Pathologie bij pancreascarcinoom

Beoordeeld: 03-06-2019

Uitgangsvraag

Waaruit bestaat het beleid ten aanzien van het pancreascarcinoom resectie preparaat en de verslaglegging hiervan?

Aanbeveling

Gebruik zoveel mogelijk een standaard protocol voor de beoordeling van een pancreascarcinoom resectie preparaat. Het axial sectioning protocol of een variatie hierop door middel van bivalving voorafgaande aan axial slicing (te vinden op de site van de Dutch Pancreatic Cancer Group) wordt hierbij aanbevolen.

De pancreasresectie- en dissectievlakken en het anterieure oppervlak van het resectiepreparaat moeten worden geïnkt. Resectie- en dissectie vlakken moeten als positief worden beschouwd als de tumor in het resectievlak of minder dan 1 mm van het resectievlak verwijderd is (R1 resectie). Het anterieure oppervlak wordt niet mee genomen voor de beoordeling van de R-classificatie. Een positief anterieur oppervlak is echter wel geassocieerd met slechtere prognose en dient derhalve wel te worden gerapporteerd.

Gebruik een standaardverslag voor pancreas resectie preparaten. Synoptische rapportage via de PALGA protocol module wordt hierbij aanbevolen.

Vermeld in ieder geval de volgende items in het pathologie verslag:

Pancreas, distale galweg- of papilcarcinoom
Histologisch type volgens WHO 2010
Differentiatiegraad volgens WHO 2010
Maximale tumor diameter
Relatie van de tumor met de resectie- en dissectievlakken en anterieure oppervlak en minimale afstand daartoe
Aan of afwezigheid van ingroei in het peripancreatische vet
Residual tumor (R) classification (R0 versus R1, zie toelichting)
Aantal lymfklieren en aantal lymfklieren met metastase, per klierstation, zoals door operateur aangeleverd
Aan/afwezigheid van vasculaire en perineurale invasie
Respons op neoadjuvante therapie

Optionele items pathologie verslag pancreasresectiepreparaat

Extranodale groei bij lymfkliermetastasen

Overwegingen

Balans tussen voor- en nadelen

De werkgroep benadrukt dat klinische informatie onmisbaar is voor een optimale pathologische beoordeling van het resectiepreparaat. In het algemeen is de tumor in het preparaat zichtbaar of palpabel, maar dit kan soms moeilijker zijn, bijvoorbeeld na neoadjuvante therapie. Voor de patholoog is het van belang om te weten wat voor type operatie is uitgevoerd en welke andere structuren/organen zijn meegereserceerd. Daarnaast is informatie betreffende neoadjuvante therapie, de lokalisatie van de tumor, de markering van relevante resectie- en dissectievlakken en eventuele aanvullende klinische gegevens (e.g. perforatie, erfelijke belasting, etc.) gewenst.

Kosten

Kosten werden niet geanalyseerd in deze richtlijn.

Wat vinden patiënten: patiënten voorkeur

Patiëntorganisaties werden niet geconsulteerd.

Wat vinden artsen: professioneel perspectief

Voor de macroscopische beoordeling en bewerking van pancreas resectiepreparaten zijn verschillende benaderingen in gebruik, vaak gebaseerd op lokale tradities en vaak niet op evidence-based richtlijnen omdat die grotendeels ontbreken. Een veel gebruikt protocol is gebaseerd op het inkten van de verschillende resectie- en dissectievlakken volgens een vooraf vastgestelde kleurcode, gevolgd door het lamelleren van het preparaat loodrecht op de lange as van het duodenum (het zogenaamde “axial sectioning” protocol volgens Verbeke (Verbeke 2006). Dit protocol wordt aanbevolen door de Dutch Pancreatic Cancer Group (www.dpcg.nl). Een nuttige variatie op dit protocol, waardoor de primaire origine van de tumor in sommige gevallen beter kan worden beoordeeld, is om het preparaat in verse toestand eerst te halveren (bivalving procedure volgens Adsay (Adsay 2014)). Dit kan gedaan worden door zowel de distale galweg als de ductus pancreaticus te sonderen en op geleide van deze sondes het preparaat te halveren. Na fixatie kan het preparaat dan in principe verder volgens axial slicing worden verwerkt. Tot op heden zijn er geen studies die bewijzen dat een bepaalde methode beter is dan een andere. De werkgroep is van mening dat in een instituut in de praktijk zoveel mogelijk een standaard protocol voor de beoordeling van een pancreascarcinoom resectie preparaat gebruikt moet worden, waarbij in individuele gevallen hiervan beredeneerd afgeweken kan worden.

