Uitgangsvraag

Waaruit bestaat het beleid t.a.v. pancreasenzymsuppletie, vetoplosbare vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma, zowel peri-operatief als bij de (nog) niet behandelde patiënt als tijdens chemo- en/of radiotherapie?

Aanbeveling

Vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuur supplementen

Vraag de patiënt naar het gebruik van supplementen.

 

Het is verdedigbaar om, op basis van het mechanisme, bij diagnose en bij patiënten met pancreasenzymtherapie met aanhoudende klinisch relevante of gemeten (vet)malabsorptie de vetoplosbare vitaminen (vitamine A, D, E, K (INR)) in het serum te bepalen en te suppleren indien er sprake is van een deficiëntie. Controleer de vetoplosbare vitaminen in het serum na 2-3 maanden opnieuw ter evaluatie van de therapie.

 

De werkgroep geeft geen aanbevelingen over omega-3 vetzuur suppletie. Indien de patiënt omega-3 vetzuren gebruikt, overweeg dan de suppletie hiervan 24 uur voor en 24 uur na toediening van irinotecan of platina bevattende chemotherapie te stoppen.

 

Pancreasenzymsuppletie

Overweeg pancreasenzymsuppletie bij alle patiënten vanaf diagnose, om gewichtsverlies te voorkomen.

 

Verwijs patiënten die pancreasenzymsuppletie krijgen naar de diëtist voor advies over het gebruik en de dosering van pancreasenzymen.

 

Kurkuma

Adviseer de patiënt niet om kurkuma als behandeling te gebruiken.

 

Diagnostiek exocriene pancreas insufficiëntie (EPI)

Overweeg een gestandaardiseerde 72 uurs fecesanalyse op kwantitatief vet als diagnostiek voor vetmalabsorptie bij patiënten met klinische verschijnselen.

 

Gebruik feces elastase-1 niet als diagnostische maat voor EPI bij patiënten met een pancreascarcinoom.

Inleiding

Patiënten met een pancreascarcinoom hebben een hoog risico op voedingsproblemen. Dit komt door diverse factoren, zoals:

  • De tumor kan ervoor zorgen dat het energieverbruik in rust (de ruststofwisseling) stijgt of zorgen voor metabole ontregeling;
  • Anorexie, snelle verzadiging en smaak- en reukveranderingen;
  • Exocriene pancreasdysfunctie: belemmering van de afvoer en/of afname van de aanmaak van pancreassappen die nodig zijn voor de vertering van de voeding in de darm, resulterend in malabsorptie/steatorroe;
  • Endocriene pancreasdysfunctie: stoornissen in de glucosehuishouding, meestal hyperglycemie.

 

De gevolgen zijn vaak gewichtsverlies, het verlies van spiermassa, micronutriënten deficiënties en verslechterende immuniteit. Dit kan een grote impact hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt. Herstel van bijvoorbeeld een operatie of chemo-/radiotherapie wordt moeilijker en de kans op complicaties is groter.

Conclusies

Vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuren

 

Laag

GRADE

Het innemen van een supplement verrijkt met eicosapentaeenzuur en antioxidanten lijkt het lichaamsgewicht bij patiënten met een pancreascarcinoom niet te veranderen ten opzichte van een supplement zonder eicosapentaeenzuur en antioxidanten.

 

Bronnen: Fearon 2003

 

 

-

Er werden geen studies geselecteerd die BMI, spiermassa of het behalen van de energie- en eiwitbehoefte als uitkomstmaat rapporteerden en vetoplosbare vitaminen en/of omega-3 vetzuren voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect van het toedienen van een supplement verrijkt met eicosapentaeenzuur en antioxidanten is op de kwaliteit van leven bij patiënten met een pancreascarcinoom ten opzichte van een supplement zonder eicosapentaeenzuur en antioxidanten.

 

Bronnen: Fearon 2003)

 

Pancreasenzymsuppletie:

Laag

GRADE

Pancreasenzymsuppletie heeft mogelijk een klein positief effect op het lichaamsgewicht van patiënten met irresectabel of gemetastaseerd pancreascarcinoom.

 

Bronnen: Bruno 1998; Woo 2016; Zdenkowski 2017)

 

Laag

GRADE

Pancreasenzymsuppletie lijkt geen effect te hebben op de BMI bij patiënten met een pancreascarcinoom in de palliatieve fase.

 

Bronnen: Zdenkowski 2017)

 

Geen GRADE

Er werden geen studies geselecteerd die spiermassa of het behalen van de energie- en eiwitbehoefte als uitkomstmaat rapporteerden en pancreasenzymsuppletie voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Laag

GRADE

Pancreasenzymsuppletie lijkt de kwaliteit van leven bij patiënten met een pancreascarcinoom in de palliatieve fase niet te veranderen ten opzichte van placebo.

 

Bronnen: Woo 2016; Zdenkowski 2017)

 

Kurkuma:

Zeer laag GRADE

We zijn onzeker over het effect van orale inname van kurkuma op het (percentuele) gewichtsverlies en de BMI bij patiënten met een pancreascarcinoom in de palliatieve fase.

 

Bronnen: Parsons 2016)

 

Geen GRADE

Er werden geen studies geselecteerd die spiermassa, kwaliteit van leven of energie- en eiwitbehoefte als uitkomstmaat rapporteerden en kurkuma voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuren

Fearon 2003 onderzocht met een internationale multi-center RCT effecten van de inname van een verrijkt supplement met omega-3 vetzuren en antioxidanten ten opzichte van een identiek supplement zonder omega-3 vetzuren en antioxidanten op het gewichtsverlies en de kwaliteit van leven bij patiënten met een pancreascarcinoom met een follow-up van 8 weken vanaf de baseline. Deelnemers, onderzoekers en studiepersoneel waren geblindeerd. Deelnemende centra bevonden zich in het Verenigd Koninkrijk, Nederland, Canada, Italië, België, en Australië. Het in te nemen supplement bestond uit een blikje met 237 ml vloeistof die 310 kcal aan energie opleverde en die 6 gram vet en 16 gram eiwit bevatte, al dan niet verrijkt met 1,1 gram eicosapentaeenzuur en antioxidanten. Deelnemers in zowel de interventie- als controlegroep werden gevraagd om 2 blikjes per dag te consumeren, waarbij de interventiegroep het met eicosapentaeenzuur en antioxidanten verrijkte supplement ontving. De interventiegroep bestond bij de start van de studie uit 54 mannen en 41 vrouwen (n=95), met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar (SEM: 1) en hadden ziektestadium II (31 deelnemers), III (14 deelnemers) of IV (49 deelnemers). Tussen de start en baseline van de studie verloor de interventiegroep 7 deelnemers, waardoor op de baseline het gemiddelde gewicht 60,3 kg (SEM: 1,1), de gemiddelde BMI 21,8 kgm/2 (SEM 0,4), en de gemiddelde Karnofsky-score 74,9 punten (SEM: 1,2) was. De verdeling van geslacht, de leeftijd en de ziektestatus werden niet op de baseline gerapporteerd. De controlegroep bestond bij de start van de studie uit 56 mannen en 49 vrouwen (n=105), met een gemiddelde leeftijd van 68 jaar (SEM: 1). De deelnemers hadden bij aanvang van de studie een ziektestadium van II (40 deelnemers), III (21 deelnemers) of IV (42 deelnemers). Tussen aanvang van de studie en de baseline verloor de controlegroep 7 deelnemers, waardoor op de baseline het gemiddelde gewicht 61,4 kg (SEM: 1,2), de gemiddelde BMI 22 kg/m2 (SEM 0,4), en de gemiddelde Karnofsky-score 73,9 (SEM: 1) was. Ook voor de controlegroep werd de verdeling van geslacht, de leeftijd, en het ziektestadium niet op de baseline gerapporteerd. Zowel de interventie- als controlegroep verloor gedurende de studie 45 deelnemers per groep. In beide groepen waren de redenen voor uitval en de aantallen per reden vergelijkbaar.

 

Pancreasenzymsuppletie

Zdenkowski 2017 onderzocht in Australië met een pilot RCT, die een follow-up van 52 weken had, de effecten van pancreasenzymsuppletie ten opzichte van placebo op het gewicht, de BMI, en de kwaliteit van leven bij patiënten met lokaal geavanceerde of gemetastaseerde ongeneselijke een pancreascarcinoom. De pilot RCT had een follow-up duur van 52 weken, waarbij de deelnemers en onderzoekers geblindeerd waren. De interventiegroep ontving pancreasenzymcapsules (Creon 25.000) met 25.000 British Pharmacopoeia (BP) eenheden lipase, 18,000 BP eenheden amylase, en 1000 European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) eenheden protease, terwijl de controlegroep placebo capsules gevuld met rijstebloemgelatine ontving. Deelnemers in beide groepen werden geïnstrueerd om bij elke maaltijd 2 capsules in te nemen en bij elke snack 1 capsule. Deelnemers waarbij symptomen van EPI ontwikkelden werden geïnstrueerd om 3 capsules bij zowel maaltijden als snacks te slikken. Bij aanhoudende symptomen mocht de blindering gebroken worden en werd de deelnemer naar inzicht van de behandelend clinicus behandeld. De interventiegroep (n=9) had een gemiddelde leeftijd van 64,2 jaar (SD: 8,2) en bestond voor 56 % uit mannen. De ECOG-status in deze groep was 0 (3 deelnemers), 1 (4 deelnemers), of 2 (2 deelnemers). Het gemiddelde gewichtsverlies sinds diagnose was in deze groep 2,2 kg (SD 2,68). De controlegroep (n=9) had een gemiddelde leeftijd van 66,3 jaar (SD: 10,8) en bestond voor 44 % uit mannen. Deze groep had een ECOG-status van 0 (1 deelnemer) of 1 (8 deelnemers). Sinds diagnose was het gemiddelde gewichtsverlies in de controlegroep 0,7 kg (SD: 0,6). Zowel in de interventie- als in de controlegroep zaten 3 personen met een biliaire stent. Er vielen 4 deelnemers uit in de interventiegroep en in totaal stierven er tijdens de studie 13 deelnemers.

