Uitgangsvraag

Hoe moeten patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom worden behandeld?

 

Deze uitgangsvraag bestaat uit de volgende deelvragen:

  1. Wat is de beste behandeling voor een lokaal gevorderd pancreascarcinoom; chemotherapie, radiotherapie of een combinatie van beide? En behoort chirurgie ook tot de behandelmogelijkheden?
  2. Moeten patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom worden behandeld met lokaal ablatieve behandeling (RFA/IRE/sBRT)?

Aanbeveling

Geef systemische chemotherapie aan patiënten met een lokaal gevorderd pancreascarcinoom. Geef bij voorkeur FOLFIRINOX aan patiëntenmet een WHO-performance score van 0 of 1.

 

Overweeg aanvullende resectie voor lokaal gevorderd pancreascarcinoom bij geselecteerde patiënten.

 

Verricht lokaal ablatieve therapieën na chemotherapie voor lokaal gevorderd pancreascarcinoom alleen in studieverband.

Inleiding

In ongeveer 40% van de patiënten die zich presenteren met pancreascarcinoom is sprake van lokaal gevorderde ziekte. Bij deze patiëntengroep is de ziekte niet gemetastaseerd, maar irresectabel ten gevolge van betrokkenheid van essentiele bloedvaten (arteria mesenterica superior/truncus coeliacus/arteria hepatica/ of zeer gevorderde betrokkenheid van de vena portae en/of vena mesenterica superior). De enige bewezen therapie in deze situatie is chemotherapie. De mediane overleving van deze patiëntengroep varieert sterk en is in Nederland 11,6 maanden (IKNL data).

Momenteel wordt bij deze patiënten na twee maanden behandeling met chemotherapie de respons geëvalueerd. In geval van uitblijven van metastasen en volumerespons is soms de tumor alsnog resectabel. Bij patiënten met een stabiele, maar persisterend irresectabele ziekte wordt soms een lokaal ablatieve behandeling gegeven teneinde progressie van de ziekte te vertragen en daarmee overleving te verbeteren. Er bestaan verschillende lokale ablatietechnieken waarvan de toegevoegde waarde onduidelijk is. De bij pancreascarcinoom meest voorkomende technieken zijn radiofrequente ablatie (RFA), irreversibele electroporatie (IRE) en stereotactische radiotherapie (SBRT).

Conclusies

[Chemotherapy vs Chemotherapy]

Moderate

GRADE

There is evidence of moderate quality that induction therapy with intraarterial FLEC results in longer OS compared to gemcitabine given intravenously in patients with LAPC (moderate level of evidence).

 

Bron: Cantore 2004

 

Low

GRADE

There is evidence of low quality that induction therapy with intra-arterial FLEC results in more grade 3/4 toxicities compared to gemcitabine given intravenously in patients with LAPC (low level of evidence).

 

Bron: Cantore 2004

 

 

DFS, PFS, QoL and resectability were not studied in the included RCT.

 

[CRT vs Chemotherapy]

Moderate

GRADE

There is evidence of moderate quality that induction chemotherapy with gemcitabine results in longer OS compared to CRT with 5-FU and cisplatin in patients with LAPC (moderate level of evidence).

 

Bron: Chauffert 2008

 

Moderate

GRADE

There is evidence of moderate quality that there is no survival benefit of chemoradiotherapy compared with chemotherapy in patients with LAPC controlled after 4 months of induction chemotherapy.

 

Bron: Hammel 2016

 

Low

GRADE

There is evidence of low quality that induction chemotherapy with gemcitabine results in longer PFS and less grade 3/4 toxicities compared to CRT with 5-FU and cisplatin in patients with LAPC (low level of evidence).

 

Bron: Chauffert 2008

 

Very low

GRADE

In patients with LAPC a difference in resection rates between induction chemotherapy with gemcitabine and induction CRT with 5-FU and cisplatin could neither be demonstrated nor refuted (very low level of evidence).

 

Bron: Chauffert 2008

 

 

DFS and QoL were not studied in the included RCT.

 

[CRT vs CRT]

Moderate

GRADE

There is evidence of moderate quality that induction CRT with paclitaxel plus doxifluridine or gemcitabine plus capecitabine results in longer OS compared to induction CRT with gemcitabine with or without doxifluridine in patients with locally advanced PC (moderate level of evidence).

 

Bronnen: Chung 2004; Mukherjee 2013; Hurt 2015; Wilkowski 2009

 

Very low GRADE

In patients with LAPC a difference in PFS, QoL, resection rates or R0 resections between induction CRT with paclitaxel plus doxifluridine or gemcitabine plus capecitabine and induction CRT with gemcitabine with or without doxifluridine could neither be demonstrated nor refuted ((very) low level of evidence).

 

Bronnen: Chung 2004; Mukherjee 2013; Hurt 2015; Wilkowski 2009

 

Very low

GRADE

There is evidence of very low quality that induction CRT with gemcitabine plus capecitabine results in less grade 3/4 toxicities compared to induction CRT with gemcitabine in patients with LAPC (very low level of evidence).

 

Bronnen: Chung 2004; Mukherjee 2013; Hurt 2015; Wilkowski 2009

 

Moderate/

very low

GRADE

In patients with LAPC a difference in OS, PFS, resection rates or R0 resections between induction CRT with gemcitabine and cisplatin with or without sequential full-dose gemcitabine and cisplatin compared to induction CRT with 5-FU alone could neither be demonstrated nor refuted (moderate to very low level of evidence).

 

Bronnen: Chung 2004; Mukherjee 2013; Hurt 2015; Wilkowski 2009

 

Low

GRADE

There is evidence of low quality that induction CRT with gemcitabine and cisplatin with or without sequential full-dose gemcitabine and cisplatin leads to more haematological grade 3/4 toxicities compared to induction CRT with 5-FU alone in patients with LAPC.

