Pijn is een veel voorkomend symptoom bij patiënten met een pancreascarcinoom. Op het moment van diagnose hebben ongeveer 60-70% van de patiënten pijn. Uiteindelijk ontwikkelt meer dan 90% van de patiënten pijnklachten, die vaak ernstig en invaliderend van aard zijn. De patiënten klagen ofwel van buikpijn met of zonder krampen die naar de rug uitstraalt ofwel van rugpijn die kan uitstralen naar de buik. Soms is de pijn vaag. Er zijn verschillende behandelingen mogelijk: het toedienen van pijnstillers, palliatieve radiotherapie en coeliakus blokkade. Het is momenteel niet duidelijk wat de beste behandeling is.

Beschrijving van studies over radiotherapie

Er konden geen studies worden geselecteerd die aan de selectiecriteria voldeden.

Beschrijving studies over coeliacus blokkade

Zhong 2014 includeerde alleen Engelse onderzoeksrapportages van RCT’s die de hevigheid van pijn vergeleken tussen een coeliacus blokkade en een medicamenteuze behandeling in de systematische review. Reviews, niet-gerandomiseerd onderzoek, en studies die de interventie niet vergeleken met een medicamenteuze behandeling werden geëxcludeerd. Er werd uiterlijk tot november 2012 gezocht in MEDLINE, Google Scholar en de Cochrane Library naar relevante studies. Acht studies werden geïncludeerd en zeven studies werden gebruikt voor meta-analyses. Resultaten van de RCT die niet werd gebruikt voor de meta-analyses werden niet beschreven. Zhong 2014 maakte geen gebruik van een formele risk of bias-tool, maar rapporteerde of er sprake was van randomisatie en blindering voor groepsallocatie. De procedure van de interventie en de in- en exclusiecriteria van de individuele studies werden door Zhong 2014 ook onder risk of bias besproken. Publicatiebias werd beoordeeld aan de hand van funnel plots, waarbij de auteurs tot de conclusie kwamen dat er geen sprake was van publicatiebias. De steekproefgrootte van de interventiegroep varieerde van 10 tot 65 deelnemers, tegenover 10 tot 74 deelnemers in controlegroepen. Het percentage mannen in de groepen varieerde van 40% tot 60% in 5 studies. Twee studies rapporteerden alleen het percentage mannen in de gehele steekproef (62,5% en 70,8%) en voor één studie werden hier geen gegevens over gepresenteerd in de systematische review. De gemiddelde leeftijd varieerde van 58 jaar tot 67 jaar (voor één studie werden er geen leeftijden gepresenteerd). Omdat er een beperkt aantal karakteristieken werd omschreven in de systematische review is het onduidelijk of de steekproeven vergelijkbaar zijn. In de interventiegroepen werden coeliacus blokkades met alcohol injecties (50%-100%) toegediend. Eén studie gebruikte 10ml bupivacaine en 20ml absolute alcohol voor de coeliacus blokkade. Een andere studie beschreef dat er gewoonlijk alcohol werd gebruikt voor de blokkade waardoor het waarschijnlijk is dat enkele deelnemers aan deze studie geen blokkade o.b.v. een alcoholinjectie hebben gehad. Er werd niet beschreven welke injecties er gegeven zouden kunnen zijn wanneer er geen alcohol werd gebruikt. De medicamenteuze behandeling voor de controlegroepen bestond voornamelijk uit morfine, eventueel in combinatie met NSAIDs. Meta-analyses werden uitgevoerd met Comprehensive Meta-Analysis (CMA, versie 2.0) statistische software.

