A., Fuseau, E., Fabre, M.A., Mannaert, E., (2010). Population pharmacokinetics of oral risperidone in children, adolescents and adults with psychiatric disorders. Clinical Pharmacokinetetics, 49(7),465-78.
  16. Traube C, Mauer EA, Gerber LM, et al. Cost Associated With Pediatric Delirium in the ICU. Crit Care Med. 2016;44(12):e1175-e1179.
  17. Turkel SB, Jacobson J, Munzig E, Tavaré CJ. Atypical antipsychotic medications to control symptoms of delirium in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012;22(2):126-130.
  18. Turkel SB, Jacobson JR, Tavaré CJ. The diagnosis and management of delirium in infancy. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23(5):352-356.
  19. Wang, E.H.Z., Mabasa, V.H., Loh, G.W., Ensom, M.H.H., (2012). Haloperidol dosing strategies in the treatment of delirium in the critically-ill. Neurocritical Care, 16, 170-183.
  20. wwwhttps://crediblemeds.org/blog/eight-new-drugs-added-qtdrugsorg-lists/, benaderd op 4/8/2020.
  21. Zayed Y, Barbarawi M, Kheiri B, Banifadel M, Haykal T, Chahine A, Rashdan L, Aburahma A, Bachuwa G, Seedahmed E. Haloperidol for the management of delirium in adult intensive care unit patients: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Crit Care. 2019 Apr;50:280-286.

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Research question: What is the optimal pharmacological prophylaxis and treatment of delirium?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Al-Qadheeb, 2014

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to December 2012

 

A: Devlin, 2010

B: Maldonaldo, 2009

C: Shehabi, 2009

D: Rubino, 2010

E: Pandharipande, 2007

F: Riker, 2009

G: Gamberini, 2009

H: Reade, 2009

I: Girard, 2010

J: Wang, 2012

K: Hakim, 2012

L: Van Eijk, 2010

M: Ruokonen, 2009

 

Study design: RCT

 

Setting and Country:

Not reported

 

Source of funding and conflicts of interest:

Not reported

Inclusion criteria SR:

Randomized controlled parallel group or factorial trials of adults (≥19 years or older) admitted to an ICU at the time of study randomization; any pharmacological, non-pharmacological or mixed pharmacological/ non-pharmacological strategy hypothesized to decrease delirium burden (i.e., delirium duration, delirium severity or delirium-associated complications) with any other strategy; trials had to measure delirium at least once daily with a validated technique such as the CAM-ICU or ICDSC or have delirium assessed by a psychiatrist or neurologist using DSM –IV criteria.

 

Exclusion criteria SR:

Not specified.

 

17 studies were included, 13 of which were relevant to the current analysis

 

N, mean age, male sex

A: 36, 63 y, 56%

B: 118, 58 y, 65%

C: 299, 72 y, 76%

D: 30, 63 y, 60%

E: 103, 60 y, 52%

F: 366, 63 y, 49%

G: 113, 74 y, 68%

H: 20, 56 y, 85%

I: 62, 54 y, 63%

J: 458, 75 y, 63%

K: 100, 67 y, 69%

L: 104, 69 y, 64%

M: 85, 66y, 78%

 

Pharmacological treatment or prophylaxis

A: Quetiapine 50mg PO q12h; ↑ by 50 mg q24h to 200mg q12h + PRN IV haloperidol

I: Ziprasidone PO q6h + PRN haloperidol

 

J: Postoperative haloperidol (0.5 mg IV x 1 then 0.1mg/hr IV x 12 hr)

K: Postoperative 0.5 mg PO risperidone q12h until either ICDSC=0 or ICDSC≥4

 

D: Postoperative clonidine (0.5 mg/kg IV x 1 then 1–2 mg/kg/hr)

 

G: Rivastigmine 1.5mg PO 3x daily

L: Rivastigmine PO 2.5mg daily up to 6mg twice daily

 

Dexmed

B: Postoperative dexmedetomidine IV (load then 0.2–0.7 mcg/kg/hr)

C: Postoperative dexmedetomidine IV 0.1–0.7 mcg/kg/hr

E: Dexmedetomidine IV 0.15–1.5 mcg/kg/hr +PRN propofol

F: Dexmedetomidine IV (load then 0.2–1.4 mcg/kg/hr + PRN IV midazolam

H: Dexmedetomidine IV (load then 0.2–0.7 mcg/kg/hr

M: Dexmedetomidine IV 0.8–1.4 mcg/kg/hr

 