Uit diverse studies is daarnaast ook gebleken dat het gebruik van standaardformulieren voor de pathologische verslaglegging (en in het bijzonder synoptische rapportage) grote voordelen biedt, waaronder de eliminatie van ontbrekende gegevens, het genereren van complete en beter toegankelijke informatie, het verschaffen van relevante informatie voor een goede besluitvorming betreffende het beleid voor de individuele patiënt, en verhoogde tevredenheid onder clinici. Bovendien sluit een dergelijke werkwijze beter aan bij de behoefte om (inter)nationaal accuraat data te kunnen vergelijken, bijvoorbeeld in het kader van wetenschappelijk onderzoek. De werkgroep is dan ook van mening dat zoveel mogelijk gebruik gemaakt moet worden van een minimale dataset voor pancreas resectiepreparaten, waarbij synoptische rapportage via de PALGA protocol een goede keuzemogelijkheid is om compleetheid van de verslaglegging te waarborgen. De wergroep is van mening dat de in de conclusie genoemde van prognostisch en therapeutische van belang zijnde items tenminste vermeld moeten worden in het pathologieverslag.

Haalbaarheid

Er zijn geen studies naar haalbaarheid verricht.

Onderbouwing

Achtergrond

Meerdere aspecten in het pancreastumor resectiespecimen, aangeboden aan de patholoog voor onderzoek, zijn van prognostisch en therapeutisch belang, en dienen derhalve standaard onderzocht en verslagen te worden. Diverse studies hebben aangetoond dat het gebruik van gestandaardiseerde protocollen voor zowel het onderzoek als de verslaglegging van resectiepreparaten grote voordelen biedt, en de uiteindelijke verslaglegging van de pathologie verbetert. Daarnaast zal een dergelijke werkwijze ook beter aansluiten bij de behoefte om (inter)nationaal accuraat data te kunnen vergelijken. In deze richtlijn worden gestandaardiseerde protocollen voor bewerking en verslaglegging derhalve aanbevolen voor adequate classificatie en stagering van pathologische aandoeningen.

Conclusies

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat gebruik moet worden gemaakt van een standaard protocol voor onderzoek, beoordeling en verslaglegging van een pancreasresectiepreparaat. Er is echter geen bewijs voor het gebruik van een specifiek type standaard protocol.

Bronnen: Staley 1996; Verbeke 2006; Esposito 2008; Westgaard 2009; Adsay 2014; Soer 2018

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat in het pathologieverslag gegevens omtrent het histologisch type, tumordifferentiatiegraad, tumordiameter (tenminste maximale diameter), de intra-en extrapancreatische uitbreiding, de status van de resectie- en dissectievlakken, de lymfklierstatus en de aan/afwezigheid van vasculaire en perineurale invasie van prognostisch en therapeutisch belang zijn.

Bronnen: Luttges 1999; Demetter 2004; College of American Pathologists 2017; Royal College of Pathologists 2017; Soer 2018

Samenvatting literatuur

Beoordeling pathologie resectiepreparaat

Pancreascarcinoom resectiepreparaten zijn doorgaans complexe preparaten. Goede oriëntatie en bewerking zijn essentieel voor het stellen van een juiste diagnose, en voor het classificeren en stageren van tumoren. Voor de macroscopische beoordeling en bewerking zijn verschillende benaderingen en methoden mogelijk (Staley 1996; Luttges 1999; Verbeke 2006; Adsay 2014), elk met z’n eigen voordelen en nadelen. Het belangrijkste doel van elke benadering is om de relatie van de pathologische aandoening met de belangrijkste anatomische structuren en dissectie- en resectievlakken te beoordelen.

Het preparaat dient standaard zo te worden bewerkt dat relevante items beoordeeld kunnen worden. Uit diverse studies is gebleken dat gestandaardiseerd pathologisch onderzoek resulteert in een hogere rapportage van positieve resectievlakken (R1 resecties) (Verbeke 2006; Esposito 2008) en een hoger aantal gerapporteerde lymfklieren (Staley 1996; Westgaard 2009). Meerdere richtlijnen voor histopathologisch onderzoek en verslaglegging van het resectiepreparaat van het pancreascarcinoom zijn in de loop van de tijd aanbevolen (Luttges 1999; Demetter 2004; College of American Pathologists 2017; Royal College of Pathologists 2017). Er zijn echter tot op heden geen studies die bewijzen dat een bepaald protocol beter is dan het andere. In algemene zin kan wel gesteld worden dat het aantal R1 resecties zal toenemen als de tumor ruimer dan wel totaal wordt ingesloten voor histologisch onderzoek.