Arcidiacono 2011 includeerde in de systematische review alleen RCT’s met een minimale follow-up van 4 weken die een steekproef hadden van deelnemers ouder dan 18 jaar met abdominale of rugpijn vanwege pancreascarcinoom. De interventie moest hierbij een coeliacus blokkade zijn (e.v.t. volgens een chirurgische procedure of een endoscopische ultrageluid geleide neurolyse) en de controle een medicamenteuze behandeling. Abstracts, niet-Engelstalige literatuur, en steekproeven van personen met benigne laesies en/of ernstige (bloed)stollingsveranderingen werden geëxcludeerd. Van januari 1990 tot en met december 2010 werd er in CENTRAL, MEDLINE, GATEWAY en EMBASE gezocht naar relevante studies. Er werden 6 studies geselecteerd (welke ook werden geselecteerd en gebruikt in de meta-analyses van Zhong 2014) en gebruikt voor meta-analyses die een coeliacus blokkade vergeleken met medicamenteuze behandelingen. De referentielijsten van de geïncludeerde studies werden doorzocht om gemiste relevante studies te identificeren. Om het risico op bias van de geïncludeerde studies te beoordelen werd er gebruik gemaakt van de Cochrane Risk of Bias Tool. Echter werd hiermee alleen de randomisatie, blindering voor groepsallocatie, en blindering voor interventie beoordeeld. Publicatiebias werd niet beoordeeld. De grootte van de interventiegroepen varieerde van 10 tot 50 deelnemers, tegenover 10 tot 72 deelnemers in de controlegroepen. Het percentage mannen per groep varieerde van 40% tot 60% in 3 studies. Voor 2 studies werd alleen het percentage mannen over de gehele steekproef gegeven (62.5% en 70.8%) en voor één studie werden er hier geen gegevens over beschreven in de systematische review. De gemiddelde leeftijden varieerden tussen 58 jaar en 68 jaar. Voor één studie werden er geen leeftijden gepresenteerd in de systematische review. Er werd een beperkt aantal karakteristieken gepresenteerd in de systematische review waardoor het onduidelijk is of de steekproeven met elkaar te vergelijken zijn. De interventiegroep kreeg een coeliacus blokkade met een alcohol injectie (50%-100%). De controlegroep ontving een medicamenteuze behandeling met morfine en NSAIDs, echter werden er voor twee studies de medicamenteuze behandeling niet omschreven in de systematische review. Er werd niet beschreven met welke statistische software de meta-analyses werden uitgevoerd.

Gao 2014 voerde in China een RCT uit die een groep mensen die coeliacus neurolysis ondergingen en pijnmedicatie ontvingen vergeleek met een groep mensen die een schijningreep (i.e. injectie in het lumen van de maag) en pijnmedicatie ontvingen. De interventiegroep bestond uit 68 deelnemers (sekse verdeling onbekend) die gemiddeld 65,5 (SD: 10,2) jaar oud waren en 67,9 (SD: 3,1) kilogram wogen. De controlegroep had 32 deelnemers (sekse verdeling onbekend) van gemiddeld 66,6 (SD: 9,9) jaar oud met een gewicht van 68,1 (SD: 2,8) kilogram. Beide groepen hadden vergelijkbare pijnscores op de baseline (interventiegroep: 7,5 [SD: 0,4); controlegroep 7,4 [SD: 0,5]). Het was onduidelijk hoe de randomisatie en de eventuele blindering voor groepsallocatie tot stand zijn gekomen.

Wyse 2011 voerde een RCT in Canada uit om de effecten van een coeliacus neurolysis met tevens het voorschrijven van pijnmedicatie te vergelijken met enkel het voorschrijven van pijnmedicatie. De interventiegroep bestond uit 49 deelnemers (26 mannen; 23 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 66,6 (SD: 9,32) jaar. Deze groep had een baseline Morphine Equivalent (MEQ, 30mg morfine = 1 MEQ) van 41,9 (SD: 74,1) MEQ en een gemiddeld bestaande duur van de pijn van 8,6 (SD: 5,4) weken. De controlegroep bevatte 49 deelnemers (21 mannen; 28 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 66,5 (SD: 10). De MEQ consumptie in deze groep was op de baseline 36,8 (SD: 61,7) MEQ, waarbij de een gemiddeld bestaande duur van pijn 9,6 (SD: 8,4) weken was. Er werd niet aangegeven wat de MEQ consumptie per tijdseenheid was en het was onduidelijk hoe er werd omgegaan met de blindering voor groepsallocatie, de blindering voor de zorggevers (i.e. de voorschrijver van de pijnmedicatie) en met de blindering van deelnemers.