Placebo

A: Placebo 50mg PO q12h; ↑ by 50 mg q24h to 200mg q12h + PRN IV haloperidol

I: (1) Haloperidol 5mg PO q6h + PRN haloperidol;

(2) Placebo PO q6h + PRN haloperidol

J: Postoperative placebo (0.5 mg IV x 1 then 0.1mg/hr IV x 12 hr)

K: Postoperative placebo q12h until either ICDSC=0 or ICDSC ≥ 4

 

D: Postoperative placebo (0.5 mg/kg IV x 1 then 1–2 mg/kg/hr)

 

G: Placebo 3x daily

 

L: Placebo PO 2.5mg daily up to 6mg twice daily

 

Other medication

B: (1) Postoperative propofol IV 25– 50 mcg/kg/min

(2)Postoperative midazolam IV 0.5–2 mg/hr

C: Postoperative morphine IV 10–70 mcg/kg/hr

E: Lorazepam IV 1–10 mg/hr + PRN propofol

F: Midazolam IV (0.02–0.1mg/kg/hr) + PRN IV midazolam

H: Haloperidol IV (2.5mg load then 0.5–2mg/hr

M: Standard sedation (midazolam or propofol) protocol

 

End-point of follow-up:

 

A: 14 days

I: 21 days

J: 28 days

K: hospital discharge

D: extubation

G: hospital discharge

L: 30 days

B: hospital discharge

C: hospital discharge

E: 28 days

F: 30 days

H: hospital discharge

M: 45 days

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

Not reported

Treatment: delirium duration

Based on CAM-ICU or ICDSC score, or psychiatric assessment

Mean difference (95% CI) in days:

Treatment versus placebo

A: -3.4 (-5.8, -1.0)

D: -1.7 (-2.7, -0.7)

G: -0.5 (-1.4, 0.4)

I: ziprasidone versus placebo

0 (-3.5, 3.5)

J: 0 (-2.6, 2.6)

K: 0 (-1.1, 1.1)

L: 2.0 (-0.1, 4.1)

Pooled effect (random effects model):

-0.57 (-1.57, 0.44) favoring medication

Heterogeneity (I2): 65%

 

Dexmed versus other

B: dex versus mida

-3.4 (-17.2, 10.4)

Dex versus propfol

-1.0 (-23.3, 21.3)

C: -3.0 (-5.7, -0.3)

E: -1.5 (-9.1, 6.1)

F: -1.3 (-2.0, -0.7)

H: 0 (-0.1, 0.1)

Pooled effect (random effects model):

-0.96 (-2.12, 0.21) favoring dexmed

Heterogeneity (I2): 72%

 

I: ziprasidone versus halo

0 (-3.8, 3.8)

 

Treatment: mortality

Treatment versus placebo

A: 0.67 (0.13, 3.53)

G: 1.03 (0.07, 16.2)

I: 0.80 (0.25, 2.57)

J: 0.33 (0.07, 1.63)

K: 1.96 (0.18, 20.9)

L: 2.78 (0.96, 8.05)

Data combined with Zayed, 2019

Pooled effect (random effects model):

1.00 (0.84, 1.18) favoring treatment

Heterogeneity (I2): 0%

 

Dexmed versus other

E: 0.48 (0.09, 2.60)

H: 0.63 (0.30, 1.33)

F: 0.87 (0.60, 1.25)

C: 0.33 (0.02, 7.32)

M: 1.53 (0.64, 3.65)

Pooled effect (random effects model):

0.86 (0.64, 1.16) favoring dexmed

Heterogeneity (I2): 0%

 

Other relevant outcomes were not reported.

 

Zayed, 2019

SR and meta-analysis of (RCTs / cohort / case-control studies)

 

Literature search up to (month/year)

 

A: Girard, 2010

B: Wang, 2012

C: Page, 2013

D: Al-Qadheeb, 2016

E: Van den Boogaard, 2018

F: Girard, 2018

 

Study design: RCT

 

Setting and Country:

A: Multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

B: Prospective, randomized, double-blind, and placebo controlled trial in two centers.

C: Single center

double-blind,

placebo-controlled

randomized trial

D: Single center

randomized,

double-blind,

placebo-controlled

trial.

E: Multi-center

randomized,

double-blind,

placebo-controlled

trial

F: Multi-center

randomized,

double-blind,

placebo-controlled,

phase 3 trial

 

Country not reported.

 

Source of funding and conflicts of interest:

 

Not reported

Inclusion criteria SR:

trials

that compared haloperidol versus placebo for the management, both

treatment and prophylaxis, of delirium in ICU patients.