 

Woo 2016 onderzocht met een RCT in Korea de effecten van pancreasenzymsuppletie ten opzichte van placebo op het lichaamsgewicht en de kwaliteit van leven bij patiënten met een irresectabel pancreascarcinoom. Ondanks dat de RCT dubbel-geblindeerd werd genoemd, is het niet geheel duidelijk wie er naast de patiënten ook geblindeerd waren. De RCT had een geblindeerde periode van 8 weken, waarna een 4 weken durende open extensie plaats vond waarin alle deelnemers werden gevraagd om de experimentele interventie te gebruiken. Gedurende de geblindeerde periode werden de deelnemers geïnstrueerd om 2 pancreasenzymcapsules per hoofdmaaltijd te gebruiken en 1 capsule per snack. De interventiegroep ontving capsules (Norzyme) met 25000 Ph. Eur. eenheden lipase, 22500 Ph. Eur. eenheden amylase en 1250 Ph. Eur. eenheden protease. De controlegroep ontving placebo capsules die qua smaak, gewicht en uiterlijk identiek waren aan de interventie-capsule. De interventiegroep (n=34) had een gemiddelde leeftijd van 63,7 jaar (SD: 9,7) en bestond voor 64,7 % uit mannen. Het baseline gewicht was in deze groep 58,7 kg (SD: 10,8) met een gemiddelde BMI van 16,1 kg/m2 (SD: 13,5). In deze groep hadden de deelnemers de ECOG-status 1 (1 deelnemer), 2 (32 deelnemers), of 3 (1 deelnemer). Van de 34 deelnemers hadden 25 deelnemers (73,5%) metastasen. De controlegroep (n=33) had een gemiddelde leeftijd van 64,1 jaar (SD: 10,6) en bestond voor 63,6 % uit mannen. Het baselinegewicht in deze groep was 56,1 kg (SD: 8,3) met een BMI van 13,3 kg/m2 (SD: 6,9). Deelnemers in de controlegroep hadden een ECOG-status van 1 (1 deelnemer), 2 (31 deelnemers), of 3 (1 deelnemer). In deze groep hadden 24 deelnemers (72,7%) metastasen. Gedurende de geblindeerde periode van 8 weken vielen er 2 deelnemers uit de interventiegroep wegens het intrekken van consent en sterfte. In de controlegroep vielen 3 deelnemers uit, ook wegens het intrekken van consent (n=1) en sterfte (n=2).

 

Bruno 1998 onderzocht met een single-center RCT het effect van pancreasenzymsuppletie ten opzichte van placebo op het lichaamsgewicht bij patiënten met irresectabele of gemetastaseerde kanker in de regio van de pancreaskop en die een endoprothese hadden ontvangen wegens biliaire obstructie. De RCT had een geblindeerde periode van 8 weken, waarna er een 4 weken durende ‘open label’ periode plaats vond en alle deelnemers de experimentele interventie ontvingen. De RCT heeft een dubbel-blinde opzet, waarbij de deelnemers en vermoedelijk de zorgverleners werden geblindeerd. In de geblindeerde periode ontving de interventiegroep werkzame pancreasenzymcapsules (Panzytrat 25000) die 2500 Ph. Eur. eenheden lipase, 1250 Ph. Eur. eenheden protease en 2250 Ph. Eur. eenheden amylase bevatten. De controlegroep placebo ontving capsules die qua uiterlijk, smaak en gewicht overeenkwamen. Deelnemers werden geïnstrueerd om 2 capsules per maaltijd in te nemen en 1 capsules bij de snacks tussendoor. Wanneer een deelnemer meer dan 5 kg lichaamsgewicht verloor in de eerste 4 weken van de studie werd de blindering verbroken. De interventiegroep (n=11) had een gemiddelde leeftijd van 73 jaar (SD: 11) en bestond uit 4 mannen en 7 vrouwen. Deze groep had een gemiddeld lichaamsgewicht van 59 kg (SD: 5,2) en een gewichtsverlies van 9,9 kg (SD: 5,7) voorafgaand aan de studie. De gemiddelde Karnofsky-score in de interventiegroep was 80 punten (SD: 11). De controlegroep (n=10) had een gemiddelde leeftijd van 79 jaar (SD: 9) en bestond uit 4 mannen en 6 vrouwen. Het baseline-gewicht in deze groep was gemiddeld 58,1 kg (SD: 8,1) en het gewichtsverlies voorafgaand aan de studie was 12,9 kg (SD: 9,1). De controlegroep had een gemiddelde Karnofsky-score van 78 punten (SD: 10). Er vielen 3 deelnemers uit tijdens de studie wegens een ziekenhuisopname (n=1) en sterfte (n=2).

 

Kurkuma

Parsons 2016 onderzocht in een retrospectief vergelijkend onderzoek de effecten van kurkuma op het lichaamsgewicht en BMI bij patiënten met een irresectabel pancreascarcinoom. Deelnemers uit een eerdere fase-2 trial over orale inname van kurkuma werden als interventiegroep beschouwd. Deelnemers in de interventiegroep werden gematched met 2 deelnemers die uit een database geïdentificeerd werden in een periode waarin ook de interventiegroep uit de fase-2 trial werd gerekruteerd. Deelnemers werden gematched op geslacht, leeftijd, BMI, tijd van diagnose tot baseline CT-scan, en het aantal voorafgaande therapieën. Er werd geen maximale follow-up tijd gedefinieerd en er werden geen mediane follow-up tijden gerapporteerd. Zowel de interventiegroep als de controlegroep voldeden aan dezelfde in- en exclusiecriteria. Voor 2 deelnemers in de interventiegroep die oorspronkelijk aan de fase-2 trial mee deden werd geen match gevonden in de database en vielen daardoor uit. Als interventie werd er een orale dosis van 8 gram kurkuma voorgeschreven, terwijl voor de controlegroep geen kurkuma inname werd voorgeschreven. De interventiegroep (n=22) had een gemiddelde leeftijd van 63,8 jaar (SEM: 2,2) en bestond voor 54,5 % uit mannen. In deze groep was de gemiddelde BMI 23,8 kg/m2 (SEM: 0,6) en was het mediane aantal voorafgaande therapieën 2 (IQR: 1-3). De controlegroep (n=44) had een gemiddelde leeftijd van 63,2 jaar (SEM: 1,3) en bestond voor 45,5 % uit mannen. De gemiddelde BMI was 24,1 kg/m2 (SEM: 0,4) in de controlegroep, met een mediaan aantal voorafgaande therapieën van 2 (IQR: 1-2).

 

Resultaten

Vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuren

Lichaamsgewicht

Fearon 2003 vond geen significant verschil in de mate van het gewichtsverlies tussen de groep die omega-3 vetzuur en antioxidanten inname en de groep die een placebo supplement innam (p=0,74). De interventiegroep verloor over een tijd van 8 weken 0,25 kg per 4 weken, terwijl de controlegroep 0,37 kg per 4 weken verloor. Hierbij werden er geen spreidingsmaten gerapporteerd.

 

Body Mass Index

Er konden geen studies worden geïncludeerd die de BMI als uitkomstmaat rapporteerden en vetoplosbare vitaminen en/of omega-3 vetzuren voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Spiermassa

Er konden geen studies worden geïncludeerd die spiermassa als uitkomstmaat rapporteerden en vetoplosbare vitaminen en/of omega-3 vetzuren voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Kwaliteit van leven

Fearon 2003 vond over een verloop van 8 weken geen significante verschillen in kwaliteit van leven tussen de interventiegroep (supplement met omega-3 vetzuren en antioxidanten) en de controlegroep (supplement zonder omega-3 vetzuren en antioxidanten). De kwaliteit van leven werd gemeten met de EQ5D vragenlijst, maar er werden geen exacte scores, spreidingsmaten en p-waarden gerapporteerd.

Er kon geen gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) berekend worden, omdat er geen gemiddelden (of een gemiddeld verschil) en standaard deviaties werden gerapporteerd.

 

Behalen van de energie- en eiwitbehoefte

Er konden geen studies worden geïncludeerd die het behalen van de energie- en eiwitbehoefte als uitkomstmaat rapporteerden en vetoplosbare vitaminen en/of omega-3 vetzuren voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Pancreasenzymsuppletie

Lichaamsgewicht

Zdenkowski 2017 vond gedurende 52 weken geen significante verschillen in lichaamsgewicht tussen de groepen die pancreasenzymen of placebo ontvingen (p-waarde niet gerapporteerd). Er werden geen exacte uitkomstwaarden in kilogrammen gerapporteerd.

Woo 2016 vond na 8 weken geen significante verschillen in de percentuele verandering van het lichaamsgewicht en de absolute verandering van lichaamsgewicht in kilogrammen tussen de groep die pancreasenzymen ontving en de groep die een placebo ontving (p=0,614 en p=0,381, respectievelijk). In de interventiegroep werd een percentuele gewichtsafname van 1,49 % (SD: 7,23) en een absolute gewichtsafname van 1,12 kg (SD: 4,8) waargenomen, tegenover een percentuele gewichtsafname van 2,99 % (SD: 5,97) en een absolute gewichtsafname van 1,63 kg (SD: 3,18) in de controlegroep. Het gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD, mean difference = 1,5, gepoolde SD: 6,64) voor de percentuele gewichtsverandering is 0,23. Het gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD, mean difference = 0,51, gepoolde SD: 4,08) voor het absolute verschil in lichaamsgewicht is 0,125.

Bruno 1998 rapporteerde een significant verschil in de percentuele gewichtsverandering na 8 weken tussen de groep die pancreasenzymen gebruikte en de groep die een placebo ontving. De interventiegroep had na 8 weken een gemiddelde percentuele gewichtstoename van 1,2 % (SD: 4,3) tegenover een percentuele gewichtsafname van 3,7 % (SD: 4,4) in de controlegroep. Er werd een gemiddeld verschil van 4,9 % tussen beide groepen gerapporteerd, welke significant was (p=0,02). Het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD, mean difference = 4,9, gepoolde SD = 4,35) is 1,13. Bruno 1998 rapporteerde ook de absolute gewichtsverandering in kilogrammen. In de interventiegroep werd na 8 weken een gewichtstoename van 0,07 kg (SD: 2,5) gezien, tegenover een gewichtsafname van 2,2 kg (SD: 2,7) in de controlegroep. Dit werd als een significant verschil gerapporteerd (p=0,02). Het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD, mean difference = 2,8, gepoolde SD = 2,6) is 1,08.