Preparaten dienen op een gestandaardiseerde manier te worden geïnkt waarbij de diverse dissectie- en resectievlakken in verschillende kleuren worden geïnkt (volgens een afgesproken kleurcode). Dit wordt ook aanbevolen door de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG).

Voor het bepalen van radicaliteit en de Residual Tumor (R) Classification moeten de resectievlakken en dissectievlakken geïnkt worden (Verbeke 2006). Voor de definitie van R-classificatie wordt grotendeels de Royal College of Pathologists (RCP) (Royal College of Pathologists 2017) gevolgd. Tumoren met histologisch positieve resectie- of dissectievlakken en tumoren met een marge van minder dan 1 mm ten opzichte van het resectie- of dissectievlak, worden als R1 resectie geclassificeerd (Soer 2018).

Anders dan de RCP is in Nederland afgesproken dat het anterieure oppervlak niet wordt meegenomen in de R-classificatie, omdat het anterieure oppervlak geen resectie-/dissectievlak is. Er is echter wel aangetoond dat een positief anterieur oppervlak geassocieerd is met een slechtere prognose en derhalve dient de afstand tot het anterieure oppervlak wel te worden vermeld in het pathologie verslag.

De door het RCP gehanteerde definitie is overigens niet in overeenstemming met de definitie van de Union for International Cancer Control, waarin iedere resectie met microscopisch vrije resectievlakken als een R0 resectie wordt beschouwd. De UICC hanteert de volgende definities: R0: resectievlak vrij; R1: microscopisch positieve resectievlakken; R2: macroscopisch positieve resectievlakken (UICC, www.uicc.org; Wittekind 2012). Hoog-gradige PanIN (voorheen PanIN III) in het pancreas hals resectievlak wordt als R1 beschouwd omdat in de meeste gevallen geen zeker onderscheid gemaakt kan worden tussen een hoog-gradige PanIN laesie of intraductale uitbreiding van het adenocarcinoom (Basturk 2015).

De werkgroep is van mening dat het maken van foto’s van macroscopie van de resectiepreparaten tot de standaardzorg behoort.

Verslaglegging pathologie resectiepreparaat

Het doel van een pathologie verslag is drieledig: 1) het verschaffen van voldoende informatie voor een goede besluitvorming betreffende het beleid voor de individuele patiënt. 2) het verschaffen van voldoende prognostische informatie. En 3) het verschaffen van voldoende informatie voor een eventuele audit van medisch handelen.

Diverse observationele studies hebben aangetoond dat het gebruik van standaardformulieren de verslaglegging van de pathologie verbetert (Cross 1998; King 2004; Lankshear 2013). Hierbij wordt gebruik gemaakt van een minimale dataset, gericht op een zo optimale verslaglegging in overeenstemming met bovengenoemde drie punten. Vooral in combinatie met synoptische rapportage, waarbij gebruik gemaakt wordt van een elektronische protocol module, resulteert dit in completere verslaglegging van klinisch relevante data (Sluijter 2016). De Stichting PALGA (Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) biedt vanaf 2017 een dergelijk protocol voor synoptische rapportage van pancreasresectie preparaten.

Het preparaat dient standaard zo te worden bewerkt dat relevante items beoordeeld kunnen worden. Het pathologie verslag behoort te beschrijven: 1) Het histologisch type. 2) De graad van de tumor (volgens de meest recente WHO richtlijnen [IARC 2018]). 3) De tumordiameter. 4) De intra-en extrapancreatische uitbreiding. 5) De minimale afstand van de tumor tot de resectie- en dissectievlakken en het anterieure oppervlak. 6) de lymfklierstatus. 7) aan/afwezigheid van vasculaire en perineurale invasie. 8) Aan- of afwezigheid van significante tumorregressie na neoadjuvante therapie. En 9) optioneel is extranodale groei bij lymfkliermetastasen.

De histologische graad van de tumor is een onafhankelijke prognostische factor in meerdere studies (Giulianotti 1995; Kuhlmann 2004; Adsay 2005; Garcea 2008), waarbij goed gedifferentieerde tumoren een betere mediane overleving hebben.