 

Exclusion criteria SR:

Before-andafter

treatment trials, cohort studies, and retrospective studies were

excluded.

 

6 studies were included

 

N, mean age

A: 101 (3 arms)

B: 457

C: 141

D: 68

E: 1789 (3 arms)

F: 566 (3 arms)

 

Age, male sex (intervention/ control):

A: 51/56 y, 57/61%

B: 74/74 y, 63/63%

C: 68/69 y, 52/64%

D: 69/62 y, 53/59%

E: 67/67 y, 63/61%

F: 61/59 y, 56/58%

 

Groups comparable at baseline in characteristics, APACHE 2 score, ventilation.

Haloperidol

 

A: Haloperidol 5 mg every 6h. Haloperidol was stopped if patient was delirium free for 48 h, experienced a predefined side effects or at day 14 of study period.

B: Bolus injection of 0.5 mg haloperidol followed by continuous infusion at a rate 0.1 mg/h haloperidol for 12h.

C: Haloperidol 2.5 mg Every 8 h. Medication was discontinued on ICU discharge, once delirium-free and coma free for 2 consecutive days, or after a maximum of 14 days of treatment, whichever came first. Medication was restarted if patient developed delirium.

D: Haloperidol 1 mg every 6 h. Study medication was stopped when one of the following occurred: delirium, ICU discharge, 10 days of therapy had elapsed, or development of adverse effects necessitating study drug discontinuation.

E: Haloperidol 1 mg or 2 mg every 6 h. Medication was started within 24 h of admission to the ICU through day 28, until ICU discharge (whichever came first), or until delirium occurred.

F: 2.5-10 mg every 12 h for patients <70y. 1.25-5 mg every 12 h for patients >70y. -Patients received up to 10 mg every 12 h and up to 20 mg every 24 h. Trial drug or placebo was discontinued if patient had no delirium for 48 h, development of a pre-defined side effects, after the 14-days intervention period or at ICU discharge, whichever occurred first.

Placebo

 

Not specified

End-point of follow-up:

 

A: 21 days

B: 28 days

C: 28 days

D: 10 days and until disposition

E: 90 days

F: 90 days

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

 

Not reported

Prevention: delirium incidence

RR (95% CI)

D: 1.50 (0.70, 3.20)

E: 1.01 (0.87, 1.17)

B: 0.66 (0.45, 0.97)

Pooled effect (random effects model):

0.93 (0.65, 1.34)

Heterogeneity (I2): 64%

 

Treatment: delirium duration

Not described

 

Treatment: mortality

RR (95% CI)

D: 1.29 (0.54, 3.06)

A: 0.69 (0.21, 2.22)

F: 0.96 (0.68, 1.34)

C: 1.04 (0.61, 1.77)

E: 0.97 (0.77, 1.21)

B: 0.33 (0.07, 1.63)

Pooled effect (random effects model):

0.96 (0.81, 1.14)

Heterogeneity (I2): 0%

 

Treatment: hospital length of stay

Not described

 

Treatment: ICU length of stay

RR (95% CI)

D: -0.50 (-2.16, 1.16)

A: 3.50 (-8.54, 15.54)

F: -0.30 (-1.88, 1.28)

C: -1.45 (-5.38, 2.48)

E: 0.58 (-0.66, 1.82)

Pooled effect (random effects model):

0.00 (-0.82, 0.83)

Heterogeneity (I2): 0%

 

Treatment: QoL

Not described

 

Treatment: Adverse events

RR (95% CI)

Serious adverse events

A: Not estimable

C: 0.59 (0.15, 2.38)

D: 0.33 (0.04, 3.05)

E: 1.93 (0.18, 21.26)

Pooled effect (random effects model):

0.65 (0.23, 1.88)

 

Corrected QT interval prolongation

A: 0.69 (0.12, 3.86)

B: 0.80 (0.22, 2.93)

C: 0.77 (0.30, 1.95)

D: 4.00 (0.47, 33.97)

E: 0.89 (0.56, 1.40)

F: 0.82 (0.45, 1.49)

Pooled effect (random effects model):

0.87 (0.63, 1.19)

 

Extrapyrimidal symptoms

A: 1.11 (0.61, 2.01)

B: Not estimable

C: 0.33 (0.01, 7.93)

D: 3.00 (0.13, 71.15)

E: 0.71 (0.41, 1.22)

F: 0.24 (0.03, 2.12)

Pooled effect (random effects model):

0.84 (0.57, 1.23)

 

Total pooled effect (random effects model):

0.84 (0.66, 1.07) favouring haloperidol

Heterogeneity (I2): 0%

 

Other relevant outcomes were not reported.