In het onderzoek van Bruno 1998 werd een significant effect van de inname van pancreasenzymen gevonden op lichaamsgewicht na 8 weken. Hetzelfde effect kon in latere studies niet worden gereproduceerd na 8 weken (Woo 2016; Zdenkowski 2017) en op lange termijn (Zdenkowski 2017). In het onderzoek van Zdenkowski 2017 zaten na 20 weken slechts 8 deelnemers in het gehele onderzoek waardoor de zekerheid van de resultaten op langere termijn afneemt.

 

Body Mass Index

Er werden door Zdenkowski 2017 geen significante verschillen gerapporteerd in de BMI tussen de groep die pancreasenzymen ontving en de groep die de placebo ontving op 4, 8, 20, 32, 44, en 52 weken (p-waarde niet gerapporteerd). Zdenkowski 2017 presenteerde geen exacte uitkomstwaarden voor BMI.

 

Spiermassa

Er konden geen studies worden geïncludeerd die spiermassa als uitkomstmaat rapporteerden en pancreasenzymsuppletie voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Kwaliteit van leven

Zdenkowski 2017 vond met de QLQ-C30 en de additionele PAN26 vragenlijsten geen significante verschillen tussen de interventiegroep die pancreasenzymen ontving en de controlegroep die placebo ontving op 4, 8, 20, 32, 44, en 52 weken (p-waarde niet gerapporteerd). Er werden geen exacte uitkomstwaarden van de vragenlijsten gerapporteerd.

Woo 2016 vond na 8 weken geen significant verschil tussen de interventiegroep die pancreasenzymen ontving en de controlegroep die placebo ontving (p=0,16). De interventiegroep scoorde gemiddeld 51,39 punten (SD: 31,23) op de QLQ-C30, tegenover 42,63 (SD: 24,3) punten in de controlegroep. Het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD, mean difference = 8,76, gepoolde SD = 22,77) is 0,38.

 

Behalen van energie- en eiwitbehoefte

Er konden geen studies worden geïncludeerd die het behalen van de energie- en eiwitbehoefte als uitkomstmaat rapporteerden en pancreasenzymen voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Kurkuma

Lichaamsgewicht

Parsons 2016 rapporteerde geen significant verschil in gewichtsverlies tussen de deelnemers die wel of geen kurkuma innamen (p=0,174). Deelnemers in de interventiegroep (met orale kurkuma inname) verloren gemiddeld 2,4 kg (SEM: 0,8) tegenover een gemiddeld verlies van 1,1 kg (SEM: 0,6) in de controlegroep. Het gemiddelde gewichtsverlies als percentage van het baseline-gewicht was 3,3 % voor de interventiegroep en 1,3 % voor de controlegroep. Er werd geen significant verschil gerapporteerd voor het percentuele gewichtsverlies (p=0,13).

 

Body Mass Index

Parsons 2016 vond geen significant verschil in afname van de BMI tussen de deelnemers die wel of geen kurkuma innamen (p=0,16). Deelnemers in de interventiegroep (met orale kurkuma inname) hadden een gemiddelde afname van 0,8 kg/m2 (spreidingsmaat onbekend: 0,3) tegenover een afname van 0,4 kg/m2 (spreidingsmaat onbekend: 0,2) in de controlegroep. Het gestandaardiseerde gemiddelde verschil van de interventiegroep ten opzicht van de controlegroep was (SMD, mean difference = -0,4, gepoolde SD: 0,24) -1,67.

 

Spiermassa

Er konden geen studies worden geïncludeerd die spiermassa als uitkomstmaat rapporteerden en kurkuma voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Kwaliteit van leven

Er konden geen studies worden geïncludeerd die de kwaliteit van leven als uitkomstmaat rapporteerden en kurkuma voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Behalen van energie- en eiwitbehoefte

Er konden geen studies worden geïncludeerd die het behalen van de energie- en eiwitbehoefte als uitkomstmaat rapporteerden en kurkuma voorschreven bij patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Bewijskracht van de literatuur

Vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuren

De bewijskracht voor de uitkomstmaat lichaamsgewicht is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: bias door hoge loss to follow-up en resultaten berusten niet op intention-to-treat (ITT)); gering aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproef).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (2 niveaus voor ernstige risk of bias: bias door hoge loss to follow-up is waarschijnlijk, resultaten berusten niet op ITT, en er zijn geen exacte data over de kwaliteit van leven gerapporteerd); het gering aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproef).

 

Pancreasenzymsuppletie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat lichaamsgewicht is met 1 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproeven).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat BMI is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveaus voor risk of bias: hoge loss to follow-up, ITT werd niet gevolgd in de analyses, en data over de BMI werden onvoldoende gerapporteerd); en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproef).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: hoge loss to follow-up in 1 studie, ITT werd niet gevolgd in beide studies, en data over de PAN26 werden onvoldoende gerapporteerd in 1 studie); en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproeven).

 

Kurkuma

De bewijskracht voor niet-gerandomiseerde studies start volgens de GRADE systematiek op laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewichtsverlies is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: mogelijke bias in de selectie van patiënten); en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproef).

 

De bewijskracht voor niet-gerandomiseerde studies start volgens de GRADE systematiek op laag. De bewijskracht voor de uitkomstmaat BMI is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: mogelijke bias in de selectie van patiënten); en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie: te kleine steekproef).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

 

Wat zijn de effecten van vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuur supplementen ten opzichte van een placebo, usual-care, en/of onderlinge vergelijkingen op gewicht, body mass index (BMI), spiermassa, kwaliteit van leven en het behalen van de energie- en eiwitbehoefte bij patiënten met een pancreascarcinoom?

P: Patiënten met een pancreascarcinoom in alle fases (onbehandeld, tijdens chemo- en of radiotherapie, peri-operatief, palliatief)

I: Vetoplosbare vitaminen, omega-3 vetzuren

C: Placebo, usual-care, onderlinge vergelijkingen

O: Gewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven, behalen van energie- en eiwitbehoefte

 

Wat zijn de effecten van pancreasenzymsuppletie en/of andere enzymsuppletie ten opzichte van een placebo, usual-care, en/of onderlinge vergelijkingen op gewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven en het behalen van de energie- en eiwitbehoefte bij patiënten met een pancreascarcinoom?

P: Patiënten met een pancreascarcinoom in alle fases (onbehandeld, tijdens chemo- en of radiotherapie, peri-operatief, palliatief)

I: pancreasenzymsuppletie, enzymen

C: Placebo, usual-care, onderlinge vergelijkingen

O: Gewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven, behalen van energie- en eiwitbehoefte

 

Wat zijn de effecten van kurkuma ten opzichte van een placebo, usual-care, en/of onderlinge vergelijkingen op gewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven en het behalen van de energie- en eiwitbehoefte bij patiënten met een pancreascarcinoom?

P: Patiënten met een pancreascarcinoom in alle fases (onbehandeld, tijdens chemo- en of radiotherapie, peri-operatief, palliatief)

I: Kurkuma

C: Placebo, usual-care, onderlinge vergelijkingen

O: Gewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven, behalen van energie- en eiwitbehoefte

 

Er werd geen systematische literatuuranalyse verricht naar diagnostiek van exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte geen van de uitkomstmaten voor de besluitvorming cruciaal, maar vond de uitkomstmaten gewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven en behalen van energie- en eiwitbehoefte belangrijk. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op 20-11-2017 van 2010 tot en met 20-11-2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd onderzoek die interventies m.b.t. vetoplosbare vitaminen, omega-3 vetzuren, pancreasenzymsuppletie, en kurkuma bij patiënten met een pancreascarcinoom beschreven. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Deze literatuurzoekactie leverde 400 treffers op. De werkgroep besloot om niet systematisch te zoeken naar studies over de diagnostiek van EPI.

 

Studies voor het beantwoorden van de zoekvraag over vetoplosbare vitaminen en omega-3 vetzuren werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Gerandomiseerd vergelijkend onderzoek of systematische reviews, de experimentele interventie bestaat uit het innemen van vetoplosbare vitaminen en/of omega-3 vetzuren, de controle interventie bestaat uit placebo en/of usual-care en/of onderlinge vergelijkingen, de steekproef bestaat uit deelnemers met een pancreascarcinoom, de studie rapporteert: lichaamsgewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven, en/of het behalen van de energie- en eiwitbehoefte.

 

Studies voor het beantwoorden van de zoekvraag over pancreasenzymsuppletie werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Gerandomiseerd vergelijkend onderzoek of systematische reviews, de experimentele interventie bestaat uit pancreasenzymsuppletie, de controle interventie bestaat uit placebo en/of usual-care en/of onderlinge vergelijkingen, de steekproef bestaat uit deelnemers met een pancreascarcinoom, de studie rapporteert: lichaamsgewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven, en/of het behalen van de energie- en eiwitbehoefte.

 

Studies voor het beantwoorden van de zoekvraag over kurkuma werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Vergelijkend onderzoek of systematische reviews, de experimentele interventie bestaat uit het innemen van kurkuma, de controle interventie bestaat uit placebo en/of usual-care en/of onderlinge vergelijkingen, de steekproef bestaat uit deelnemers met een pancreascarcinoom, de studie rapporteert: lichaamsgewicht, BMI, spiermassa, kwaliteit van leven, en/of het behalen van de energie- en eiwitbehoefte.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 76 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 71 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 5 studies definitief geselecteerd. Wanneer een systematische review niet voldeed aan alle selectiecriteria, werd nagegaan of er originele studies waren geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria. Deze originele studies werden vervolgens geïncludeerd in de literatuursamenvatting.