De tumor grootte is een onafhankelijke prognostische parameter (Lim 2003; Moon 2006; Matsumoto 2007). In een meta-analyse vonden Garcea et al. een toename van de mediane overleving bij patiënten met een tumor <2 cm (Garcea 2008). In de 8^e editie van de TNM-classificatie (Brierley 2017) die in 2018 in gebruik genomen is, speelt extra-pancreatische uitbreiding van de tumor een ondergeschikte rol en is de tumordiameter leidend voor het T-stadium (Saka 2016; Allen 2017). De tumordiameter wordt hierbij zowel macroscopisch als microscopisch vastgesteld.

Ook de status van de resectie- en dissectievlakken is een onafhankelijke prognostische factor, waarbij er echter geen verschil is in tumoren met positieve resectie- / dissectievlakken en tumoren met een afstand van <1 mm van het resectie- / dissectievlak verwijderd (Garcea 2008; Campbell 2009; Westgaard 2009).

Een additionele prognostische factor betreft de lymfklier status. Patiënten met lymfklier negatieve tumoren hebben een betere prognose dan patiënten met lymfklier positieve tumoren (Lim 2003; Moon 2006; Garcea 2008). Ook de lymfklier ratio (verhouding positieve en totale aantal verwijderde lymfklieren) wordt als een prognostisch belangrijke factor beschreven (Tol 2015).

Beoordeling van tumorregressie na neoadjuvante therapie in pancreascarcinomen is vaak lastig aangezien veel van dergelijke carcinomen reeds gepaard gaan met uitgebreide fibrose (desmoplasie). In dergelijke gevallen is het onderscheid met fibrose ten gevolge van de neoadjuvante therapie niet altijd goed te maken. Er zijn enkele graderingssystemen voor tumorregressie bij pancreascarcinoom beschreven (Chatterjee 2012; Pai 2018), waaronder die van de College of American Pathologists (CAP) en het Evans graderingssysteem (Evans 1992; Verbeke 2015). Er bestaat vooralsnog echter geen consensus over welk systeem in de praktijk moet worden gebruikt.

Recent hebben Lee et al (Lee 2016) een histologisch tumorregressie graderingssysteem (HTGR) met drie verschillende categorieën gevalideerd, gebaseerd op het percentage vitale tumorcellen na neoadjuvante therapie: HTGR score 0, geen vitale tumor meer aanwezig; HTGR score 1, <5% vitale tumorcellen aanwezig; en HTGR score 2, ≥5% vitale tumorcellen aanwezig. Uit deze studie kwam naar voren dat scores 0 en 1 een onafhankelijke prognostische factor zijn voor betere ziektevrije overleving, maar niet voor overall overleving. Bovenstaande graderingssysteem wordt ook door de PALGA protocol module voor pancreascarcinomen gebruikt. Tumordiameter na neoadjuvante behandeling kan het beste microscopisch worden bepaald zoals beschreven door Chatterjee 2012.

Uit enkele studies is gebleken dat zowel vasculaire invasie als perineurale groei geassocieerd zijn met een slechtere prognose (Garcea 2007).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht. De werkgroepleden hebben besloten om de richtlijntekst te handhaven en aan te vullen op basis van hun expertise en consensus in de werkgroep.