Beschrijving studies over HIFU

Er konden geen studies worden geselecteerd die aan de selectiecriteria voldeden.

Resultaten van studies over radiotherapie

Er konden geen resultaten van studies worden beschreven die aan de selectiecriteria voldeden.

Resultaten van studies over coeliacus blokkade

Pijn

Zowel Zhong 2014 als Arcidiacono 2011 includeerden dezelfde 4 studies om het effect van een coeliacus blokkade op pijn af te zetten tegenover het effect van een medicamenteuze behandeling op pijn na 4 weken. Pijn werd in alle studies gemeten op een 0-10 schaal, waarbij 0 voor ‘geen enkele pijn’ staat en 10 voor ‘maximale pijn’. Voor de meta-analyses werden in beide systematische reviews hoogstwaarschijnlijk een verschillend statistisch software pakket gebruikt, waardoor de in de manuscripten gerapporteerde uitkomsten enigszins van elkaar verschillen. Zhong 2014 rapporteerde een gemiddeld gepoold verschil van -0.382 punten in het voordeel van een coeliacus blokkade (SE=0,136, fixed effects model, I²: 0%), maar vermeldde hierbij niet het betrouwbaarheidsinterval rondom de effectschatter en hoeveel deelnemers er in de analyse zaten. Arcidiacono 2011 vond een gemiddeld gepoold verschil van -0,43 (95%BHI: -0,73 tot -0,14, n=88 in de interventiegroep, n=85 in controlegroep, fixed effects model, I²: 0%). Zie Figuur 1 voor de bijbehorende forest plot.

Figuur 1 – Forest plot van de pijnscore (VAS) na 4 weken.

Zhong 2014 gebruikte zes studies voor de meta-analyse om na acht weken de pijnstillende effecten van een coeliacus blokkade te vergelijken met een medicamenteuze behandeling. Pijn werd in de geïncludeerde studies om een schaal van 0 tot 10 gemeten , waarbij 0 voor ‘geen enkele pijn’ stond en 10 voor ‘maximale pijn’. Er werd een gemiddeld gepoold verschil gevonden van -0,265 punten in het voordeel van een coeliacus blokkade (SE=0,217, random effects model, I²: 92%). In Figuur 2 werd de meta-analyse van Zhong 2014 volgens een ander statistisch model uitgevoerd, waarbij er een gemiddeld verschil van -0.51 punten werd gevonden in het voordeel van een coeliacus blokkade (95%BHI: -0,94 tot -0,07, n=141 in de interventiegroep, n=138 in de controlegroep, random effects model I²=86%). Arcidiacono 2011 includeerde vijf van de zes studies die Zhong 2014 ook includeerde voor de meta-analyse over pijn na acht weken en vond daarmee een gemiddeld verschil van -0,44 punten in het voordeel van een coeliacus blokkade (95%BHI: -0,89 tot 0,01, n=134 in de interventiegroep, n=127 in de controlegroep, random effects model, I²=89%).

Figuur 2 – Forest plot van de pijnscore (VAS) na 8 weken.

Gao 2014 vond na 3 maanden een significant verschil tussen de pijnbeleving van de groep die een coeliacus blokkade had ontvangen (VAS≈4) en de groep die de schijningreep hadden ontvangen (VAS≈7). Er werd een p-waarde van kleiner dan 0,05 gevonden (p<0,05, geen exacte p-waarde gerapporteerd). De VAS-scores van de groepen werden niet numeriek gerapporteerd, waardoor de eerdergenoemde VAS-scores een benadering uit een staafdiagram zijn. Gao 2014 kon vanwege de duur van de follow-up niet worden opgenomen in de meta-analyses.