 

Bronnen: Chung 2004; Mukherjee 2013; Hurt 2015; Wilkowski 2009

 

[Lokale ablatie vs standaardbehandeling]

Geen

GRADE

Er werden geen vergelijkende studies geselecteerd die de uitkomstmaten overleving, resectie, kwaliteit van leven en complicatiegraad beschreven.

 

Samenvatting literatuur

1. For patients diagnosed with LAPC, does induction treatment with chemotherapy, radiotherapy or both, lead to surgery and is it associated with better survival, resectability, QoL and complication rate compared to any other type of treatment?

 

1.1 Induction chemotherapy versus another type of induction chemotherapy

One RCT was included that addressed patients with PC not suitable for curative resection and without peritoneal metastases (Cantore 2004). An intra-arterial regimen of a combination of leucovorin, 5- fluorouracil (FU), carboplatin and epirubicin (FLEC; 71 patients) was compared with gemcitabine administered intravenously (67 patients). The study was considered high risk of performance bias and detection bias (subjective outcomes).

 

Disease-free survival

This outcome was not addressed.

 

Overall survival

Median OS was 7.9 vs 5.9 months (P= 0.0361). A multivariate survival analysis (with sex, stage, performance status as covariates) revealed superiority for FLEC (P= 0.010), but the hazard ratio (HR) was not reported.

 

Progression-free survival

This outcome was not addressed.

 

Quality of life

This outcome was not addressed.

 

Resectability

This outcome was not addressed.

 

Adverse events

At least one grade 3/4 toxicity occurred in 34/71 (48%) vs 15/67 (22%) patients (RR= 2.14; 95% CI 1.29 to 3.55). Compared to gemcitabine the incidence of anaemia (14% vs 2.9%), leukopenia (19.7% vs 7.9%) and thrombocytopenia (25.3% vs 1.4%) was higher for FLEC.

 

Quality of the evidence (GRADE)

The working group refers to Veereman (2017) for detailed GRADE evidence profiles for each outcome.

 

1.2 Induction chemoradiotherapy versus induction chemotherapy

One RCT was included that addressed patients with PC with extension to regional lymph nodes and/or vascular structures without distant metastases (Chauffert 2008). Radiotherapy plus concomitant 5-FU and cisplatin (59 patients) was compared with gemcitabine (60 patients). Both groups received maintenance treatment: with gemcitabine until disease progression or excessive toxicity. The study was considered high risk of performance bias and detection bias (subjective outcomes).

 

A recent trial (LAP07, Hammel 2016)) was excluded by Veereman (2017) because it reported on a biological (erlotinib) and because their research question was intended to search for evidence on the use of induction therapy to render a pancreatic cancer resectable. The LAP07 trial had a complex design in which patients were first randomised to gemcitabine (n=223) or gemcitabine + erlotinib (a biological) (n=219). Good responders were subsequently, after four months, randomised to a continuation of the same medical treatment or CRT (n=135 and 134, a total of 269 patients).

A total of 136 patients were randomized to receive chemotherapy and 133 were randomized to receive CRT. The Dutch working group decided the LAP07 trial was relevant for answering the clinical question and therefore, the results of this trial are summarized below. The study was considered high risk of bias.

 

Overall survival

No significant difference in overall survival between patients receiving gemcitabine alone (n = 223) or gemcitabine plus erlotinib (n = 219) was found, with median overall survival of 13.6 months (95% CI, 12.3-15.3 months).

 

Disease-free survival

This outcome was not addressed.

 

Overall survival

In the study of Chauffert 2008), median OS was 8.6 vs 13.0 months (P= 0.03). The crude HR was 1.45 (99% CI 0.88 to 2.44) and the HR adjusted for stratification criteria and main clinical factors at inclusion was 1.85 (99% CI 1.04 to 3.23) in favour of chemotherapy with gemcitabine.

 

The analysis of Hammel (2016) showed no difference in survival with median overall survival from the date of the first randomization of 15.2 months (95% CI, 13.9-17.3 months) in the CRT group vs 16.5 months (95% CI, 14.5-18.5 months) in the chemotherapy group (HR, 1.03; 95% CI, 0.79-1.34; p = 0.83).

 

Progression-free survival

In the study of Chauffert (2008) median progression-free survival (PFS) was in favour of gemcitabine (P=0.025), but details were not reported. The HR was 1.39 (99% CI 0.85 to 2.27) and one-year PFS was observed in 8/59 (14%) vs 19/60 (32%) of the patients (RR= 0.43; 95% CI 0.20 to 0.90) in favour of chemotherapy with gemcitabine.

 

Hammel (2016) did not find statistically significant differences in progression-free survival from the date of the first randomization between the chemotherapy group (median, 8.4 months; 95% CI, 7.8-9.4 months) and the CRT group (median, 9.9 months; 95% CI, 8.8-10.4 months; HR, 0.78; 95% CI, 0.61-1.01; p = .06

 

Quality of life

This outcome was not addressed.

 

Resectability

In the study of Chauffert (2008), secondary surgery was performed in 2/59 (3%) vs 3/60 (5%) patients (RR= 0.68; 95% CI 0.12 to 3.91). R0 resection rates were not reported.

Hammel (2016) reported that 6 out of a total of 442 underwent a curative-intent surgery after the first part of the trial. These patients were excluded from participation of the second part of the trial, and no further data were reported on them (e.g. about their survival). Twelve patients underwent surgery after the completion of protocol (8 [6%] after chemotherapy and 4 [3%] after chemoradiotherapy,P = .25). Median overall survival from the date of the first randomization for these 18 patients was 30.9 months (95% CI, 12.3-NA).

