Uitgangsvraag

Is neoadjuvante behandeling met chemotherapie, radiotherapie of beide, gevolgd door een operatie, geassocieerd met betere overleving, resectie, kwaliteit van leven en complicatiegraad vergeleken met geen neoadjuvante behandeling?

Aanbeveling

Geef patiënten met (borderline) resectabel pancreascarcinoom alleen in studieverband neo-adjuvante therapie.

Inleiding

In Nederland worden patiënten met een (borderline) resectabel pancreascarcinoom, buiten studieverband, primair geopereerd.

Conclusies

Conclusions regarding resectable PC

Low/

Very low

GRADE

In patients with resectable PC a difference in DFS, OS, PFS, resection rate, R0 resections or adverse effects between preoperative CRT versus upfront surgery could neither be demonstrated nor refuted ((very) low level of evidence).

 

Bronnen: Casadei 2015; Golcher 2015

 

 

No RCTs or comparative observational studies could be identified that compared QoL of preoperative CRT with upfront surgery in patients with resectable PC.

 

 

Severe grade ≥3 toxicity occurs in 39% to 46% of the patients with resectable PC who were treated with neoadjuvant CRT.

 

Bronnen: Casadei 2015; Golcher 2015

 

Low/

Very low

GRADE

In patients with resectable PC a difference in OS, R0 resections or grade 3 or more haematological AEs between preoperative neoadjuvant therapy with gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine alone could neither be demonstrated nor refuted ((very) low level of evidence).

 

Bronnen: Palmer 2007

 

Low

GRADE

There is evidence of low quality that preoperative neoadjuvant therapy with gemcitabine plus cisplatin results in larger resection rates compared to gemcitabine alone in patients with resectable PC (low level of evidence).

 

Bronnen: Palmer 2007

 

 

No RCTs or comparative observational studies could be identified that compared DFS, PFS or QoL of preoperative neoadjuvant therapy with gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine alone in patients with resectable PC.

 

Conclusions regarding borderline resectable PC

Very low

GRADE

In patients with borderline resectable PC a difference in OS, PFS (recurrence rate), resection rate or R0 resections between preoperative chemotherapy and upfront surgery could neither be demonstrated nor refuted (very low level of evidence).

 

Bronnen Masui 2016

 

 

No RCTs or comparative observational studies could be identified that compared DFS, QoL or AEs of preoperative chemotherapy versus upfront surgery in patients with borderline resectable PC.

Samenvatting literatuur

1 What is the clinical effectiveness of neoadjuvant treatment with chemotherapy, radiotherapy or both, followed by surgery in patients with resectable pancreatic cancer?

 

1.1 Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery vs upfront surgery

Two RCTs were included that addressed the effectiveness of neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) followed by surgery versus upfront surgery in patients with resectable pancreatic cancer (PC) (Casadei 2015; Golcher 2015). No studies regarding the effect of only neoadjuvant radiotherapy or chemotherapy were identified.

The first study included 38 patients with histologically proven resectable pancreatic adenocarcinoma aged 18 to 80 years without previous pancreatic resection or PC (Casadei 2015). In the intervention group 18 patients were treated with CRT followed by surgery. The other 20 patients underwent upfront surgery. CRT consisted of initial gemcitabine for 6 weeks followed by gemcitabine combined with radiotherapy for 6 weeks. Surgical treatment consisted of pancreaticoduodenectomy or total pancreatectomy according to Whipple. In both groups adjuvant chemotherapy was recommended. The study was stopped early due to low accrual rate (intended sample size 32 patients per treatment arm). The study was considered high risk of bias for subjective outcomes due to lack of blinding and risk of detection bias.

The second study assessed the effectiveness of neoadjuvant CRT with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery (Golcher 2015). Patients with resectable, histologically or cytologically proven adenocarcinoma of the pancreatic head were included. In the intervention group 33 patients received gemcitabine and cisplatin on days 1, 8, 22 and 29 of radiotherapy. In the control group 33 patients were treated with surgery. The study was stopped early due to low accrual rate.