 

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Er werden geen studies over vetoplosbare vitaminen zonder de combinatie met omgea-3 vetzuren gevonden. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Oorspronkelijk werd Seiler 2013 ook geselecteerd voor de literatuuranalyse om de zoekvraag betreffende pancreasenzymsuppletie te beantwoorden. Echter bleek tijdens de literatuuranalyse dat dit onderzoek klinisch niet bruikbaar was doordat er sprake was van een reporting bias (voor lichaamsgewicht en BMI) en er gebruik werd gemaakt van een geblindeerde gerandomiseerde periode van 1 week, waarna blindering en randomisatie verbroken werden. Het ligt niet in de verwachting dat er binnen deze patiëntengroep na één week verschillen te vinden zijn in lichaamsgewicht, BMI en kwaliteit van leven door het innemen van pancreasenzymen.

 

Data-extractie en -analyse

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten werden geëxtraheerd uit de systematische reviews of de originele studies (bijvoorbeeld bij ontbrekende informatie in de review). De informatie werd verwerkt in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Relevante gepoolde en evt. gestandaardiseerde effectmaten werden berekend met Review Manager 5.3 (Cochrane Collaboration, Oxford, United Kingdom) indien zinvol. Wanneer samenvatten niet mogelijk bleek, werden de uitkomsten en resultaten van de statistische toetsing gerapporteerd zoals beschreven door de auteurs van de betreffende publicatie.

 

De werkgroep definieerde voor geen van de uitkomstmaten klinische (patiënt) relevante verschillen. Daarom worden, indien van toepassing, de onderstaande grenzen voor klinische relevantie voor continue uitkomstmaten gehanteerd en vergeleken de resultaten met deze grenzen: RR < 0,75 of > 1,25) (GRADE recommendation) of Standardized Mean Difference (SMD=0,2 (klein); SMD=0,5 (matig); SMD=0,8 (groot). De interpretatie van dichotome uitkomstmaten is sterk context gebonden en hiervoor werden a priori geen grenzen voor klinische relevantie benoemd. Voor dichotome uitkomstmaten werd het absolute effect berekend (Number Needed to Treat; NNT of Number Needed to Harm; NNH).

Referenties

  1. Benini L, Amodio A, Campagnola P, et al. Fecal elastase-1 is useful in the detection of steatorrhea in patients with pancreatic diseases but not after pancreatic resection. Pancreatology. 2013;13:38–42.
  2. Bruno MJ. Maldigestion and Exocrine Pancreatic Insufficiency after Pancreatic Resection for Malignant Disease. Pancreatology. 2001;1, suppl.1:55-61.
  3. Bruno MJ, Haverkort EB, Tijssen GP, et al. Placebo controlled trial of enteric coated pancreatin microsphere treatment in patients with unresectable cancer of the pancreatic head region. Gut. 1998;42(1):92-6.
  4. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, et al. Effect of a protein and energy dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomised double blind trial. Gut. 2003;52(10):1479-86.
  5. Gianotti L, Besselink MG, Sandini M, et al. Nutritional support and therapy in pancreatic surgery: A position paper of the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2018;164(5), 1035-1048.
  6. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, et al. Randomized phase III clinical trial of five different arms of treatment in 332 patients with cancer cachexia. The Oncologist. 2010;15(2), 200-211.
  7. Parsons HA, Baracos VE, Hong DS, et al. The effects of curcumin (diferuloylmethane) on body composition of patients with advanced pancreatic cancer. Oncotarget. 2016 12;7(15):20293-304.
  8. Persson C, Glimelius B, Rönnelid J, et al. Impact of fish oil and melatonin on cachexia in patients with advanced gastrointestinal cancer: a randomized pilot study. Nutrition. 2005;21(2), 170-178.
  9. Sikkens EC, Cahen DL, van Eijck C, et al. The daily practice of pancreatic enzyme replacement therapy after pancreatic surgery: a northern European survey. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2012;16(8), 1487-1492.
  10. Seiler CM, Izbicki J, Varga-Szabó L, et al. Randomised clinical trial: a 1-week, double-blind, placebo-controlled study of pancreatin 25000Ph. Eur. minimicrospheres (Creon 25000 MMS) for pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic surgery, with a 1-year open-label extension. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(7):691-702.
  11. Woo SM, Joo J, Kim SY, et al. Efficacy of pancreatic exocrine replacement therapy for patients with unresectable pancreatic cancer in a randomized trial. Pancreatology. 2016;16(6):1099-1105.
  12. Zdenkowski N, Radvan G, Pugliese L, et al. Treatment of pancreatic insufficiency using pancreatic extract in patients with advanced pancreatic cancer: a pilot study (PICNIC). Support Care Cancer. 2017;25(6):1963-1971.

Evidence tabellen

Study reference

 

 

 

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Fearon 2003

 

[n-3]

Type of study:

Multicentre RCT

 

Setting:

Hospital/free-living

 

Country:

UK / Netherlands / Canada / Italy / Belgium / Australia

 

Source of funding: Not stated (CoI: one author is an employee of the company which provided the intervention and control supplements)

 

Inclusion criteria:

Diagnosis of pancreatic cancer, >5% weight loss of their pre-illness stable weight over previous 6 months, Karnofsky-status ≥60, life expectancy >2 months

 

Exclusion criteria:

Undergone surgery/ endoscopic stenting/ radio- or chemotherapy in preceding 4 weeks, other active medical conditions, BMI >30, receiving medication modulating metabolism or weight,

 

N total at baseline:

Intervention: 88

Control: 97

 

Important prognostic factors2:

Age at enrolment ± SEM:

I: 67 (1)

C: 68 (1)

 

Sex at enrolment (M/F):

I: 54/41

C: 56/49

 

Stage at enrolment, n (%):

I: II: 31 (33%), III: 14 (15%), IV: 49 (52%)

C: II: 40 (39%), III: 21 (20%), IV: 42 (41%)

 

Weight at baseline, kg (SEM):

I:60.3 (1.1)

C: 61.4 (1.2)

 

BMI (SEM):

I: 21.8 (0.4)

C: 22.0 (0.4)

 

Karnofsky-status (SEM):

I: 74.9 (1.2)

C: 73.9 (1.0)

 

Groups comparable at baseline?

Yes, however at enrolment there was a greater proportion stage-IV in the intervention group. Unclear what the distribution of sex/ age/ stage was at baseline.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Consumption of 2 cans per day of a specially designed n-3

 fatty acid and antioxidants enriched supplement.

 

One can contains 237ml and provided 310 kcal, 16g protein, 6g fat, 1.1g eicosapentaeenzuur, and antioxidants.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Consumption of 2 cans per day of an identical supplement as the intervention, however without the n-3 fatty acid and antioxidants.

 

One can contains 237ml and provided 310 kcal, 16g protein, and 6g fat.

Length of follow-up:

8 weeks (follow-up at 4 and 8 weeks)

 

Loss-to-follow-up between enrolment and week 0:

Intervention: n=7

Reasons: Change in medical status, patient/family withdrawal

 

Control: n=8

Reasons: Death, patient/family withdrawal

 

Loss-to-follow-up between week 0 and week 4:

Intervention: n=18

Reasons: Death, patient/family withdrawal, change in medical status, adverse event

 

Control: n=19

Reasons: Death, change in medical status, patient/family withdrawal, adverse event

 

Loss-to-follow-up between week 4 and week 8:

Intervention: n=20

Reasons: Death, patient/family withdrawal, change in medical status, use of steroids

 

Control: n=18

Reasons: Death, change in medical status, patient/family withdrawal, use of steroids

 

Incomplete outcome data:

Not all participants were measured on all baseline characteristics. Some baseline-characteristics have missing data. No incomplete data besides the described loss to follow-up for loss of body weight at 8 weeks, however ITT does not seem to be followed (participants who dropped out earlier than 8 weeks were not consideren in analysis). Three persons were omitted from the correlation graphs showing the relation between delta weight and supplement intake (n=2 from intervention, n=1 from control). Unclear for QoL.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Loss of body weight over 8 weeks, kg/month:

I: 0.25 kg/month loss

C: 0.37 kg/month loss

No measure of dispersion reported.

No sign. difference between groups (p=0.74)

 

Relationship between delta body weight and supplement intake, r (p-value):

I: r=0.50 (p<0.001)

C: r=0.16 (p=234)

No sign. difference between relations in groups (p=0.053)

 

Quality of life (EQ5D):

No exact scores reported.

No significant difference found between groups (no p-value reported).

Between enrolment (I: n=95, C: n=105) and baseline (I: n=88, C: n=97) participants dropped out.

 

Number of participants used in analyses, n (I/C):

Delta weight per month: 50/60

Supplement intake: 44/56

Relation delta weight with supplement intake: 48/59

Zdenkowski 2017

 

[PERT palliative]

Type of study:

Pilot randomized trial

 

Setting:

Hospital / free-living

 

Country:

Australia

 

Source of funding:

Not stated (authors declared that there were no conflict of interest)

Inclusion criteria:

Age >18, voluntary consent, incurable advanced or metastatic pancreatic cancer, willing to use supplement capsules, ECOG-status 0-2, expectes survival >2months, ability to comply with study schedule

 

Exclusion criteria:

Resection or radiation with curative intent in absence of recurrent disease, already taking enzyme supplements, hypersemsitivity to study treatment, current frank steatorrhoea

 

N total at baseline:

Intervention: 9

Control:9

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 64.2 (8.2)

C: 66.3 (10.8)

 

Sex:

I: 56% M

C: 44% M

 

ECOG-status, n (%):

I: 0: 3 (33%), 1: 4 (44%), 2: 2 (22%)

C: 0:1 (11%), 1: 8 (89%), 2: 0

 

Biliary stent, n (%):

I: 3 (33%)

C: 3 (33%)

 

Weight loss since diagnosis, mean kg (SD):

I: 2.2 (2.68)

C: 0.7 (0.6)

 

QoL, QLQ-C30 global, score (SD):

I: 45.4 (18.2)

C: 45.4 (17.7)

 

Groups comparable at baseline?