Referenties

Adsay NV, Basturk O, Bonnett M, et al. A proposal for a new and more practical grading scheme for pancreatic ductal adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29(6):724-33. PubMed PMID: 15897739.
Adsay NV, Basturk O, Saka B, et al. Whipple made simple for surgical pathologists: orientation, dissection, andsampling of pancreaticoduodenectomy specimens for a more practical and accurate evaluation of pancreatic, distal common bile duct, and ampullary tumors. Am J Surg Pathol. 2014;38(4):480-93. doi: 10.1097/PAS.0000000000000165. PubMed PMID: 24451278; PubMed Central PMCID: PMC4051141.
Allen PJ, Kuk D, Castillo CF, et al Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients WithPancreatic Adenocarcinoma. Ann Surg. 2017;265(1):185-191. doi:10.1097/SLA.0000000000001763. PubMed PMID: 27163957; PubMed Central PMCID: PMC5611666.
Basturk O, Hong SM, Wood LD, et al. Baltimore Consensus Meeting. A Revised Classification System and Recommendations From the Baltimore Consensus Meeting for Neoplastic Precursor Lesions in the Pancreas. Am J Surg Pathol. 2015;39(12):1730-41. doi: 10.1097/PAS.0000000000000533. PubMed PMID: 26559377; PubMed Central PMCID: PMC4646710.
Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch (eds). International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours (8 th edition). New York: Wiley Blackwell, 2017
Campbell F, Smith RA, Whelan P, et al. Classification of R1 resections for pancreatic cancer: the prognostic relevance of tumour involvement within 1 mm of a resection margin. Histopathology. 2009;55(3):277-83. doi: 10.1111/j.1365-2559.2009.03376.x. PubMed PMID: 19723142.
Chatterjee D, Katz MH, Rashid A, et al .Histologic grading of the extent of residual carcinoma following neoadjuvant chemoradiation in pancreatic ductal adenocarcinoma: a predictor for patient outcome. Cancer. 2012;118(12):3182-90. doi: 10.1002/cncr.26651. Epub 2011Oct 25. PubMed PMID: 22028089; PubMed Central PMCID: PMC3269538.
Cross SS, Feeley KM, Angel CA. The effect of four interventions on the informational content of histopathology reports of resected colorectal carcinomas. J Clin Pathol. 1998;51(6):481-2. PubMed PMID: 9771453; PubMed Central PMCID: PMC500757.
Demetter P, Cuvelier CA; Working Party for GI cancer. Guidelines for adequate histopathological reporting of pancreatic ductal adenocarcinoma resection specimens. Acta Gastroenterol Belg. 2004;67(1):46-9. PubMed PMID:15149086.
Esposito I, Kleeff J, Bergmann F, Reiser C, Herpel E, Friess H, Schirmacher P, Büchler MW. Most pancreatic cancer resections are R1 resections. Ann Surg Oncol. 2008 ;15(6):1651-60. doi: 10.1245/s10434-008-9839-8. Epub 2008 Mar 20. PubMed PMID: 18351300.
Evans DB, Rich TA, Byrd DR, et al Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg. 1992 ;127(11):1335-9. PubMed PMID: 1359851.
Garcea G, Dennison AR, Ong SL, et al. Tumour characteristics predictive of survival following resection for ductal adenocarcinoma of the head of pancreas. Eur J Surg Oncol. 2007;33(7):892-7. PubMed PMID: 17398060.
Garcea G, Dennison AR, Pattenden CJ, et al. Survival following curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. A systematic review of the literature. JOP. 2008;9(2):99-132. Review. PubMed PMID:18326920.
Giulianotti PC, Boggi U, Fornaciari G, et al Prognostic value of histological grading in ductal adenocarcinoma of the pancreas. Klöppel vs TNM grading. Int J Pancreatol. 1995;17(3):279-89.PubMed PMID: 7642975.
IARC, Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. WHO Classification of Tumors of the Digestive System, 5th edition.
King PM, Blazeby JM, Gupta J, Alderson D, Moorghen M. Upper gastrointestinal cancer pathology reporting: a regional audit to compare standards with minimum datasets. J Clin Pathol. 2004;57(7):702-5. PubMed PMID: 15220361; PubMed Central PMCID: PMC1770360.
Kuhlmann KF, de Castro SM, Wesseling JG, et al. Surgical treatment of pancreatic adenocarcinoma; actual survival and prognostic factors in 343 patients. Eur J Cancer. 2004;40(4):549-58. PubMed PMID: 14962722.
Lankshear S, Srigley J, McGowan T, et al. Standardized synoptic cancer pathology reports - so what and who cares? A population-based satisfaction survey of 970 pathologists, surgeons, and oncologists. Arch Pathol Lab Med. 2013;137(11):1599-602. doi: 10.5858/arpa.2012-0656-OA. PubMed PMID: 23432456.
Lee SM, Katz MH, Liu L, et al. Validation of a Proposed Tumor Regression Grading Scheme for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma After Neoadjuvant Therapy as a Prognostic Indicator for Survival. Am J Surg Pathol. 2016;40(12):1653-1660. PubMed PMID: 27631521; PubMed Central PMCID: PMC5178828.
Lim JE, Chien MW, Earle CC. Prognostic factors following curative resection for pancreatic adenocarcinoma: a population-based, linked database analysis of 396 patients. Ann Surg. 2003;237(1):74-85. PubMed PMID: 12496533; PubMed Central PMCID: PMC1513971.
Lüttges J, Zamboni G, Klöppel G. Recommendation for the examination of pancreaticoduodenectomy specimens removed from patients with carcinoma of the exocrine pancreas. A proposal for a standardized pathological staging of pancreaticoduodenectomy specimens including a checklist. Dig Surg. 1999;16(4):291-6. PubMed PMID: 10449973.
Matsumoto G, Muta M, Tsuruta K, et al. Tumor size significantly correlates with postoperative liver metastases and COX-2 expression in patients with resectable pancreatic cancer. Pancreatology. 2007;7(2-3):167-73. PubMed PMID: 17592230
Pai RK, Pai RK. Pathologic assessment of gastrointestinal tract and pancreatic carcinoma after neoadjuvant therapy. Mod Pathol. 2018;31(1):4-23. doi: 10.1038/modpathol.2017.87. PubMed PMID: 28776577
Royal College of Pathologists. Dataset for the histopathological reporting of carcinomas of the pancreas, ampulla of Vater and common bile duct. London: Royal College of Pathologists 2017.
Saka B, Balci S, Basturk O, et al. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma is Spread to the Peripancreatic Soft Tissue in the Majority of Resected Cases, Rendering the AJCC T-Stage Protocol (7th Edition) Inapplicable and Insignificant: A Size-Based Staging System (pT1: =2, pT2: >2-=4, pT3: >4 cm) is More Valid and Clinically Relevant. Ann Surg Oncol. 2016;23(6):2010-8. doi: 10.1245/s10434-016-5093-7. PubMed PMID: 26832882; PubMed Central PMCID: PMC5389382.
Sluijter CE, van Lonkhuijzen LR, van Slooten HJ,et al. The effects of implementing synoptic pathology reporting in cancer diagnosis: a systematic review. Virchows Arch. 2016;468(6):639-49. doi: 10.1007/s00428-016-1935-8. PubMed PMID: 27097810; PubMed Central PMCID: PMC4887530.
Soer E, Brosens L, van de Vijver M, et al. Dilemmas for the pathologist in the oncologic assessment of pancreatoduodenectomy specimens : An overview of different grossing approaches and the relevance of the histopathological characteristics in the oncologic assessment of pancreatoduodenectomy specimens. Virchows Arch. 2018:1-11.
Staley CA, Cleary KR, Abbruzzese JL, et al. The need for standardized pathologic staging of pancreaticoduodenectomy specimens. Pancreas. 1996;12(4):373-80. PubMed PMID: 8740405.
Tol JA, Brosens LA, van Dieren S, et al. Impact of lymph node ratio on survival in patients with pancreatic and periampullary cancer. Br J Surg. 2015;102(3):237-45. doi: 10.1002/bjs.9709. PubMed PMID: 25529117.
Verbeke C, Löhr M, Karlsson JS, et al. Pathology reporting of pancreatic cancer following neoadjuvant therapy: challenges and uncertainties. Cancer Treat Rev. 2015;41(1):17-26. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.11.002. PubMed PMID: 25434282.
Verbeke CS, Leitch D, Menon KV, et al. Redefiningthe R1 resection in pancreatic cancer. Br J Surg. 2006;93(10):1232-7. PubMed PMID: 16804874.
Wittekind Ch, Compton CC, Brierley J, et al. International Union Against Cancer (UICC): TNM Supplement. A Commentary on Uniform Use , 4th edn. Oxford: Wiley Blackwell Publications, 2012.
Westgaard A, Larønningen S, Mellem C, et al. Are survival predictions reliable? Hospital volume versus standardisation of histopathologic reporting for accuracy of survival estimates after pancreatoduodenectomy for adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2009;45(16):2850-9. doi: 10.1016/j.ejca.2009.03.019. PubMed PMID: 19376696.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-06-2019