 

Adverse events

In Chauffert (2008), more grade 3/4 overall toxicity was observed in the CRT group: 36/59 (61%) vs 22/60 (37%); RR= 1.66 (95% CI 1.13 to 2.46). This also applied for grade 3/4 haematological toxicity (17/59 (29%) vs 15/60 (25%); RR= 1.15 (95% CI 0.64 to 2.09)) and grade 3/4 non-haematological toxicity (24/59 (41%) vs 10/60 (17%); RR= 2.44 (95% CI 1.28 to 4.65)). Toxicity reported in this trial was considerably higher than expected by the working group. This is possibly due to another technique.

Hammel (2016) found that except for the 6 patients (5.9%) in the CRT group who had grade 3 or 4 nausea vs none in the chemotherapy group (p = .008), the adverse toxic effects during the second randomization were not different between the two groups.

 

Quality of the evidence (GRADE)

The working group refers to Veereman (2017) for detailed GRADE evidence profiles for each outcome.

 

1.3 Induction chemoradiotherapy versus another type of induction chemoradiotherapy

Three RCTs with different interventions and treatment schedules addressed this comparison (Chung 2004; Mukherjee 2013; Hurt 2015; Wilkowski 2009).

The first RCT addressed patients with PC with involvement of the superior mesenteric arteries or celiac axis, and/or occlusion of the portal or superior mesenteric vein (Chung 2004). Paclitaxel in combination with doxifluridine (24 patients) was compared with gemcitabine in combination with doxifluridine (22 patients). In both groups concomitant radiotherapy was prescribed and after a 4-week rest, surgery or continuation with gemcitabine and doxifluridine was provided. The study was considered unclear risk of selection bias (concealment of allocation), performance bias, detection bias (subjective outcomes) and attrition bias.

 

The second RCT addressed patients with locally advanced, non-metastatic, inoperable PC with a tumour diameter ≤7 cm (Mukherjee 2013; Hurt 2015). All patients received induction chemotherapy with gemcitabine and capecitabine. Patients eligible for randomisation were then treated with a further cycle of gemcitabine and capecitabine, followed by either capecitabine in combination with radiotherapy (36 patients) or gemcitabine in combination with radiotherapy (38 patients). The study was considered high risk of performance bias and detection bias (subjective outcomes).

 

The third RCT addressed patients with non-resectable PC due to nodal involvement, retroperitoneal infiltration, infiltration of the arteria mesenterica superior, vena mesenterica superior, arteria hepatica or portal vein (Wilkowski 2009). Two gemcitabine regimens were compared with 31 patients who received 5-FU with concurrent radiotherapy: gemcitabine and cisplatin with concurrent radiotherapy (32 patients), the same regimen, but followed by sequential fulldose gemcitabine and cisplatin (31 patients). The study was considered unclear risk of selection bias (allocation concealment), performance bias and detection bias (subjective outcomes).

 

Disease-free survival

This outcome was not addressed in any of the studies.

 

Overall survival

In the first two RCTs median OS was 14 vs 12 months (P= 0.951) and 15.2 vs 13.4 months (P= 0.025), respectively, in favour of the non-gemcitabine regimens. At one year the RR of death was 0.75 (95% CI 0.39 to 1.46) and 0.53 (95% CI 0.24 to 1.16), respectively. In the second study the HR was 0.50 (95% CI 0.27 to 0.93) in favour of the non-gemcitabine regimen.

In the third RCT no significant differences were observed between the three groups for median OS (9.3 vs 7.3 vs 9.6 months; P= 0.61), risk of death at 9 months (48% vs 55% vs 42%; P= 0.61) or at 18 months (89% vs 78% vs 89%; P-value not reported).

 

Progression-free survival

In the first two RCTs median PFS did not differ significantly between the groups (12.5 vs 12.0 months (P= 0.541) and 12.0 vs 10.4 months (P= 0.102), respectively). In the second study the HR was 0.64 (95% CI 0.37 to 1.09). In the third RCT no significant differences were observed between the three groups for median PFS (5.6 vs 6.0 vs 4.0 months; P= 0.21).

 

Quality of life

This outcome was only addressed in the second study. No significant differences between the groups were observed for QLQ-C30 scores at week 23 (immediately after completion of CRT) (P= 0.14; n=48) or changes in scores from week 17 (time of randomisation / before chemoradiation treatment) to week 23 (P= 0.13; n=45). According to the authors “Differences in changes in HRQL scores between trial arms rarely reached statistical significance; however, where they did, they favored capecitabine therapy.” and “The median change between week 17 [the point of randomisation] and later time points was never worse in the Cap-CRT arm than in the Gem-CRT arm.”

 

Resectability

In the first study surgery was performed in 2/24 (8%) vs 1/22 (5%) of the patients (RR= 1.83; 95% CI 0.18 to 18.84) with a R0 resection rate of 2/24 (8%) vs 0/22 (0%) (RR= 4.60; 95% CI 0.23 to 90.84).

 

In the second study surgery was performed in 2/36 (6%) vs 3/38 (8%) (RR= 0.70; 95% CI 0.12 to 3.97), and all were R0 resections

 

In the third study the secondary resection rates were 25% vs 19% vs 13%. R0 resection rates were not reported per study arm, but overall 8 of 18 patients who underwent surgery, had a R0 resection.

 

Adverse events

In the first RCT few grade 3/4 haematological or non-haematological toxicities were observed (“Toxicities were acceptable in both groups”). In the second study, any grade 3/4 toxicity occurred less often in the capecitabine group (RR= 0.32; 95% CI 0.12 to 0.88) compared to the gemcitabine group. This also applied to the situation when toxicities were subdivided into any haematological grade 3/4 toxicity (RR= 0.07; 95% CI 0.00 to 1.25) and any non-haematological grade 3/4 toxicity (RR= 0.45; 95% CI 0.15 to 1.29), but due to the low number of events these differences were not significant.