Yes, except for pre-diagnosis weight loss

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Pancreatic extract capsules were administered (Creon 25,000), consisting of 25,000 BP units lipase, 18,000 BP units amylase, 1000 Ph. Eur. units protease.

 

Participants were instructed to take 2 capsules with each meal and 1 capsule with each snack.

 

If symptoms due to pancreatic exocrine insufficiency developed, participants were instructed to take 3 capsules each meal. Unblinding was permitted when ongoing symptoms occurred.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Rice flour-filled gelatine placebo capsules were administered.

 

Participants were instructed to take 2 capsules with each meal and 1 capsule with each snack.

 

If symptoms due to pancreatic exocrine insufficiency developed, participants were instructed to take 3 capsules each meal. Unblinding was permitted when ongoing symptoms occurred.

 

Length of follow-up:

44 weeks (follow ups every 4 weeks for the first 2 visits, thereafter every 12 weeks until 44 weeks.

 

Loss-to-follow-up:

Reasons for treatment discontinuation: death (n=13), pill burden (n=1), deterioration of condition (n=1), withdrawal of consent (n=1), development of symptoms (n=1). Number of drop-out and reasons per study arm are deducible from the survival analyses.

 

Incomplete outcome data:

unclear

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Weight at 4/8/20/32/44/52 weeks, kg (SD):

No exact numbers reported. Figure shown. No sign. difference between groups (p-value not reported).

 

BMI (SD):

No exact numbers or figures reported. No sign. difference between groups (p-value not reported).

 

QoL, QLQ-C30:

No exact numbers reported. Figure shown. No sign. difference between groups (p-value not reported).

 

QoL, PAN26

No exact numbers or figures reported. No sign. difference between groups (p-value not reported).

 

All participants received anti-cancer therapies and nutritional intervention at investigator discretion.

 

Study participation did not limit usual care. Received care included (but not limited to): analgesia, corticosteroids, aperients, antiemetics, paracentesis, dietary advice.

Woo 2016

 

[PERT palliative]

Type of study:

RCT

 

Setting:

Hospital/free-living

 

Country:

Republic of Korea

 

Source of funding: Partly sponsored by Pharmbio Korea Co. Ltd and partly supported by grants from the Korean National Cancer Center.

 

Inclusion criteria:

Unresectable pancreatic cancer, local unresectability or advanced disease with metastases, >18 years, ECOG 0-3, agreed to record daily food intake.

 

Exclusion criteria:

History of: major gastrointestinal surgery / chronic GI disease, decompensated DM or DM with gastroparesis, Mechanical obstruction when: impeding pseudocysts / patients were treated with antacids or mucosal protective agents or H2-receptor antagonists or proton pump inhibitors, The use of concomitant medication, alcohol abuse in preceding 3 months, major surgery in preceding 4 weeks, pregnant or lactating women

 

N total at baseline:

Intervention: 34

Control: 33

 

Important prognostic factors2:

Mean age ± SD:

I: 63.7 (9.7)

C: 64.1 (10.6)

 

Sex:

I: 64.7% M

C: 63.6% M

 

Mean weight, kg (SD):

I: 58.7 (10.8)

C: 56.1 (8.3)

 

Mean BMI (SD):

I: 16.1 (13.5)

C: 13.3 (6.9)

 

ECOG-status, n:

I: [1]: 1, [2]: 32, [3]: 1

C: [1]: 1, [2]: 31, [3]: 1

 

Metastasis, n(%):

I: 25 (73.5%)

C: 24 (72.7%)

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Patients took 2 capsules each main meal (3 meals per day) and 1 capsule per snack (max 3 capsules per day for snacks).

 

A capsule contained 25000 ph. Eur. units lipase, 22500 ph. Eur. units amylase and 1250 ph. Eur. protease.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Patients took 2 placebo capsules each main meal (3 meals per day) and 1 placebo capsule per snack (max 3 capsules per day for snacks).

 

A placebo capsule matched the appearance, taste and weight of the pharmacological active capsule.

Length of follow-up:

8 weeks (appointment every 4 weeks)

 

Loss-to-follow-up at 8 weeks:

Intervention: 2/34 (5,9%)

Reasons: withdrawal of consent (n=1), death (n=1)

 

Control: 3/33 (9.1%)

Reasons: withdrawal of consent (n=1), death (n=2)

 

Incomplete outcome data:

No incomplete outcome data besides the describes loss-to-follow-up at 8 weeks for QoL.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Change in body weight at 8 weeks, mean % (SD):

I: -1.49 (7.23)

C: -2,99 (5.97)

No sign. difference between groups (p=0.614)

 

Change in body weight at 8 weeks, mean kg (SD):

I: -1.12 (4.8)

C: -1.63 (3.18)

No sign. difference between groups (p=0.381)

 

Quality of Life at 8 weeks, mean QLQ-C30 global health status score (SD):

I: 51.39 (21.23)

C: 42.63 (24.3)

No sign. difference between groups (p=0.16)

Stated that ITT was followed for main outcome (% weight change).

 

ITT not followed for QoL.

 

Bruno 1998

 

[PERT after biliary endoprothesis, palliative]

Type of study:

Single-center RCT

 

Setting:

Hospital

 

Country:

The Netherlands

 

Source of funding: financial support by Knoll BV

 

Inclusion criteria:

Clinical presentation of pancreatic head cancer, obstruction common bile duct/pancreatic duct, not eligible for resection due to poor condition, local unresectability, advanced disease with metastases, patent biliary endoprosth., Karnofsky-status >60

 

Exclusion criteria:

Major GI surgery, chronic GI disease, other primary malignancies, radioth. or cytostatic treatment, use of antacids /mucosal protective agents /H2 antagonists /proton pump inhibiters

 

N total at baseline:

Intervention: 11

Control:10

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 73 (11)

C: 79 (9)

 

Sex (M/F):

I: 4/7

C: 4/6

 

Mean weight loss, kg (SD):

I: 9.9 (5.7)

C: 12.9 (9.1)

 

Mean body weight, kg (SD):

I: 59 (5.2)

C: 58.1 (8.1)

 

Diagnosis:

I: pancreatic ca: 10, common bile duct ca: 0, ampullary ca: 1

C: pancreatic ca: 9, common bile duct ca: 1, ampullary ca: 0

 

Karnofsky-status, mean (SD):

I: 80 (11)

C: 78 (10)

 

Groups comparable at baseline?

Yes, weight loss is higher and more variable in placebo group

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Panzytrat 25000 capsules containing 2500 PhEur units lipase, 1250 PhEur unis of protease, and 22500 PhEur units of amylase, were prescribed.

 

Two capsules were used per main meal and one capsule during in between snacks.

 

If a patient lost more than 5kg in the first 4 weeks, unblinding took place.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

An appearance, taste, and weight matched capsule containing inactive substances.

 

Two capsules were used per main meal and one capsule during in between snacks.

 

If a patient lost more than 5kg in the first 4 weeks, unblinding took place.

Length of follow-up:

8 weeks blinded, thereafter 4 weeks open label descriptive period. Follow-up visits at 4, 8 and 12 weeks.

 

Loss-to-follow-up:

Two participants died before the first follow-up and one patient dropped out due to a hospital admission. Unclear to which groups they were allocated.

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

8-week mean change in body weight, % body weight (SD):

I: +1.2% (4.3)

C: -3.7% (4.4)

Mean difference: 4.9% (95%CI: 0.9-8.9)

Sign difference between groups (p=0.02)

 

8-week mean change in body weight, kg (SD):

I: +0.7 (2.5)

C: -2.2 (2.7)

Mean difference: 2.8 (95%CI: 0.4-5.2)

Sign difference between groups (p=0.02)

In the open label period patients allocated to placebo (in the blinded period) switched to enzymes.

 

Three patients who dropped out were not considered in the analysis.

Parsons 2016

 

[curcumin, palliative]

Type of study:

Retrospective comparative case-control

 

Setting:

Hospital

 

Country:

USA

 

Source of funding: supported in part by Grand Number RR024148 from the National Center for Research Resources

 

Inclusion criteria:

Irresectable pancreas adenocarcinoma, karnofsky-status ≥60, age≥18, adequate hematologic and hepatic function, creatine ≤ 2mg/dl, absence of brain metastases, no radiation treatment in 4 weeks preceding initiation of trial, for control group: a CT scan before start of treatment and after the first day of treatment

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

Intervention: 22

Control: 44

 

Important prognostic factors2:

For example

Mean age (SEM):

I: 63.8 (2.2)

C: 63.2 (1.3)

 

Sex:

I: 54.5% M

C: 45.5% M

 

BMI (SEM:

I: 23.8 (0.6)

C: 24.1 (0.4)

 

Number of prior therapies, median (IQR):

I: 2 (1-3)

C: 2 (1-2)

 

Groups comparable at baseline?

Yes, however only a few characteristics are presented

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Daily oral dose of 8 grams curcumin

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No curcumin.

Length of follow-up:

Not described (no mean/median follow-up time reported)

 

Loss-to-follow-up:

None, retrospective cohorts

 

Incomplete outcome data:

4 patients in the treatment group and 10 patients in the control group were excluded from body mass analyses due to ascites and peripheral oedema.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Frequency of weight loss, n (%):

I: 15/18 (83%)

C: 19/34 (56%)

No significant difference reported (p=0.07)

 

Average weight loss, kg (SEM)

I: 2.4 (0.8)

C: 1.1 (0.6)

No sign. difference reported (p=0.174)

 

Average weight loss, % of baseline weight:

I: 3.3%

C: 1.3%

No measure of dispersion reported. No sign difference reported (p=0.13)

 

Decrease in BMI, kg/m2 (unknown measure of dispersion):

I: 0.8 (0.3)

C: 0.4 (0.2)

No sign difference reported (p=0.16)

CoI: Kurzrock received funds from Genetech, Foundation Medicine, Merck Serono and Pfizer, had an ownership interest in RScueRx, received consultant fees from Sequenon, and issued a patent for liposomal curcumin

 

Participants who received curcumin were originally recruited for a clinical trial. Controls were selected from a database.