Laatst geautoriseerd : 03-06-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Op modulair niveau moet in 2019 gekeken worden of de module ‘Screening' herzien moet worden naar aanleiding van het uitkomen van de update van de internationale consensus guideline over pancreassurveillance (Canto 2013). De module ‘Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom’ moet worden beoordeeld zodra de resultaten van de PREOPANC-1 studie zijn gepubliceerd. De module ‘Adjuvante therapie’ moet worden beoordeeld zodra de lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem) zijn gepubliceerd.

De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn
Screening	2020
Diagnostische strategie	2024
Screening en diagnostiek voedingstoestand	2024
Indicatie resectie	2024
Voeding in het peri-operatieve beleid	2024
Peri-operatief gebruik Somatostatine (analogen)	2024
Uitgebreidheid resectie	2024
Follow-up na resectie	2024
Pancreasenzymen, vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma	2024
Pathologie	2024
Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom	2021 of na publicatie PREOPANC-1 studie
Adjuvante therapie	2021 of na publicatie van lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem)
Behandeling van lokaal gevorderd pancreascarcinoom	2024
Behandeling voor patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom	2024
Preoperatief en palliatief stenten	2024
Behandelvoorkeur bij pijnbestrijding voor lokaal uitgebreid pancreascarcinoom	2024
Voeding in de palliatieve fase	2024
Psychosociale zorg	2024
Voorlichting en communicatie	2024
Organisatie van zorg	2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Patiëntenfederatie Nederland
Living with Hope Foundation