 

In the third study more acute haematological grade 3/4 toxicities (anaemia, leukocytopaenia and thrombocytopaenia; upper and lower GI tract toxicities) occurred after both gemcitabine / cisplatin regimens compared to the 5-FU regimen. Of the non-haematological grade 3/4 toxicities the gemcitabine / cisplatin regimen followed by sequential full-dose gemcitabine and cisplatin had the least fatigue and infection without neutropaenia. Nausea was most observed in the gemcitabine / cisplatin only group. The occurrence of weight loss, diarrhoea and febrile neutropaenia was similar in all groups.

 

Quality of the evidence (GRADE)

The working group refers to Veereman (2017) for detailed GRADE evidence profiles for each outcome. The study of Hammel (2016) was additionally assessed for risk of bias and GRADE was applied.

 

1.4 Local ablative treatment (RFA/IRE/sBRT) versus chemotherapy

No comparative studies were found on the effect of local ablative treatment (RFA / IRE / sBRT) compared to chemotherapy in patients with locally advanced pancreatic carcinoma.

Zoeken en selecteren

Om deelvraag 1 te kunnen beantwoorden is de systematische literatuuranalyse beschreven in Management of pancreatic cancer Part 3: neoadjuvant and induction therapy (Veereman 2017) gebruikt. Veereman 2017 verrichtte een systematische literatuurstudie en formuleerde daarvoor de volgende PICO:

 

PICO

Patients: Patients with LAPC

Intervention: Induction with chemotherapy, chemoradiotherapy or both

Control: Surgery or systemic therapy (any other type of therapy)

Outcome: OS, DFS, QoL, resection rate and R0 resections, AEs

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziektevrije overleving, overleving, progressievrije overleving en kwaliteit van leven voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en resectabiliteit en complicaties voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

De werkgroep verwijst naar Veereman (2017) voor gedetailleerde informatie over het zoek- en selectieproces. Veereman (2017) doorzocht (medisch-wetenschappelijke) databases op 9 mei 2016.

 

Om de deelvraag 2 ten aanzien van lokale ablatieve behandeling te kunnen beantwoorden is de systematische literatuuranalyse ‘Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer’ (Rombouts 2015) gebruikt. De werkgroep verwijst naar Rombouts 2015 voor gedetailleerde informatie over het zoek- en selectieproces. Rombouts 2015 doorzocht (medisch-wetenschappelijke) databases op 1 juni 2014. Aanvullend heeft de werkgroep gezocht in de database Medline (via Pubmed) naar literatuur gepubliceerd tussen 1-1-2014 en 25-10-2017 naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van lokaal ablatieve behandeling (RFA/IRE/sBRT) ten opzichte van standaard zorg, systeemtherapie, op overleving, resectie, kwaliteit van leven en complicatiegraad bij patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom?

P: patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom

I: lokaal ablatieve behandeling (RFA/IRE/sBRT)