Reductie van pijnmedicatie

Zhang 2014 gebruikte 5 studies voor de meta-analyse om de hoeveelheid opioïde inname op 4 weken en bij het laatste gebruik te vergelijken bij mensen die een coeliacus blokkade hadden ondergaan en bij mensen die een medicamenteuze behandeling voorgeschreven kregen. Van de 5 geïncludeerde studies waren 4 studies gelijk aan de geïncludeerde studies in de meta-analyses van Arcidiacono 2011. De vijfde, toegevoegde, studie in Zhong 2014 rapporteerde medianen die in de meta-analyse als gemiddelde zijn gebruikt. Het is onduidelijk of de gebruikte standaarddeviatie van de oorspronkelijk gerapporteerde interkwartiel-afstanden zijn afgeleid. Hierdoor werd er gekozen om de resultaten van deze meta-analyses niet te presenteren in de richtlijn. Arcidiacono 2011 gebruikte 4 studies om na 4 weken (Figuur 3) en op de dag voor overlijden (Figuur 4) het opioïde gebruik te vergelijken tussen mensen die een coeliacus blokkade hadden ondergaan en mensen die een medicamenteuze behandeling ontvingen. Na 4 weken werd er een gemiddeld gepoold verschil van -55,07 mg/dag gevonden ten voordele van een coeliacus blokkade (95%BHI: -82,71 tot -19,43, n=60 in de interventiegroep, n=60 in de controlegroep, random effects model, I²=92%). Het gemiddelde gepoolde verschil van de opioïde inname op de laatste dag voor overlijden bedroeg -48.52 mg/dag in het voordeel van een coeliacus blokkade (95%BHI: -68.82 tot -28.22, n=57 in de interventiegroep, n=54 in de controlegroep, fixed effects model, I²=0%).

Figuur 3 – Forestplot van opioïde gebruik (mg/dag) na 4 weken

Figuur 4 – Forestplot van opioïde gebruik (mg/dag) op de laatste dag voor overlijden.

Gao 2014 rapporteerde een significante percentuele reductie van pijnmedicatiegebruik tussen de interventie en controlegroep na 3 maanden voor NSAIDs (interventiegroep -66.1% [SD: 0,3]; controlegroep -11,5% [SD: 0,6], p<0,05), morfine (interventiegroep -88.9% [SD: 0,4]; controlegroep -12.3% [SD: 0,5], p<0.01), oxycondone (interventiegroep -78.2% [SD: 1,2]; controlegroep -9,8% [SD: 0,3], p<0.05), en overige pijnmedicatie (interventiegroep -88,4 [SD: 1,7], controlegroep -6,6 [SD: 1,1], p<0.05).

Wyse 2011 vond na 3 maanden een gemiddeld verschil van -49,6 (95%BHI: -127,5 tot 7,0) MEQ tussen de interventie- en controlegroep. Er werd geen significant verschil gerapporteerd (p=0,10).

Gao 2014 en Wyse 2011 konden door variatie in de gerapporteerde uitkomstmaat en de duur van follow-up niet worden opgenomen in de meta-analyses.

Kwaliteit van leven

Resultaten met betrekking tot kwaliteit van leven werden niet in de systematische reviews van Zhong 2014 en Arcidiacono 2011 gepresenteerd. De onderstaande data over kwaliteit van leven werd uit de individuele studies gehaald die Zhong 2014 includeerde. Vier studies uit Zhong 2014rapporteerden over kwaliteit van leven.