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om het beleid bij patiënten te standaardiseren en af te stemmen op de wensen van deze patiënten in alle fasen van hun ziekte en aanbevelingen zo te formuleren dat zij implementeerbaar zijn.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom, zoals chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, maag-darm-leverartsen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, pathologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers, diëtisten en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een pancreascarcinoom.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch, HPB chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam (voorzitter)
C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (vanaf 1/5/2018)
dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens, patholoog, UMC Utrecht, Utrecht en RadboudUMC, Nijmegen
prof. dr. M.J. (Marco) Bruno, afdelingshoofd MDL, Erasmus MC, Rotterdam
L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn, verpleegkundig specialist, Maastricht UMC, Maastricht
prof. dr. P. (Paul) Fockens, hoofd afdeling MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam
dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, HPB chirurg en epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam
drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven, abdominaal radioloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
dr. C. (Casper) Jansen, klinisch patholoog, LabPON, Hengelo
de heer L. (Leo) Kwakkenbos, ervaringsdeskundige
M. (Marjan) Mullers MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Maastricht UMC, Maastricht
dr. J.J. (Joost) Nuyttens, radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam
drs. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, LUMC, Leiden
dr. M.W.J. (Martijn) Stommel, HPB chirurg, Radboudumc, Nijmegen
drs. G. (Geertjan) van Tienhoven, radiotherapeut oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
drs. J. (Judith) de Vos – Geelen, medisch oncoloog, Maastricht UMC, Maastricht
dr. J.W. (Hanneke) Wilmink, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (tot 1/5/2018)

Met ondersteuning van

Dr. J.S. (Julitta) Boschman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
M. (Michiel) Oerbekke MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. W.A. (Annefloor) van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
J. (Jill) Heij, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch	HPB chirurg	Geen andere betaalde functies	Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Audit (DPCA bij DICA) Lid toetsingscommissie dataverificatie DPCA Coördinator bij PancreasParel, biobanking bij Parelsnoer Instituut	Geen acties ondernomen
dr. B. (Bas) Groot Koerkamp	HPB chirurg Epidemioloog	Bestuurslid Wetenschappelijke vereniging van de DPCG (Ducth Pancreas Cancer Group), onbetaald	Subsidie van ZonMW (300.000 Euro) voor fase 3 trial naar neoadjuvante FOLFIRINOX versus direct opereren en adjuvante chemotherapie voor patiënten met (borderline) resectabel pancreascarcinoom. Subsidie van KWF (600.000 Euro) voor fase 3 trial naar intra-arteriele chemotherapie met een pomp voor patiënten resectabele colorectale levermetastase.	Geen acties ondernomen
dr. M.W.J. (Martijn) Stommel	HPB chirurg	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
dr. J.W. (Hanneke) Wilmink	Internist-oncoloog	Geen nevenfuncties	Bestuurslid van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) Heeft extern gefinancierd onderzoek, maar de financier daarvan heeft geen belang bij resultaat van het onderzoek	Geen acties ondernomen
drs. J. (Judith) de Vos – Geelen	Medisch oncoloog	Lid van de wetenschappelijke commissie DPCG	Lid adviescommissie Celgene, Baxalta en Ipsen. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf.	Geen acties ondernomen
dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens	Patholoog	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
dr. C. (Casper) Jansen	Klinisch patholoog	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven	Abdominaal radioloog	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
prof. dr. P. (Paul) Fockens	Hoofd afdeling MDL	Geen nevenfuncties	Consultancy op onregelmatige basis voor biomedische bedrijven. In de afgelopen 2 jaar voor Boston Scientific, Cook, Fujifilm, Medtronic en Olympus. Geen financiele belangen in biomedische bedrijven Externe financiering van wetenschappelijk onderzoek naar complicaties van pancreatitis door Bosont Scientific	Geen acties ondernomen
prof. dr. M.J. (Marco) Bruno	MDL-arts	- Lecturer en consultant Boston Scientific - Lecturer en consultant Cook Medical - Lecturer 3M - Lecturer Pentax Medical - Consultant Mylan	Lid van de Wetenschappelijke Advies Raad (WAR), commissie Care & Cure, Zorginstituut Nederland Committee member Scientific Committee of United European Gastroenterology (UEG) ZonMw NutsOhra financiering voor studie naar effect ERCP en papillotomie voorspelt ernstige pancreatitis Financiering Cook Medical voor investigator initiated studie naar optimalisatie van EUS geleide weefselbiopten (oa pancreaskanker) en training en kwaliteit van ERCP Financiering Boston Scientific voor investigator initiated studie naar nut en effect van pancreatoscopische behandeling van pacreasstenen bij chronische pancreatitits Deelname aan verschillende industry initiated ERCP en/of EUS gerelateerde device/accessoires studies Studie naar infectie prevalentie ERCP scopen gefinancieerd door ministerie van VWS Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door 3M Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door Pentax Medical	Geen acties ondernomen
dr. J.J. (Joost) Nuyttens	Radiotherapeut	Onbekend	Geen belangen	Geen acties ondernomen
drs. G. (Geertjan) van Tienhoven	Radiotherapeut oncoloog	Geen nevenfuncties	Onderzoek gefinancierd door (onafhankelijk) KWF	Geen acties ondernomen
drs. T.P. (Thomas) Potjer	Klinisch geneticus i.o.	PhD student erfelijk pancreascarcinoom / melanoom (betaald)	Geen belangen	Geen acties ondernomen
L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn	Verpleegkundig Specialist HPB-Chirurgie	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
M. (Marjan) Mullers MSc	Diëtist	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc	Diëtist	Geen nevenfuncties	Heeft voedingsonderzoek uitgevoerd rondom IRE van pancreascarcinoom (PAN-NUTRIENT studie), gefinancierd door Nationaal Fonds tegen Kanker. De financierder heeft geen belangen bij de resultaten.	Geen acties ondernomen
C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc	Diëtist	Geen nevenfuncties	Geen belangen	Geen acties ondernomen
L. (Leo) Kwakkenbos	Ervaringsdeskundige	Voorzitter WijkNogLeuker PACO-lid KWF Lid Voorzittersoverleg Adviesraad KWF Bestuurslid DPCG (betaald) Bestuurslid (voorzitter) Living With Hope (Landelijk Patiënten Platform Alvleesklier kanker) (tot januari 2019) Overige functies zijn onbetaald	Geen belangen	Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van patiëntvertegewoordigers aan de invitational conference (zie verslag invitational conference bij de aanverwante producten) en deelname van dhr. Leo Kwakkenbos (ervaringsdeskundige) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Living With Hope Foundation.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Pancreascarcinoom (IKNL 2011) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van:

Klinische relevantie.
De beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit.
De te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Gebruik van beschikbare evidence Belgische richtlijn Pancreascarcinoom

Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en het College voor Oncologie publiceerden in 2017 een selectieve update van hun klinische richtlijn uit 2009 over de diagnose en behandeling van pancreascarcinoom. Het KCE concentreerde zich op drie vragen:

Wat is de waarde van de volgende onderzoeken bij de diagnose van pancreascarcinoom: ultrasonografie (US), computertomografie (CT), beeldvorming door magnetische resonantie (MRI), endoscopische ultrasonografie (EUS) + fijnenaaldaspiratie (FNA) van de primaire tumor, positronemissietomografiescan (PET-scan), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), dosering van tumormarkers en analyse van cystevocht?
Gaat toediening van een neoadjuvante behandeling met chemotherapie, radiotherapie of beide gepaard met een betere overleving, reseceerbaarheid en kwaliteit van leven (QoL) en met minder complicaties: a) bij patiënten met een reseceerbaar pancreascarcinoom? b) bij patiënten met lokaal invasieve borderlin e reseceerbaar pancreascarcinoom?
Wat is de optimale behandelingsstrategie bij patiënten met recidief pancreascarcinoom?

De Nederlandse werkgroep beoordeelde de kwaliteit van:

de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur;
het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de studies en
de literatuursamenvattingen

als hoog en heeft er daarom voor gekozen om de literatuursamenvattingen van KCE te gebruiken (na instemming van KCE) bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen voor de modules Diagnostiek, Neoadjuvante behandeling en Behandeling gemetastaseerd pancreascarcinoom. De literatuursamenvattingen, -resultaten, -beoordelingen en -conclusies van de eerder genoemde modules werden door het KCE in het Engels opgesteld en werden niet vertaald voor het gebruik in de huidige richtlijn. Tevens koos de werkgroep ervoor om de literatuurbeschrijvingen en -resultaten (inclusief evidence tabellen) voor enkele modules in het Engels op te stellen om deze eventueel internationaal te kunnen uitwisselen.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De literatuurspecialist zocht aan de hand van specifieke zoektermen naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DPCA indicatoren.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. (2010) AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ, 182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. (2008) Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ, 336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, Holger J. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. (2016) How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc, 104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

Pancreascarcinoom