C: standaard zorg, systeemtherapie

O: overleving, resectie, kwaliteit van leven en complicatiegraad

Referenties

  1. Belfiore G, Belfiore MP, Reginelli A, et al. Concurrent chemotherapy alone versus irreversible electroporation followed by chemotherapy on survival in patients with locally advanced pancreatic cancer. Med Oncol. 2017;34(3):38.
  2. Belfiore MP, Ronza FM, Romano F, et al. Percutaneous CT-guided irreversible electroporation followed by chemotherapy as a novel neoadjuvant protocol in locally advanced pancreatic cancer: Our preliminary experience. Int J Surg. 2015;21 Suppl 1:S34-9.
  3. Cantore M, Fiorentini G, Luppi G, et al. Gemcitabine versus FLEC regimen given intra-arterially to patients with unresectable pancreatic cancer: a prospective, randomized phase III trial of the Italian Society for Integrated Locoregional Therapy in Oncology. Journal of chemotherapy. 2004;16(6):589-94.
  4. Casadei R, Di Marco M, Ricci C, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery Versus Surgery Alone in Resectable Pancreatic Cancer: A Single-Center Prospective, Randomized, Controlled Trial Which Failed to Achieve Accrual Targets. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2015;19(10):1802-12.
  5. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2008;19(9):1592-9.
  6. Chung HW, Bang SM, Park SW, et al. A prospective randomized study of gemcitabine with doxifluridine versus paclitaxel with doxifluridine in concurrent chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2004;60(5):1494-501.
  7. D'Onofrio M, Crosara S, De Robertis R, et al. Percutaneous Radiofrequency Ablation of Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer: Preliminary Results. Technol Cancer Res Treat. 2017;16(3):285-294.
  8. Golcher H, Brunner TB, Witzigmann H, et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer: results of the first prospective randomized phase II trial. Strahlentherapie und Onkologie : Organ der Deutschen Rontgengesellschaft ... [et al]. 2015;191(1):7-16.
  9. Golcher H, Brunner TB, Witzigmann H, Marti L, Bechstein W-O, Bruns C, et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer: results of the first prospective randomized phase II trial. Strahlentherapie und Onkologie : Organ der Deutschen Rontgengesellschaft ... [et al]. 2015;191(1):7-16.
  10. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, et. al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 May 3;315(17):1844-53. doi: 10.1001/jama.2016.4324.
  11. Hurt CN, Mukherjee S, Bridgewater J, et al. Health-Related Quality of Life in SCALOP, a Randomized Phase 2 Trial Comparing Chemoradiation Therapy Regimens in Locally Advanced Pancreatic Cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2015;93(4):810-8.
  12. Månsson C, Brahmstaedt R, Nilsson A, et al. Percutaneous irreversible electroporation for treatment of locally advanced pancreatic cancer following chemotherapy or radiochemotherapy. Eur J Surg Oncol. 2016;42(9):1401-6.
  13. Martin RC, Kwon D, Chalikonda S, et al. Treatment of 200 locally advanced (stage III) pancreatic adenocarcinoma patients with irreversible electroporation: safety and efficacy. Ann Surg. 2015;262(3):486-94; discussion 492-4.
  14. Masui T, Doi R, Kawaguchi Y, et al. Concurrent gemcitabine+S-1 neoadjuvant chemotherapy contributes to the improved survival of patients with small borderline-resectable pancreatic cancer tumors. Surgery Today. 2016:1-8.
  15. Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial. The Lancet oncology. 2013;14(4):317-26.
  16. Narayanan G, Hosein PJ, Beulaygue IC, et al. Percutaneous Image-Guided Irreversible Electroporation for the Treatment of Unresectable, Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2017;28(3):342-348.
  17. Paiella S, Salvia R, Girelli R, et al. Role of local ablative techniques (Radiofrequency ablation and Irreversible Electroporation) in the treatment of pancreatic cancer. Updates Surg. 2016;68(3):307-311.
  18. Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer: gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin. Annals of surgical oncology. 2007:2088-96.
  19. Petrelli F, Comito T, Ghidini A, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis of 19 Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;97(2):313-322. PubMed PMID: 28068239.
  20. Scheffer HJ, Vroomen LG, de Jong MC, et al. Ablation of Locally Advanced Pancreatic Cancer with Percutaneous Irreversible Electroporation: Results of the Phase I/II PANFIRE Study. Radiology. 2017;282(2):585-597. doi: 10.1148/radiol.2016152835. Epub 2016 Sep 6.
  21. Rombouts SJ, Vogel JA, van Santvoort HC, et al. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Br J Surg. 2015;102(3):182-93. doi: 10.1002/bjs.9716. PubMed PMID: 25524417.
  22. Veereman G, Mohammad N.H., Van Leeuwen M, Scholten R., Van Brabandt H. Management of pancreatic cancer – Part 3: neoadjuvant and induction therapy. Good Clinical Practice (GCP) Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE). 2017. KCE Reports 286. D/2017/10.273/31.
  23. Vogel JA, Rombouts SJ, de Rooij T, et al. Induction Chemotherapy Followed by Resection or Irreversible Electroporation in Locally Advanced Pancreatic Cancer (IMPALA): A Prospective Cohort Study. Ann Surg Oncol. 2017;24(9):2734-2743.
  24. Wilkowski R, Boeck S, Ostermaier S, et al. Chemoradiotherapy with concurrent gemcitabine and cisplatin with or without sequential chemotherapy with gemcitabine/cisplatin vs chemoradiotherapy with concurrent 5-fluorouracil in patients with locally advanced pancreatic cancer--a multi-centre randomised phase II study. British journal of cancer. 2009;101(11):1853-9.
  25. Yan L, Chen YL, Su M, et al. A Single-institution Experience with Open Irreversible Electroporation for Locally Advanced Pancreatic Carcinoma. Chin Med J (Engl). 2016;20;129(24):2920-2925.
  26. Zhong J, Patel K, Switchenko J, et al. Outcomes for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma treated with stereotactic body radiation therapy versus conventionally fractionated radiation. Cancer. 2017 Sep 15;123(18):3486-3493. PubMed PMID: 28493288; PubMed Central PMCID: PMC5589506.

Evidence tabellen

De werkgroep verwijst naar Veereman 2017 voor gedetailleerde evidencetabellen en risk of bias tabellen. De risk of bias assessment van de studie van Hammel 2016 is in onderstaande tabel te vinden.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Hoe moeten patiënten met lokaal gevorderde pancreascarcinoom worden behandeld?

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Hammel 2016

Not reported

Unclear

Likely, unblinded study

Likely, unblinded study

Unclear

Unlikely

 

Unlikely, reasons provided

Unlikely

Overwegingen

Ongeveer 40% van de patiënten met pancreascarcinoom heeft ten tijde van het stellen van de diagnose lokaal gevorderde ziekte, wat gedefinieerd is als irresectabel op basis van vaatbetrokkenheid en afwezigheid van afstandsmetastasen. De mediane overleving van patiënten met lokaal gevorderde ziekte is ongeveer 11,6 maanden (IKNL data). Uit de beschreven literatuur is de standaard behandeling chemotherapie. De gebruikte chemotherapie in de beschreven studies is echter obsoleet. Er is (vooralsnog) geen bewijs dat radiotherapie toegevoegd aan chemotherapie de overleving verbetert.

Uit twee recent verschenen literatuur overzicht studies is gebleken dat de gemiddelde overleving van patiënten die FOLFIRINOX (een combinatie van 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorin en oxaliplatin) kregen 16-24 maanden is (Suker et al. Lancet Oncol 2016, Rombouts et al. Ann Surg Oncol 2016). Belangrijke kanttekening is dat dit reviews zijn op basis van niet-vergelijkend onderzoek en een substantieel deel van de patiënten aanvullende behandelingen ondergingen zoals radiotherapie (bijv Suker 60%) en resectie (bijv Rombouts 12%). Daarnaast lijkt uit (kleinere) studies dat chemotherapie, met name FOLFIRINOX (zoals ook beschreven in de literatuur overzicht studies), de tumor kan verkleinen en daarmee de kans vergroot om alsnog een operatie te kunnen ondergaan. Ondanks dat in deze meta-analyses geen gerandomiseerde onderzoeken zijn meegenomen, heeft, indien een patiënt fit genoeg is, behandeling met FOLFIRINOX de voorkeur. De werkgroep adviseert om in totaal 12 kuren FOLFIRINOX te geven, waarbij het aantal kuren dat niet pre-operatief wordt gegeven, adjuvant afgerond kunnen worden.