 

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Fearon 2003

Permuted block randomisation (blocks of 2) by computer generated random assignments.

Unlikely

 

Reason: Sealed envelopes contained computer randomized assignments (unclear if they were opaque or who inserted the assignments in the envelopes). A copy of the randomisation sequence was locked in a cabinet from study personnel. Envelopes were opened by a third party who shipped the intervention to the participant.

Unlikely

 

Reason: Authors report that study products shipped to participants were packaged identical and were indistinguishable from each other. Unclear if both products smelled and tasted the same, however the intervention and control product should not differ from each other besides the addition of antioxidants and n-3 fatty acids.

Unlikely

 

Reason: Study personnel and investigators were blinded. The indistinguishable study products were shipped to the participant and probably consumed outside the hospital setting.

Unlikely

 

Reason: Study personnel and investigators were blinded. The indistinguishable study products were shipped to the participant and probably consumed outside the hospital setting.

Unlikely (weight loss)

 

Reason: Variables of interest were stated in the methods and reported in the results. However weight and QoL were minimally reported.

Likely

 

Reason: Loss to follow-up is large for both groups (i.e. 47.3% in the intervention group and 42.8% in the control group). Although there were similar numbers and reasons of drop-out in both groups, the participants who remained in the study might differ from those who left the study for any reason.

Likely (all outcomes)

 

Reason: Although stated that intention-to-treat analyses were performed, participants who dropped out for any reason during the 8-week follow-up were not considered in the analyses. Drop-out is high.

Likely (QoL)

 

Reason: No scores, measures of dispersion, or p-values for the EQ5D questionnaire reported.

Zdenkowski 2017

Participants were centrally randomised in a 1:1 ratio using a computer generated algorithm. (no further information provided)

Unlikely

 

Reason: Authors stated that the allocation was only known to the study’s pharmacist and blinded for patients and investigators. Bias is unlikely since the pharmacist is likely to only provide the capsules and probably did not perform the randomization and measurements.

Unlikely

 

Reason: Controls received a matched rice flour-filled gelatine placebo capsule.

Unlikely

 

Reason: When ongoing symptoms occurred blinding was broken and followed by treatment at the clinician’s discretion. This probably happened in 1 case.

Unlikely

 

Reason: When ongoing symptoms occurred blinding was broken and followed by treatment at the clinician’s discretion. This probably happened in 1 case.

Unlikely (weight, QoL: QLQ-C30)

 

Reason: Variables of interest were stated in the methods and reported in the results, however these outcomes were minimally reported.

Likely

 

Reason: Number of drop-out and reasons per study arm are deducible from the survival analyses combined with the manuscript. Four persons dropped out of the experimental group (for other reasons than due to death) vs. 0 in the control group. In the control group 8 persons died vs. 3 in the experimental group (at 52 weeks).

Likely

 

Reason: it is not stated that ITT would be followed, dropped out participants do not seem to be considered in analyses. (n=9 in both groups in week 0. On week 52: 8 deaths in control vs 3 deaths + 4 censored [drop-outs] in experimental). There could be more bias towards the end of this trial as drop-out increased.

Likely (BMI, QoL: PAN26)

 

Reason: BMI and QoL (PAN26) were reported unsatisfiable.

Woo 2016

Patients were randomized using unique patient numbers. Randomization was stratified based on extent of disease (locally advanced vs. metastatic)

Unclear

 

Reason: It was not described how the allocation would be concealed and who performed the randomization process.

Unlikely

 

Reason: Controls received a placebo capsule which tasted, weighted and appeared identical to the intervention capsule.

Unclear

 

Reason: It is not reported in the manuscript and not deducible who, other than participants, were blinded.

Unclear

 

Reason: It is not reported in the manuscript and not deducible who, other than participants, were blinded.

Unlikely

 

Reasons: Variables of interest were reported in the methods and reported in the results.

Unlikely

 

Reason: Low number of drop-outs per group and with similar reasons.

Unlikely

 

Reason: Unlikely for bodyweight outcome, since ITT was followed. For QoL ITT was not followed, although the drop-out was low and therefore unlikely to introduce significant bias. No indication of deviations in the protocol.

Bruno 1998

One week after entry visit, patients were randomized

Unclear

 

Reason: it is unclear (not reported) how the allocation would be concealed

Unlikely

 

Reason: the capsules in the experimental and control group appeared, tasted, and weighted the same.

Unlikely

 

Reason: It was stated that the physician and dietitian were the same for patients throughout the trial and that every scheduled visit body weight would be measured. Therefore, the physician and/or the dietitian were probably care providers as well as outcome assessors. Unblinding would take place if a patient lost more than 5kg in the first 4 weeks.

Unlikely

 

Reason: It was stated that the physician and dietitian were the same for patients throughout the trial and that every scheduled visit body weight would be measured. Therefore, the physician and/or the dietitian were probably care providers as well as outcome assessors. Unblinding would take place if a patient lost more than 5kg in the first 4 weeks.

Unlikely

 

Reason: Variables of interest were stated in the methods and reported in the results.

Unclear

 

Reason: Three (3/24, 12.5%) persons dropped out during the study (death [n=2], hospital readmission for stent [n=1]), however it was unclear from what study arm(s) they dropped-out.

Unlikely

 

Reason: stated that ITT was followed, however n=24 entered the trial and n=21 were analysed. Unlikely that 3/24 (12.5%) biased the outcomes. No indication of protocol deviations.

 

 

Pre-intervention

 

At intervention

Post-intervention

 

 

 

Study reference

 

 

Risk of Bias due to confounding1

 

 

Risk of Bias in selection of participants into the study2

Risk of Bias in measurement of exposure3

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)4

Risk of Bias due to missing data5

Risk of Bias in measurement of outcomes6

Risk of Bias in selection of the reported result7

Parsons 2016

Moderate

 

Reason: Matching 2:1 for gender, age, BMI, time diagnosis to baseline image, number of prior therapies.

Serious

 

Reason: Exposed participants were selected from a previous clinical trial (selected because they received curcumin), while non-exposed matched controls were selected from a database (selected because they did not receive curcumin).

Low

 

Reason: the status was either the oral intake of 8g curcumin or no curcumin intake.

Moderate

 

Reason: Since the control originated from a observational database, no behavior restrictions due to study protocols could be applied. Therefore, controls could have had oral doses of curcumin (e.g. at own initiative) which would not be registered in the medical files.

Low

 

Reason: retrospective controls from database and it seems that cases with incomplete data in the exposed group were excluded (e.g. due to death or due to drop-out)

No information

 

Reason: It is stated that weight was obtained through chart review, however the method for measuring the weight is not described. (e.g. asking about the weight to note in the charts might result in a greater measurement error than when measured by scales)

Low

 

Reason: stated outcomes (of interest) were reported in the results.

Overwegingen

Omega-3 vetzuur supplementen

Er is nog geen overtuigende literatuur beschikbaar op basis waarvan het gebruik van omega-3 vetzuren bij patiënten met een pancreascarcinoom kan worden aangeraden of afgeraden. De multicenter RCT die is uitgevoerd door Fearon 2003 liet geen verschil zien in gewicht en in kwaliteit van leven door gebruik van een verrijkt supplement met eicosapentaeenzuur en antioxidanten ten opzichte van een onverrijkt supplement. Naar het effect van omega 3- vetzuren op BMI, spiermassa en het behalen van de energie- en eiwitbehoefte bij patiënten met een pancreascarcinoom zijn geen RCT’s verricht.

 

Alhoewel er geen overtuigend wetenschappelijk bewijs is dat omega-3 vetzuren effectief zijn bij de behandeling van gewichtsverlies, zijn er wel aanwijzingen dat omega-3 vetzuren een gunstig effect hebben op de immuniteit. Ze zouden een anti-inflammatoire werking hebben en dus de productie van cytokinen remmen. Op grond van deze informatie zijn er aanwijzingen dat omega-3 vetzuren een positief effect kunnen hebben op het anorexie-cachexiesyndroom bij patiënten met een onbehandelbaar pancreascarcinoom. Het positieve effect zou worden bereikt bij een dagelijkse inname van 2 gram eicosapentaeenzuur gedurende minimaal 4 weken, hierbij zijn geen negatieve bijwerkingen geconstateerd. Er zijn enkele studies (geen RCT’s) specifiek uitgevoerd naar omega-3 vetzuur suppletie bij patiënten met een pancreascarcinoom (August 2009; Barber 1999; Wigmore 2000). Deze studies vonden positieve resultaten, maar zijn van matige kwaliteit. Hoewel er wel enige literatuur beschikbaar is die positieve effecten van omega-3 vetzuren suggereert, is de werkgroep van mening dat omega-3 vetzuren niet standaard voorgeschreven dienen te worden bij alle patiënten met een pancreascarcinoom. Wel vindt de werkgroep dat overwogen kan worden om omega-3 vetzuren te suppleren in een palliatief traject om zo mogelijk een positief effect te bewerkstelligen op het anorexie-cachexiesyndroom. Er zijn aanwijzingen dat een combinatie van suppletie met omega-3 vetzuren, voldoende energie en eiwit en farmacologische interventies (bijvoorbeeld melatonine of megestrolacetaat) effectiever is en deze combinatie kan overwogen worden, wanneer men voor suppletie kiest (Mantovani 2010; Persson 2005; Jatoi 2004). Indien de patiënt chemotherapie krijgt met irinotecan of platina dan kan overwogen worden om 24 uur voor en 24 uur nadat de chemotherapie wordt toegediend geen visoliesupplementen of vette vis te gebruiken. Er zijn enkele studies uitgevoerd bij muizen en gezonde vrijwilligers die aantonen dat een verhoogd level platinum-induced fatty acids (PIFA’s) de chemotherapie kan tegenwerken. Het is nog onbekend in hoeverre de bevindingen uit deze onderzoeken vertaald kunnen worden naar patiënten met een pancreascarcinoom.