Wyse 2011 vond na 1 en 3 maanden geen significante verschillen in kwaliteit van leven tussen patiënten die een coeliacus blokkale ondergingen en patiënten die een medicamenteuze behandeling kregen (geen p-waarde gerapporteerd). Kwaliteit van leven werd gemeten met de Digestive Disease Questionnaire (DDQ-15). De interventiegroep had na 1 maand een gemiddelde vooruitgang van 15% ten opzichte van de baseline en een vooruitgang van 19% na 3 maanden. In de controlegroep was dit 8% na 1 maand en 18% na 3 maanden.

Om de kwaliteit van leven te beoordelen gebruikte Zhang 2008 een vragenlijst die eetlust, slaap, en communicatie scoorde op een 0 tot 10 schaal (0 is geen verstoring, 10 is maximale verstoring). Er werden geen significante verschillen tussen de groepen gevonden (geen p-waarde gerapporteerd).

Wong 2004 gebruikte de Functional Assessment of Cancer Therapy scale for Pancreatic Cancer (FACT-PA) om de kwaliteit van leven te beoordelen en drukte de scores als percentage van het maximale puntenaantal uit. Over de loop van 24 weken was de range van gemiddelde scores 50.5% (SD:15) tot 70.4% (SD: 15.5) voor de mensen die een coeliacus blokkade hadden ondergaan, tegenover 60.9% (SD: 17.5) tot 64.2% (SD: 17.1) voor de mensen die een medicamenteuze behandeling ondergingen. Er werden geen significante verschillen gezien tussen de groepen over het verloop van 24 weken (p=0.46).

Kawamata 1996 gebruikte een visueel analoge schaal (VAS, schaal: 0-10) om de kwaliteit van leven te beoordelen. Na 2 weken scoorde de groep die een coeliacus blokkade hadden ondergaan gemiddeld 5.4 punten (SD: 1.7), tegenover 5.5 punten (SD: 1.8) in de groep mensen die een medicamenteuze behandeling ondergingen. De groep die een coeliacus blokkade had ondergaan had na 8 weken een gemiddelde score van 4.6 punten (SD: 1.1), tegenover 4.0 punten (SD: 0.7) in de groep die een medicamenteuze behandeling ontving. Er werden geen significante verschillen tussen de groepen gevonden (geen p-waarde gerapporteerd). Kawamata 1996 gebruikte ook een eigen-geconstrueerde vragenlijst om de kwaliteit van leven mee te meten. Met deze vragenlijst werden geen significante verschillen tussen de groepen gevonden (geen p-waarde gerapporteerd).

Gao 2014 gebruikte de Quality of Life (QLQ-C30) vragenlijst om de kwaliteit van leven te meten. Op de baseline werden er geen significante verschillen tussen de groepen gevonden (geen p-waarde gerapporteerd). Er werd na 3 maanden een significant verschil gevonden (p<0,05, geen exacte p-waarde gerapporteerd) in het voordeel van de groep mensen die een coeliacus blokkade en pijnmedicatie hadden ontvangen (QLQ-C30 score: 65,6 [SD: 0,4]) tegenover de groep mensen die een schijnbehandeling en pijnmedicatie hadden ontvangen (QLQ-C30 score: 51.3 [SD: 0,5]).

Resultaten van studies over HIFU

Er konden geen resultaten van studies worden beschreven die aan de selectiecriteria voldeden.