 

Balans tussen voor- en nadelen

Voor zover gescoord in de meta-analyses is de toxiciteit van FOLFIRINOX vergelijkbaar met de toxiciteit zoals beschreven in de gerandomiseerde studie van Conroy (ref), waarbij FOLFIRINOX werd vergeleken met gemcitabine bij patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom.

 

Wat vinden patiënten: patiëntenvoorkeur

Tijdens het ziektebeloop dienen er voortdurend beslissingen te worden genomen over de toe te passen behandelingen. Patiënten platform Living With Hope Foundation (LWHF) vindt gezamenlijke besluitvorming oftewel “shared decision making” (gedeelde besluitvorming) een essentieel onderdeel van het zorgproces. Aan de hand van tools zoals de Consultkaart, een Keuzehulp of animatievideo’s kan de behandelaar samen met de patiënt op een eenvoudige manier de opties inzichtelijk maken, zodat de patiënt in staat gesteld wordt een gewogen keuze te maken. Deze gewogen keuze kan leiden tot een andere behandeling of zelfs tot het afzien van de behandeling.

Gedeelde besluitvorming geeft bij de patiënt en zijn naasten een grotere mate van tevredenheid, gelet op de ervaren betrokkenheid bij de besluitvorming en de daarbij ervaren emotionele ondersteuning. Uitgebreide informatie over gedeelde besluitvorming is te vinden in de module 'Voorlichting en Communicatie'.

 

Wat vinden artsen: professioneel perspectief

Op grond van de beschreven literatuur, kan geconcludeerd worden dat de toevoeging van radiotherapie aan chemotherapie de overleving van patiënten met een lokaal gevorderd pancreascarcinoom niet verbetert en dat de standaard evidence-based chemotherapie gemcitabine is. Wel zijn er aanwijzingen dat met betere systeemtherapie: FOLFIRINOX (een combinatie van 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin en leucovorin), een betere overleving kan worden bereikt. Dit regime kan als standaard worden gezien.

De werkgroep is van mening dat een aanvullende resectie na chemotherapie voor lokaal gevorderd pancreascarcinoom overwogen kan worden op basis van onder andere de volgende factoren: beeldvorming, CA 19.9, performance status en wens van de patiënt.

 

Lokale ablatieve behandeling

Er bestaan geen vergelijkende studies over het effect van lokale ablatieve behandeling (RFA/IRE/sBRT) ten opzichte van chemotherapie bij patiënten met een lokaal gevorderd pancreascarcinoom. In een review uit 2015 zijn de resultaten van meerdere niet vergelijkende observationele studies van de verschillende lokale ablatieve behandelingen beschreven (Rombouts 2015). Kort samengevat waren de resultaten als volgt:

 

RFA

7 studies (4 prospectief, 2 retrospectief, 1 onduidelijk), allen RFA middels open benadering, kenden een RFA gerelateerde morbiditeit en mortaliteit van respectievelijk 4 – 22 % en 0 – 11 %. 5 studies rapporteerden lange termijn overleving van mediaan 5.0 – 25.6 maanden.

 

IRE

4 studies (3 prospectief open benadering, 1 retrospectief percutane benadering) kenden een IRE gerelateerde morbiditeit en mortaliteit van respectievelijk 9 – 15 % en 0 – 4 %. 1 studie rapporteerde mediane lange termijn overleving van 20.2 maanden.

 

SBRT

16 studies (10 prospectief, 6 retrospectief), waarvan in 13 gebruik van fiducials, maakten gebruik van verschillende schema variërend van 14 Gy in 1 fractie tot 55Gy in 3 tot 6 fracties. SBRT gerelateerde morbiditeit en mortaliteit waren respectievelijk 0 – 25 % en 0 %. 14 studies rapporteerden lange termijn overleving van mediaan 6.2 – 24.0 maanden.

 

Sinds deze review zijn nog meerdere case series gepubliceerd. In twee case series van RFA bij patiënten met gevorderd pancreascarcinoom zijn de resultaten vergelijkbaar met de eerder genoemde review. (Paiella 2016; D’Onofrio 2017)

 

In 9 case series van tenminste 10 patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom die een IRE ondergingen gecombineerd met (neo)adjuvante chemotherapie, waren de resultaten vergelijkbaar met de hiervoor genoemde review, met een mediane overleving variërend van 14 tot 27 maanden (Belfiori 2017; Narayanan 2017; Yan 2016; Scheffer 2017; Paiella 2016; Mansson 2016; Lambert 2016; Martin 2015; Belfiore 2015).

De IMPALA studie is een prospectieve cohort studie van patiënten met een lokaal gevorderd pancreascarcinoom (Vogel 2017). Van de groep patiënten met RECIST stabiele ziekte na systemische chemotherapie die in principe in aanmerking kwamen voor IRE ondergingen bij exploratie 14 patiënten een resectie en 15 patiënten een IRE; 30 RECIST stabiele patiënten ondergingen geen resectie of IRE. Mediane overleving in de groep die resectie onderging was 34 maanden, bij IRE 16 maanden en geen resectie of IRE 15 maanden. Complicaties Clavien–Dindo graad 3 of hoger traden op in 36% na resectie en 53% na IRE.

Recent verschenen nog twee interessante publicaties over stereotactische radiotherapie bij het lokaal gevorderd pancreascarcinoom: in een systematische review van 19 studies (met slechts beperkte overlap met de hierboven gerefereerde review van Rombouts 2015) worden de resultaten van 1009 patiënten met borderline resectabel of lokaal gevorderd pancreascarcinoom die behandeld waren met stereotactische radiotherapie weergegeven (Petrelli 2017). De mediane overleving van deze groep was 17 maanden met een 1-jaars overall survival van 52%. Het pancreascarcinoom werd gereseceerd bij 0-20% van de patiënten. Op basis van data uit de National Cancer Data Base van patiënten met pancreascarcinoom die radiotherapie ontvingen in de VS, werd stereotactische radiotherapie vergeleken met conformele radiotherapie (Zhong 2017). Met propensity score matching was de mediane overleving van patiënten die stereotactische bestraling ondergingen 13.9 maanden vergeleken met 11.6 maanden bij de behandeling met conformele radiotherapie.