 

Vetoplosbare vitaminen

Ook de onderzoeken die gedaan zijn naar vitaminen- en mineralenpreparaten zijn van matige kwaliteit. Hierdoor kunnen er nog geen conclusies getrokken worden over de voor- en nadelen van vitaminen- en mineralenpreparaten gebruik bij patiënten met een pancreascarcinoom. Naast positieve effecten op ziekte en gezondheid kunnen vitaminen en mineralen in supplementvorm mogelijk ook tumorvorming en tumorgroei bevorderen en kunnen er mogelijk (nadelige) interacties met de behandeling optreden. Bij patiënten met een pancreascarcinoom kan er sprake zijn van EPI, wat kan resulteren in (vet)malabsorptie. Hierdoor kan er een tekort ontstaan in vetoplosbare vitaminen. De werkgroep adviseert om bij klinisch relevante of gemeten (vet)malabsorptie de vetoplosbare vitaminen (vitamine A, D, E, K (INR)) in het bloed te bepalen en te suppleren indien er sprake is van een deficiëntie. De werkgroep verwijst naar het Farmacotherapeutisch Kompas voor opties t.a.v. orale suppletie van de (vetoplosbare) vitaminen. Het monitoren van de vitaminestatus hierna is van belang.

 

Pancreasenzymsuppletie

De exocriene pancreas heeft een grote reserve capaciteit zodat een groot deel verwijderd kan worden voordat er een exocriene dysfunctie ontstaat (Bruno 2001). De klinische tekenen van EPI zijn buikpijn, (vet)malabsorptie, (vetoplosbare) vitaminen deficiënties en gewichtsverlies, als gevolg van (vet)malabsorptie. Andere oorzaken van diarree moeten wel worden uitgesloten.

Op basis van de beschikbare literatuur kunnen geen sterke aanbevelingen gedaan worden over pancreasenzymsuppletie. Er zijn geen RCT's die de (exocriene) restfunctie van de pancreas hebben bestudeerd bij patiënten die een pancreasresectie voor een maligniteit hebben ondergaan. De RCT’s die gedaan zijn, zijn naar klinische symptomen van EPI. Deze RCT’s zijn uitgevoerd bij patiënten met lokaal geavanceerd of een gemetastaseerd ongeneselijk pancreascarcinoom (Zdenkowski 2017; Woo 2016; Bruno 1998). In de studie van Bruno 1998 werd een significant verschil gevonden in de procentuele gewichtsverandering na 8 weken gebruik van pancreasenzymen. Echter de RCT’s die later zijn uitgevoerd, vonden een dergelijk verschil niet na 8 weken pancreasenzymsuppletie (Zdenkowski 2017; Woo 2016). De prospectieve studie van Saito 2017 onderzocht de rol van pancreasenzymsuppletie bij patiënten met een irresectabel pancreascarcinoom die chemotherapie ondergingen (en geen resectie ondergaan hebben). Het effect van pancreasenzymsuppletie werd bekeken 16 weken na de start van de chemotherapie. De BMI van de groep patiënten die geen pancreasenzymsuppletie ontvingen daalde significant met 0,5 km/m2 tegenover een niet significant dalend BMI na 16 weken in de groep die wel pancreasenzymsuppletie ontving. De groep die pancreasenzymsuppletie kreeg had dus mogelijk een verbeterde voedingstoestand vergeleken met het historisch cohort dat geen pancreasenzymsuppletie had gekregen.

 

Naar het effect van pancreasenzymsuppletie op spiermassa en het behalen van de energie- en eiwitbehoefte is nog geen onderzoek gedaan. Uit literatuur bleek geen effect op de kwaliteit van leven. Het gebruik van pancreasenzymsuppletie is echter niet invasief en de werkgroep is niet bekend met (ernstige) bijwerkingen. De studies die tot nog toe uitgevoerd zijn bij patiënten met een irresectabel en/of een gemetastaseerd pancreascarcinoom tonen een licht positief effect op lichaamsgewicht en BMI (niet op basis van een RCT) van pancreasenzymsuppletie ten opzichte van geen pancreasenzymsuppletie. Er is nog geen RCT uitgevoerd waarin het gebruik van pancreasenzymen in de peri-operatieve fase wordt onderzocht bij patiënten die een pancreasresectie hebben ondergaan voor een maligniteit. Wel is uit survey-onderzoek van Sikkens 2012 bekend dat de meeste patiënten met EPI na de operatie te weinig enzymen nemen. Voor de verbetering van de enzyminname en de dosering van de juiste hoeveelheid enzymen is het van belang om patiënten goed voor te lichten en de dosis aan te passen op basis van bij voorkeur het gemeten vet in de feces (indien niet beschikbaar dan op basis van klinische symptomen) en voedingsinname. Om dit te realiseren adviseert de werkgroep dat specialisten aandacht hebben voor de behandeling van EPI, ook bij patiënten in de palliatieve fase. Bij het voorlichten van patiënten over het gebruik en de dosering van pancreasenzymen is betrokkenheid van een diëtist aan te bevelen.

Bij aanhoudende symptomen van (vet)malabsorptie kan overwogen worden het volgende stappenplan te volgen:

  1. goede instructie ten aanzien van het gebruik en de dosering van de enzyminname om de therapietrouw te verhogen;
  2. dosering pancreasenzymsuppletie ophogen (verdubbelen/verdrievoudigen, desgewenst hoger gedoseerd preparaat kiezen, met in achtneming van de maximaal toegestane hoeveelheid);
  3. PPI toevoegen;
  4. capsules openbreken (en innemen met een zuur voedingsmiddel).

 

Alhoewel er nog geen sterk bewijs is dat voordelen van pancreasenzysmuppletie laat zien, is de werkgroep van mening dat men kan overwegen om laagdrempelig pancreasenzymsuppletie voor te schrijven, in ieder geval indien er bewezen EPI is of wanneer de patiënt de klinische verschijnselen heeft die passen bij EPI. Dit geldt zowel peri-operatief als bij de (nog) niet behandelde patiënt als tijdens chemo- en/of radiotherapie. Ook in de palliatieve fase kan enzymsuppletie nodig zijn wanneer er sprake is van (vet)malabsorptie. Naarmate de ziekte progressiever is, komt meer EPI voor. Klachten als een vol en opgeblazen gevoel en flatulentie komen veel voor. Klachten door de verteringsproblemen kunnen verminderen door pancreasenzymsuppletie.

 

Kurkuma

In reageerbuisonderzoek en bij proefdieren blijkt dat curcumine (werkzame stof van kurkuma) de deling van cellen remt, de vorming van bloedvaten in de tumor remt, en aanzet tot celdood. Het is niet duidelijk of dit bij mensen ook het geval is (Handboek Voeding bij kanker 2016). Er is maar één studie die vergelijkend (retrospectief) onderzoek gedaan heeft naar kurkuma bij een kleine groep patiënten met een irresectabel pancreascarcinoom. De studie levert zeer lage bewijskracht. De studie laat geen significant verschil in gewichtsverlies en BMI afname zien. Epelbaum 2010 onderzocht de werking en de haalbaarheid van Gemcitabine in combinatie met kurkuma bij patiënten met een pancreascarcinoom. Het gebruik van een dosis van 8 gram kurkuma bleek niet haalbaar door gastro-intestinale toxiciteit. Daarnaast waren er weinig patiënten geïncludeerd en is het resultaat van het onderzoek onbetrouwbaar. Studies naar het effect van kurkuma op spiermassa, kwaliteit van leven en het behalen van de energie- en eiwitbehoefte bij patiënten met een pancreascarcinoom zijn niet gevonden.

 

Voor zowel suppletie van vetoplosbare vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma is er onvoldoende bewijs om sterke aanbevelingen te geven. De werkgroep adviseert voorzichtigheid met suppletie aangezien de literatuur beperkt is en het de behandeling mogelijk tegen kan werken. Samenvattend stelt de werkgroep dat:

  • Vetoplosbare vitaminen dienen alleen gesuppleerd te worden bij deficiënties in het bloed door bijvoorbeeld (vet)malabsorptie;
  • Suppletie van omega-3 vetzuren overwogen kan worden in de palliatieve fase;
  • Kurkumasuppletie op basis van de huidige beschikbare literatuur niet geïndiceerd is.

 

Diagnostiek exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI)

Bij klinische symptomen kan diagnostiek de diagnose EPI bevestigen of verwerpen. Met behulp van een 72 uurs fecescollectie waarbij vetexcretie wordt gemeten (kwantitatief) en tevens de vetinname bijgehouden wordt, kan het percentage vetmalabsorptie bepaald worden, dit is de gouden standaard om vetmalabsorptie te diagnosticeren. Echter aangezien patiënten met een pancreascarcinoom een kwetsbare groep patiënten is, is het niet altijd wenselijk om deze test herhaaldelijk uit te voeren. De bepaling van fecaal elastase-1 (FE-1) is een andere test om de pancreasfunctie te bepalen in de klinische praktijk. In tegenstelling tot trypsine en chymotrypsine blijft elastase na de darmpassage actief. Hierdoor kan door onderzoek van het elastase-gehalte in de feces worden aangetoond of er sprake is van pancreasinsufficiëntie (ref >200 μg). Echter de specificiteit en sensitiviteit van FE-1 voor de diagnostiek naar EPI is laag (bij een versnelde darmpassage is de test ook niet bruikbaar, in verband met het ontstaan van een vals positief resultaat). Benini 2013 toonde aan dat (vet)malabsorptie bij postoperatieve patiënten kan optreden, zelfs als het FE-1 slechts licht verlaagd is. Dit suggereert dat (vet)malabsorptie slechts gedeeltelijk gerelateerd is aan EPI en mogelijk secundair gerelateerd is aan andere mechanismen (Gianotti 2018). De werkgroep kiest er niet voor om FE-1 als diagnostische maat te gebruiken aangezien de sensitiviteit en specificiteit voor de bepaling van EPI laag is.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-06-2019

Laatst geautoriseerd : 03-06-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Op modulair niveau moet in 2019 gekeken worden of de module ‘Screening' herzien moet worden naar aanleiding van het uitkomen van de update van de internationale consensus guideline over pancreassurveillance (Canto 2013). De module ‘Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom’ moet worden beoordeeld zodra de resultaten van de PREOPANC-1 studie zijn gepubliceerd. De module ‘Adjuvante therapie’ moet worden beoordeeld zodra de lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem) zijn gepubliceerd.