 

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Rood, 2019

 

REDUCE trial

Type of study:

Randomized, double-blind, placebo-controlled study

 

Setting and country:

Multicentre study in 21 Dutch hospitals.

 

Funding and conflicts of interest:

Supported in part by the ZonMw program (The Hague,

The Netherlands) Goed Gebruik Geneesmiddelen.

 

The authors declare no competing interests.

Inclusion criteria:

patients aged 18 yr or older who were delirium-free at ICU admission and had an anticipated ICU stay of at least 2 days as estimated by the attending intensivist were eligible for study participation.

 

Exclusion criteria:

delirium before study inclusion, an acute neurologic condition, use of antipsychotic agents, history of clinically relevant ventricular arrhythmia, and inability to provide written informed consent

 

N, age (y), male sex at baseline

I: 558, 65±13, 62%

C: 329, 66±12, 66%

 

APACHE II score

I: 19±7

C: 19±7

 

Sepsis

I: 28%

C: 30%

Intravenous administration 3 × 1 mg or 3 × 2 mg of haloperidol (groups analysed as 1 group).

 

The first dose of study medication was administered within 24 h after ICU admission.

 

Administration of study medication was terminated at day 28 or earlier in case of either ICU discharge or occurrence of delirium.

0.9% sodium chloride

Length of follow-up:

6 months

 

Loss-to-follow-up:

The 6-month response rate was 47%, similar in both groups.

 

Incomplete outcome data:

N after 6 months

I: 248

C: 165

Prevention: Delirium incidence (28 days)

I: 219/558 (39%)

C: 131/329 (40%)

P=0.867

 

 

Treatment related outcomes, but intervention is prophylaxis

 

Mortality (28 days)

I: 85/558 (15%)

C: 47/329 (14%)

P=0.702

 

Mortality (90 days)

I: 109/558 (20%)

C: 60/329 (18%)

P=0.635

 

ICU length of stay (days)

Median (IQR)

I: 5 (2-10)

C: 4 (2-10)

P=0.297

 

Hospital length of stay (days)

Median (IQR)

I: 18 (11-33)

C: 16 (10-39)

P=0.039

 

Quality of Life, physical component

mean±SD

Baseline

I: 37±13 (N=558)

C: 37±12 (N=329)

 

1 month

I: 31±9 (N=289)

C: 32±8 (N=175)

 

6 months

I: 39±11 (N=248)

C: 38±11 (N=165)

 

Quality of Life, mental component

mean±SD

Baseline

I: 47±11 (N=558)

C: 47±12 (N=329)

 

1 month

I: 46±11 (N=289)

C: 47±11 (N=175)

 

6 months

I: 50±10 (N=248)

C: 51±10 (N=165)

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-11-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

 

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • V&VN kinderen
  • V&VN IC
  • Stichting Kind en Ziekenhuis
  • Nederlandse Associatie van Physician Assistants

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om de zorg voor en behandeling van het kritisch zieke kind met een PD en voor kinderen met een ED verder te optimaliseren en om zo de overlevingskansen verder te optimaliseren. De richtlijn wil op wetenschappelijke gronden aanbevelingen doen voor optimale preventie, diagnostiek en behandeling van een PD en ED in het algemene/academische ziekenhuis door het verwerken van recente wetenschappelijke inzichten. Meer specifiek zijn de aanbevelingen over medicatie aangepast.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een PD en ED.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een PD te maken hebben.

 