 

Het is belangrijk te realiseren dat bij al deze studies over lokale ablatieve behandeling sprake is van selectie bias: patiënten kwamen pas in aanmerking voor lokale ablatieve therapie nadat ze systemische behandeling goed hadden doorstaan en er geen progressie van ziekte (groei en/of metastasen) zichtbaar was op beeldvorming. De conclusie van Rombouts 2015 dat al deze lokale ablatie technieken relatief veilig zijn lijkt voorbarig in afwezigheid van vergelijkende studies. Mogelijk kan lokale ablatie bijdragen aan tijdelijke lokale controle bij irresectabel pancreascarcinoom, maar de ablatieve behandelingen gaan ook gepaard met morbiditeit en mortaliteit.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-06-2019

Laatst geautoriseerd : 03-06-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Op modulair niveau moet in 2019 gekeken worden of de module ‘Screening' herzien moet worden naar aanleiding van het uitkomen van de update van de internationale consensus guideline over pancreassurveillance (Canto 2013). De module ‘Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom’ moet worden beoordeeld zodra de resultaten van de PREOPANC-1 studie zijn gepubliceerd. De module ‘Adjuvante therapie’ moet worden beoordeeld zodra de lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem) zijn gepubliceerd.

 

De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Screening

2020

Diagnostische strategie

2024

Screening en diagnostiek voedingstoestand

2024

Indicatie resectie

2024

Voeding in het peri-operatieve beleid

2024

Peri-operatief gebruik Somatostatine (analogen)

2024

Uitgebreidheid resectie

2024

Follow-up na resectie

2024

Pancreasenzymen, vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma

2024

Pathologie

2024

Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom

2021 of na publicatie PREOPANC-1 studie

Adjuvante therapie

2021 of na publicatie van lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem)

Behandeling van lokaal gevorderd pancreascarcinoom

2024

Behandeling voor patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom

2024

Preoperatief en palliatief stenten

2024

Behandelvoorkeur bij pijnbestrijding voor lokaal uitgebreid pancreascarcinoom

2024

Voeding in de palliatieve fase

2024

Psychosociale zorg

2024

Voorlichting en communicatie

2024

Organisatie van zorg

2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Living with Hope Foundation

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om het beleid bij patiënten te standaardiseren en af te stemmen op de wensen van deze patiënten in alle fasen van hun ziekte en aanbevelingen zo te formuleren dat zij implementeerbaar zijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom, zoals chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, maag-darm-leverartsen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, pathologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers, diëtisten en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een pancreascarcinoom.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch, HPB chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam (voorzitter)
  • C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (vanaf 1/5/2018)
  • dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens, patholoog, UMC Utrecht, Utrecht en RadboudUMC, Nijmegen
  • prof. dr. M.J. (Marco) Bruno, afdelingshoofd MDL, Erasmus MC, Rotterdam
  • L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn, verpleegkundig specialist, Maastricht UMC, Maastricht
  • prof. dr. P. (Paul) Fockens, hoofd afdeling MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam
  • dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, HPB chirurg en epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven, abdominaal radioloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • dr. C. (Casper) Jansen, klinisch patholoog, LabPON, Hengelo
  • de heer L. (Leo) Kwakkenbos, ervaringsdeskundige
  • M. (Marjan) Mullers MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Maastricht UMC, Maastricht
  • dr. J.J. (Joost) Nuyttens, radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam
  • drs. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, LUMC, Leiden
  • dr. M.W.J. (Martijn) Stommel, HPB chirurg, Radboudumc, Nijmegen
  • drs. G. (Geertjan) van Tienhoven, radiotherapeut oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
  • drs. J. (Judith) de Vos – Geelen, medisch oncoloog, Maastricht UMC, Maastricht
  • dr. J.W. (Hanneke) Wilmink, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
  • J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (tot 1/5/2018)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J.S. (Julitta) Boschman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. (Michiel) Oerbekke MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. W.A. (Annefloor) van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • J. (Jill) Heij, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch

HPB chirurg

Geen andere betaalde functies

Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)

 

Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Audit (DPCA bij DICA)

 

Lid toetsingscommissie dataverificatie DPCA

 

Coördinator bij PancreasParel, biobanking bij Parelsnoer Instituut

Geen acties ondernomen

dr. B. (Bas) Groot Koerkamp

HPB chirurg

Epidemioloog

Bestuurslid Wetenschappelijke vereniging van de DPCG (Ducth Pancreas Cancer Group), onbetaald

Subsidie van ZonMW (300.000 Euro) voor fase 3 trial naar neoadjuvante FOLFIRINOX versus direct opereren en adjuvante chemotherapie voor patiënten met (borderline) resectabel pancreascarcinoom.

 

Subsidie van KWF (600.000 Euro) voor fase 3 trial naar intra-arteriele chemotherapie met een pomp voor patiënten resectabele colorectale levermetastase.

Geen acties ondernomen

dr. M.W.J. (Martijn) Stommel

HPB chirurg

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

dr. J.W. (Hanneke) Wilmink

Internist-oncoloog

Geen nevenfuncties

Bestuurslid van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)

 

Heeft extern gefinancierd onderzoek, maar de financier daarvan heeft geen belang bij resultaat van het onderzoek

Geen acties ondernomen

drs. J. (Judith) de Vos – Geelen

Medisch oncoloog

Lid van de wetenschappelijke commissie DPCG

Lid adviescommissie Celgene, Baxalta en Ipsen. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf.