 

De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Screening

2020

Diagnostische strategie

2024

Screening en diagnostiek voedingstoestand

2024

Indicatie resectie

2024

Voeding in het peri-operatieve beleid

2024

Peri-operatief gebruik Somatostatine (analogen)

2024

Uitgebreidheid resectie

2024

Follow-up na resectie

2024

Pancreasenzymen, vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma

2024

Pathologie

2024

Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom

2021 of na publicatie PREOPANC-1 studie

Adjuvante therapie

2021 of na publicatie van lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem)

Behandeling van lokaal gevorderd pancreascarcinoom

2024

Behandeling voor patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom

2024

Preoperatief en palliatief stenten

2024

Behandelvoorkeur bij pijnbestrijding voor lokaal uitgebreid pancreascarcinoom

2024

Voeding in de palliatieve fase

2024

Psychosociale zorg

2024

Voorlichting en communicatie

2024

Organisatie van zorg

2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Living with Hope Foundation

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om het beleid bij patiënten te standaardiseren en af te stemmen op de wensen van deze patiënten in alle fasen van hun ziekte en aanbevelingen zo te formuleren dat zij implementeerbaar zijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom, zoals chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, maag-darm-leverartsen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, pathologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers, diëtisten en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een pancreascarcinoom.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch, HPB chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam (voorzitter)
  • C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (vanaf 1/5/2018)
  • dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens, patholoog, UMC Utrecht, Utrecht en RadboudUMC, Nijmegen
  • prof. dr. M.J. (Marco) Bruno, afdelingshoofd MDL, Erasmus MC, Rotterdam
  • L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn, verpleegkundig specialist, Maastricht UMC, Maastricht
  • prof. dr. P. (Paul) Fockens, hoofd afdeling MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam
  • dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, HPB chirurg en epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven, abdominaal radioloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • dr. C. (Casper) Jansen, klinisch patholoog, LabPON, Hengelo
  • de heer L. (Leo) Kwakkenbos, ervaringsdeskundige
  • M. (Marjan) Mullers MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Maastricht UMC, Maastricht
  • dr. J.J. (Joost) Nuyttens, radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam
  • drs. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, LUMC, Leiden
  • dr. M.W.J. (Martijn) Stommel, HPB chirurg, Radboudumc, Nijmegen
  • drs. G. (Geertjan) van Tienhoven, radiotherapeut oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
  • drs. J. (Judith) de Vos – Geelen, medisch oncoloog, Maastricht UMC, Maastricht
  • dr. J.W. (Hanneke) Wilmink, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
  • J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (tot 1/5/2018)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J.S. (Julitta) Boschman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. (Michiel) Oerbekke MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. W.A. (Annefloor) van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • J. (Jill) Heij, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch

HPB chirurg

Geen andere betaalde functies

Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)

 

Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Audit (DPCA bij DICA)

 

Lid toetsingscommissie dataverificatie DPCA

 

Coördinator bij PancreasParel, biobanking bij Parelsnoer Instituut

Geen acties ondernomen

dr. B. (Bas) Groot Koerkamp

HPB chirurg

Epidemioloog

Bestuurslid Wetenschappelijke vereniging van de DPCG (Ducth Pancreas Cancer Group), onbetaald

Subsidie van ZonMW (300.000 Euro) voor fase 3 trial naar neoadjuvante FOLFIRINOX versus direct opereren en adjuvante chemotherapie voor patiënten met (borderline) resectabel pancreascarcinoom.

 

Subsidie van KWF (600.000 Euro) voor fase 3 trial naar intra-arteriele chemotherapie met een pomp voor patiënten resectabele colorectale levermetastase.

Geen acties ondernomen

dr. M.W.J. (Martijn) Stommel

HPB chirurg

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

dr. J.W. (Hanneke) Wilmink

Internist-oncoloog

Geen nevenfuncties

Bestuurslid van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)

 

Heeft extern gefinancierd onderzoek, maar de financier daarvan heeft geen belang bij resultaat van het onderzoek

Geen acties ondernomen

drs. J. (Judith) de Vos – Geelen

Medisch oncoloog

Lid van de wetenschappelijke commissie DPCG

Lid adviescommissie Celgene, Baxalta en Ipsen. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf.

 Geen acties ondernomen

dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens

Patholoog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

dr. C. (Casper) Jansen

Klinisch patholoog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven

Abdominaal radioloog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

prof. dr. P. (Paul) Fockens

Hoofd afdeling MDL

Geen nevenfuncties

Consultancy op onregelmatige basis voor biomedische bedrijven. In de afgelopen 2 jaar voor Boston Scientific, Cook, Fujifilm, Medtronic en Olympus.

 

Geen financiele belangen in biomedische bedrijven

 

Externe financiering van wetenschappelijk onderzoek naar complicaties van pancreatitis door Bosont Scientific

Geen acties ondernomen

prof. dr. M.J. (Marco) Bruno

MDL-arts

- Lecturer en consultant Boston Scientific

- Lecturer en consultant Cook Medical

- Lecturer 3M

- Lecturer Pentax Medical

- Consultant Mylan

 

 

Lid van de Wetenschappelijke Advies Raad (WAR), commissie Care & Cure, Zorginstituut Nederland

 

Committee member Scientific Committee of United European Gastroenterology (UEG)

 

ZonMw NutsOhra financiering voor studie naar effect ERCP en papillotomie voorspelt ernstige pancreatitis

 

Financiering Cook Medical voor investigator initiated studie naar optimalisatie van EUS geleide weefselbiopten (oa pancreaskanker) en training en kwaliteit van ERCP

 

Financiering Boston Scientific voor investigator initiated studie naar nut en effect van pancreatoscopische behandeling van pacreasstenen bij chronische pancreatitits

 

Deelname aan verschillende industry initiated ERCP en/of EUS gerelateerde device/accessoires studies

 

Studie naar infectie prevalentie ERCP scopen gefinancieerd door ministerie van VWS

 

Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door 3M

 

Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door Pentax Medical

Geen acties ondernomen

dr. J.J. (Joost) Nuyttens

Radiotherapeut

Onbekend

Geen belangen

Geen acties ondernomen

drs. G. (Geertjan) van Tienhoven

Radiotherapeut oncoloog

Geen nevenfuncties

Onderzoek gefinancierd door (onafhankelijk) KWF

Geen acties ondernomen

drs. T.P. (Thomas) Potjer

Klinisch geneticus i.o.

PhD student erfelijk pancreascarcinoom / melanoom (betaald)

Geen belangen

Geen acties ondernomen

L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn

Verpleegkundig Specialist HPB-Chirurgie

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

M. (Marjan) Mullers MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Heeft voedingsonderzoek uitgevoerd rondom IRE van pancreascarcinoom (PAN-NUTRIENT studie), gefinancierd door Nationaal Fonds tegen Kanker. De financierder heeft geen belangen bij de resultaten.

Geen acties ondernomen

C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

L. (Leo) Kwakkenbos

Ervaringsdeskundige

Voorzitter WijkNogLeuker

 

PACO-lid KWF

 

Lid Voorzittersoverleg Adviesraad KWF

 

Bestuurslid DPCG (betaald)

 

Bestuurslid (voorzitter) Living With Hope (Landelijk Patiënten Platform Alvleesklier kanker) (tot januari 2019)

 

Overige functies zijn onbetaald

Geen belangen

Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van patiëntvertegewoordigers aan de invitational conference (zie verslag invitational conference bij de aanverwante producten) en deelname van dhr. Leo Kwakkenbos (ervaringsdeskundige) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Living With Hope Foundation.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Pancreascarcinoom (IKNL 2011) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van:

  1. Klinische relevantie.
  2. De beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit.
  3. De te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Gebruik van beschikbare evidence Belgische richtlijn Pancreascarcinoom

Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en het College voor Oncologie publiceerden in 2017 een selectieve update van hun klinische richtlijn uit 2009 over de diagnose en behandeling van pancreascarcinoom. Het KCE concentreerde zich op drie vragen:

  1. Wat is de waarde van de volgende onderzoeken bij de diagnose van pancreascarcinoom: ultrasonografie (US), computertomografie (CT), beeldvorming door magnetische resonantie (MRI), endoscopische ultrasonografie (EUS) + fijnenaaldaspiratie (FNA) van de primaire tumor, positronemissietomografiescan (PET-scan), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), dosering van tumormarkers en analyse van cystevocht?
  2. Gaat toediening van een neoadjuvante behandeling met chemotherapie, radiotherapie of beide gepaard met een betere overleving, reseceerbaarheid en kwaliteit van leven (QoL) en met minder complicaties: a) bij patiënten met een reseceerbaar pancreascarcinoom? b) bij patiënten met lokaal invasieve borderlin e reseceerbaar pancreascarcinoom?
  3. Wat is de optimale behandelingsstrategie bij patiënten met recidief pancreascarcinoom?

 

De Nederlandse werkgroep beoordeelde de kwaliteit van:

  • de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur;
  • het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de studies en
  • de literatuursamenvattingen

als hoog en heeft er daarom voor gekozen om de literatuursamenvattingen van KCE te gebruiken (na instemming van KCE) bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen voor de modules Diagnostiek, Neoadjuvante behandeling en Behandeling gemetastaseerd pancreascarcinoom. De literatuursamenvattingen, -resultaten, -beoordelingen en -conclusies van de eerder genoemde modules werden door het KCE in het Engels opgesteld en werden niet vertaald voor het gebruik in de huidige richtlijn. Tevens koos de werkgroep ervoor om de literatuurbeschrijvingen en -resultaten (inclusief evidence tabellen) voor enkele modules in het Engels op te stellen om deze eventueel internationaal te kunnen uitwisselen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De literatuurspecialist zocht aan de hand van specifieke zoektermen naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DPCA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. (2010) AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ, 182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. (2008) Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ, 336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, Holger J. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. (2016) How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc, 104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.