Bewijskracht van de literatuur

Om de imprecisie van de uitkomstmaat ‘pijn’ te kunnen beoordelen werd er een steekproefgrootteberekening gemaakt, gezien de steekproef minder dan 2000 deelnemers bevatte. De vier studies die Arcidiacono 2011 gebruikte voor het verkrijgen van de gepoolde schatter voor pijn na 4 weken werden als uitgangspunt genomen. Op basis van deze vier studies was de gemiddelde pijn in de coeliacusblokkade groep 2.65 punten (gepoolde SD: 1.26, n=88) tegenover 3.05 punten (gepoolde SD: 1.24, n=85) in de controlegroep. De effectgrootte werd berekend met E = (Mean_groep2 – Mean_groep1)/SD_pooled en was daarmee 0.32. De steekproefgrootte werd berekend aan de hand van de formule: N = AB/(E/SD_pooled)² met α = 0.05 en β = 0.2, waarbij A = (1/proportie_groep1 + 1/proportie_groep2) en B = (Z_α + Z_β)². Dit resulteerde in N = (4*7.84) / (0.32/1.25)² = 31.36 / 0.256² = 478.52 ≈ 479, wat een benodigde steekproef van 240 en 239 deelnemers in respectievelijk twee studie armen weergeeft.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘pijn’ is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: het aantal factoren met een risico op bias is beperkt beoordeeld [Zhong 2014: geen formele RoB-tool, Arcidiacono 2011: slechts enkele RoB onderdelen]; het risico op bias in de beoordeelde factoren is veelal onduidelijk) en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘reductie van pijnmedicatie’ is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (1 niveau voor risk of bias: het aantal factoren met een risico op bias is beperkt beoordeeld [Zhong 2014: geen formele RoB-tool, Arcidiacono 2011: slechts enkele RoB onderdelen]; het risico op bias in de beoordeelde factoren is veelal onduidelijk) en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven’ is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (2 niveaus voor risk of bias: het aantal factoren met een risico op bias is beperkt beoordeeld [Studies uit Zhong 2014: geen formele RoB-tool]; het risico op bias in de beoordeelde factoren is veelal onduidelijk) en het geringe aantal patiënten (1 niveau voor imprecisie).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de voor- en nadelen van palliatieve radiotherapie, coeliacus blokkade, of HIFU op de ervaren pijn, het medicatiegebruik, en de kwaliteit van leven bij patiënten met irresectabel pancreas carcinoom ten opzichte van patiënten die enkel medicamenteus behandeld worden?

P: Patiënten met pancreascarcinoom met een irresectabele tumor

I: Radiotherapie, coeliacus blokkade, HIFU

C: medicamenteuze pijnstilling

O: Pijn (VAS), reductie van pijnmedicatie, kwaliteit van leven

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte pijn en reductie van pijnmedicatie de voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Tevens werden er a priori geen follow-up momenten bepaald, maar werden de in de studies gehanteerde follow-up duur gebruikt.

De werkgroep definieerde 2 punten (NRS, schaal: 0-10 punten) of 20 millimeter (VAS, schaal: 0-100 millimeter) als een klinisch (patiënt) relevant verschil voor pijn.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 20-11-2017 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1995 naar systematische reviews en randomized controlled trials die radiotherapie, coeliacus blokkade, of HIFU vergeleken met een medicamenteuze behandeling tegen pijn bij personen met een irresectabele pancreas carcinoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 230 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Deelnemers hadden een irresectabel pancreas carcinoom, Radiotherapie/coeliacus blokkade/HIFU ter pijnstilling werd vergeleken met medicamenteuze pijnstilling, en in de studie werd ten minste één van de volgende uitkomstmaten gemeten en gerapporteerd: pijn, reductie van pijnmedicatie, kwaliteit van leven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 30 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 6 studies definitief geselecteerd (2 systematische reviews en 4 RCT’s). Twee van de geselecteerde RCT’s (Johnson 2009, Wong 2004) werden ten minste in één van de meta-analyses van de geselecteerde systematische reviews gebruikt (Zhong 2014, Aricidiacono 2011), waardoor deze RCT’s in de evidencetabel onder de betreffende systematische reviews werden beschreven. Een andere geselecteerde RCT (Wyse 2011) werd ook opgenomen in de systematische review van Zhong 2014, maar deze werd niet gebruikt in de gepresenteerde analyses. De RCT van Wyse 2011 werd daarom in deze richtlijn apart beschreven in literatuursamenvatting, de resultaten en in de tabellen.

Twee systematische reviews (á 6 en 8 geïncludeerde studies) en twee RCT’s werden opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.