Werkgroep

  • Prof. Dr. J.J.M.H. (Jacqueline) Strik, psychiater en voorzitter van de werkgroep, werkzaam in MUMC+ te Maastricht, NVvP
  • Dr. J.N.M. (Jan) Schieveld, psychiater, werkzaam als adviseur bij het MUMC+ te Maastricht en de Mutsaers Stichting te Venlo, NVvP
  • Dr. L. (Lisette) ‘t Hart-Kerkhoffs, kinder- en jeugdpsychiater, werkzaam bij Levvel (voorheen de Bascule) en het Emma kinderziekenhuis AUMC Amsterdam, NVvP
  • Drs. S.B.J. (Bas) Oude Ophuis, kinder- en jeugdpsychiater, werkzaam in het UMC Utrecht en Prinses Máxima Centrum, NVvP
  • Dr. H. (Hennie) Knoester, kinderarts-intensivist, werkzaam in Emma Kinderziekenhuis, AUMC, Amsterdam, NVK
  • Prof. Dr. S. N. (Saskia) de Wildt, kinderarts-intensivist, klinisch farmacoloog, werkzaam in het Radboud UMC, Nijmegen en Erasmus MC, Rotterdam, NVK
  • Dr. W.G. (Erwin) Ista, universitair hoofddocent verplegingswetenschap, kinder-IC verpleegkundige, werkzaam in Erasmus MC, Rotterdam, V&VN IC
  • Drs. M. (Marjorie) de Neef, kinder-IC verpleegkundige, werkzaam in Emma Kinderziekenhuis UMC, Amsterdam, V&VN kinderen
  • G.S.M. (Dianne) van der Weerden, physician assistant, werkzaam in UMC Utrecht, NAPA
  • Dr. dr. M.F. (Markus) Stevens, kinderanesthesioloog, AUMC Amsterdam, NVA
  • Drs. E. (Erik) Koomen, anesthesioloog-kinderintensivist, werkzaam in UMC, Utrecht, NVA

 

Klankbordgroep

  • Dr. C. (Coriene) E. Catsman-Berrevoets, neuroloog-kinderneuroloog, voor pensionering (juli 2020) werkzaam in Erasmus MC/Sophia kinderziekenhuis, Rotterdam. Nu werkzaam HAGA/Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag
  • J. (Janine) Pingen, Stichting Kind en Ziekenhuis te Utrecht, tot 1 december 2020
  • R. (Rowy) Uitzinger, Stichting Kind en Ziekenhuis te Utrecht, vanaf 1 december 2020

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.L. (Marja) Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M. (Mirre) Den Ouden, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Catsman

Kinderneuroloog,

geen

geen

geen

’t Hart-Kerkhofs

Kinder- en jeugdpsychiater

geen

geen

geen

Ista

Universitair hoofddocent en verplegingswetenschapper

Lid cie. richtlijnen V&VN tot 01-01-2019, lid CCMO

Ontwikkelaar SOS-PD schaal

Andere werkgroepleden kritisch laten tegenlezen

Koomen

Anesthesioloog-kinderintensivist

geen

Bezig met ontwikkeling nieuwe PICU met devices bedrijven

Geen, aangezien dit niet richtlijn onderwerpen betreft

Knoester

Kinderarts-intensivist

geen

geen

geen

Molag

Adviseur, methodoloog

geen

geen

geen

de Neef

Verpleegkundig onderzoeker kinder-IC

geen

geen

geen

Oude Ophuis

Kinder- en jeugdpsychiater

geen

geen

geen

Pingen / Uitzinger

Stichting kind en ziekenhuis,

geen

geen

geen

Strik

Psychiater Kind en Jeugd, hoogleraar kind en jeugd psychiatrie en somatische comorbiditeit hoofdopleider psychiatrie, plaatsvervangend medisch afdelingshoofd

geen

geen

geen

Schieveld

Gepensioneerd kinder- en jeugdpsychiater

adviseur MUMC+ en Mutsaers Venlo

geen

geen

Stevens

Kinderanesthesioloog

geen

Grant onderzoek post hospital behavioral questionnaire

geen

Van der weerden

Physician assistant PICU

geen

geen

geen

De Wildt

Kinderarts-intensivist

Klinisch farmacoloog

Directeur Kinderformularium

Lidmaatschap wetenschappelijke adviesraden en editorial boards, zie verder volledige belangenverklaring

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van Stichting Kind en Ziekenhuis in de Klankbordgroep en een enquête bij ouders van kinderen die een delier hebben doorgemaakt. Een verslag hiervan (zie bijlagen) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind en Ziekenhuis.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten met een schriftelijke uitvraag bij wetenschappelijke verenigingen en hoofden van de kinder-IC. Daaruit kwam de behoefte naar voren ook een addendum emergence delier te ontwikkelen.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Pediatrisch Delier 2014 op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door ouders via een uitvraag van Kind en Ziekenhuis, een schriftelijke Invitational conference en consultatie onder afdelingshoofden van de kinder-IC. De aangedragen knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen in de bijlagen.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).

 

Indicatorontwikkeling

Er werd besloten geen indicatoren te ontwikkelen. De bij de vorige richtlijn opgeleverde indicatoren werden niet gebruikt in de praktijk.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werden de conceptrichtlijnmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodules werden aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Deel 2 - Emergence delier (ED)