 Geen acties ondernomen

dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens

Patholoog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

dr. C. (Casper) Jansen

Klinisch patholoog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven

Abdominaal radioloog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

prof. dr. P. (Paul) Fockens

Hoofd afdeling MDL

Geen nevenfuncties

Consultancy op onregelmatige basis voor biomedische bedrijven. In de afgelopen 2 jaar voor Boston Scientific, Cook, Fujifilm, Medtronic en Olympus.

 

Geen financiele belangen in biomedische bedrijven

 

Externe financiering van wetenschappelijk onderzoek naar complicaties van pancreatitis door Bosont Scientific

Geen acties ondernomen

prof. dr. M.J. (Marco) Bruno

MDL-arts

- Lecturer en consultant Boston Scientific

- Lecturer en consultant Cook Medical

- Lecturer 3M

- Lecturer Pentax Medical

- Consultant Mylan

 

 

Lid van de Wetenschappelijke Advies Raad (WAR), commissie Care & Cure, Zorginstituut Nederland

 

Committee member Scientific Committee of United European Gastroenterology (UEG)

 

ZonMw NutsOhra financiering voor studie naar effect ERCP en papillotomie voorspelt ernstige pancreatitis

 

Financiering Cook Medical voor investigator initiated studie naar optimalisatie van EUS geleide weefselbiopten (oa pancreaskanker) en training en kwaliteit van ERCP

 

Financiering Boston Scientific voor investigator initiated studie naar nut en effect van pancreatoscopische behandeling van pacreasstenen bij chronische pancreatitits

 

Deelname aan verschillende industry initiated ERCP en/of EUS gerelateerde device/accessoires studies

 

Studie naar infectie prevalentie ERCP scopen gefinancieerd door ministerie van VWS

 

Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door 3M

 

Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door Pentax Medical

Geen acties ondernomen

dr. J.J. (Joost) Nuyttens

Radiotherapeut

Onbekend

Geen belangen

Geen acties ondernomen

drs. G. (Geertjan) van Tienhoven

Radiotherapeut oncoloog

Geen nevenfuncties

Onderzoek gefinancierd door (onafhankelijk) KWF

Geen acties ondernomen

drs. T.P. (Thomas) Potjer

Klinisch geneticus i.o.

PhD student erfelijk pancreascarcinoom / melanoom (betaald)

Geen belangen

Geen acties ondernomen

L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn

Verpleegkundig Specialist HPB-Chirurgie

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

M. (Marjan) Mullers MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Heeft voedingsonderzoek uitgevoerd rondom IRE van pancreascarcinoom (PAN-NUTRIENT studie), gefinancierd door Nationaal Fonds tegen Kanker. De financierder heeft geen belangen bij de resultaten.

Geen acties ondernomen

C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

L. (Leo) Kwakkenbos

Ervaringsdeskundige

Voorzitter WijkNogLeuker

 

PACO-lid KWF

 

Lid Voorzittersoverleg Adviesraad KWF

 

Bestuurslid DPCG (betaald)

 

Bestuurslid (voorzitter) Living With Hope (Landelijk Patiënten Platform Alvleesklier kanker) (tot januari 2019)

 

Overige functies zijn onbetaald

Geen belangen

Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van patiëntvertegewoordigers aan de invitational conference (zie verslag invitational conference bij de aanverwante producten) en deelname van dhr. Leo Kwakkenbos (ervaringsdeskundige) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Living With Hope Foundation.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Pancreascarcinoom (IKNL 2011) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van:

  1. Klinische relevantie.
  2. De beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit.
  3. De te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Gebruik van beschikbare evidence Belgische richtlijn Pancreascarcinoom

Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en het College voor Oncologie publiceerden in 2017 een selectieve update van hun klinische richtlijn uit 2009 over de diagnose en behandeling van pancreascarcinoom. Het KCE concentreerde zich op drie vragen:

  1. Wat is de waarde van de volgende onderzoeken bij de diagnose van pancreascarcinoom: ultrasonografie (US), computertomografie (CT), beeldvorming door magnetische resonantie (MRI), endoscopische ultrasonografie (EUS) + fijnenaaldaspiratie (FNA) van de primaire tumor, positronemissietomografiescan (PET-scan), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), dosering van tumormarkers en analyse van cystevocht?
  2. Gaat toediening van een neoadjuvante behandeling met chemotherapie, radiotherapie of beide gepaard met een betere overleving, reseceerbaarheid en kwaliteit van leven (QoL) en met minder complicaties: a) bij patiënten met een reseceerbaar pancreascarcinoom? b) bij patiënten met lokaal invasieve borderlin e reseceerbaar pancreascarcinoom?
  3. Wat is de optimale behandelingsstrategie bij patiënten met recidief pancreascarcinoom?

 

De Nederlandse werkgroep beoordeelde de kwaliteit van:

  • de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur;
  • het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de studies en
  • de literatuursamenvattingen

als hoog en heeft er daarom voor gekozen om de literatuursamenvattingen van KCE te gebruiken (na instemming van KCE) bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen voor de modules Diagnostiek, Neoadjuvante behandeling en Behandeling gemetastaseerd pancreascarcinoom. De literatuursamenvattingen, -resultaten, -beoordelingen en -conclusies van de eerder genoemde modules werden door het KCE in het Engels opgesteld en werden niet vertaald voor het gebruik in de huidige richtlijn. Tevens koos de werkgroep ervoor om de literatuurbeschrijvingen en -resultaten (inclusief evidence tabellen) voor enkele modules in het Engels op te stellen om deze eventueel internationaal te kunnen uitwisselen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De literatuurspecialist zocht aan de hand van specifieke zoektermen naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DPCA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. (2010) AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ, 182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. (2008) Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ, 336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, Holger J. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. (2016) How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc, 104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.