 

The intended sample size was 127 patients per treatment arm. The study was considered high risk of bias for subjective outcomes due to lack of blinding and risk of detection bias.

 

Disease-free survival

Both studies addressed disease-free survival (DFS), but only the second study reported the results. Median disease-free survival was 13.7 vs 12.1 months (p= 0.83) (Golcher 2015).

 

Overall survival

Median overall survival (OS) was 22.4 (10.2–34.6) vs 19.5 (7.5–31.5) months in one study (P= 0.97) and 17.4 vs 14.4 months in the other (P= 0.96). In the last study, 31/33 vs 29/33 patients died (risk ration (RR) = 1.07; 95% confidence interval (CI) 0.92 to 1.95), whereas the total number of deaths was not reported in the other study.

 

Progression-free survival

In Golcher (2015) median time to progression was 8.4 vs 8.7 months (p= 0.95).

 

Quality of life

No study addressed this outcome.

 

Resectability

In the first study pancreatic resections were performed in 11/18 (61%) vs 15/20 (75%) patients and in the second study in 19/33 (58%) vs 23/33 (70%). The pooled RR was 0.82 (95% CI 0.62 to 1.09) (Figure 1). R0 resections occurred in 7/18 (39%) vs 5/20 (25%) and in 17/33 (52%) vs 16/33 (48%), respectively. The pooled RR was 1.18 (95% CI 0.76 to 1.81) (Figure 2).

 

Adverse events

In the first study ‘post-treatment morbidity’ occurred in 10/18 (56%) vs 9/20 (45%) patients (RR= 1.23; 95% CI 0.65 to 2.33) and post-treatment mortality in 1/18 (6%) vs 2/20 (10%) (RR= 0.56; 95% CI 0.05 to 5.62). In the first study severe grade ≥3 acute toxicity occurred in 7/18 (39%) in the CRT group and in 15/33 (46%) in the second study.

 

Quality of the evidence (GRADE)

The working group refers to Veereman (2017) for detailed GRADE evidence profiles for each outcome.

 

1.2 Neoadjuvant chemotherapy vs another type of neoadjuvant chemotherapy (both followed by surgery)

One RCT compared two types of neoadjuvant chemotherapy in patients with clinical and radiological evidence of cancer of the head of pancreas that was considered to be resectable on CT scan and suitable for surgical exploration (Palmer 2007). The first group (26 patients) received preoperative chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin while the other group (24 patients) received preoperative chemotherapy with gemcitabine alone. The study was closed after a second planned review of the data by an independent data monitoring committee (the intended sample size was 35 patients per treatment arm). The study was considered high risk of bias for subjective outcomes due to lack of blinding and risk of detection bias.

 

Disease-free survival

This outcome was not addressed.

 

Overall survival

Median OS was 15.6 vs 9.9 months. At 12 months 10/26 patients in the combined group (38%) had died compared to 14/24 (58%) in the gemcitabine alone group (RR= 0.66; 95% CI 0.36 to 1.19). During the whole study period these numbers were 15/26 (58%) and 19/24 (79%), respectively (RR= 0.73; 95% CI 0.49 to 1.07).

 

Progression-free survival

This outcome was not addressed.

 

Quality of life

This outcome was not addressed.

 

Resectability

Pancreatic resection was performed in 18/26 patients (69%) in the combined group compared to 9/24 (38%) in the gemcitabine alone group (RR= 1.85; 95% CI 1.04 to 3.29). R0 resections occurred in 12/26 (46%) vs 6/24 (25%) patients, respectively (RR= 1.85; 95% CI 0.82 to 4.14).

 

Adverse events

Haematological toxicity grade 3 or more occurred in 10/26 (38%) vs 9/24 (38%) patients (RR= 1.03; 95% CI 0.50 to 2.08). Four episodes of nonhaematological toxicity grade 3 or more occurred in the combined chemotherapy group versus none in the gemcitabine only group. There were no differences with respect to postoperative complications.

 

Quality of the evidence (GRADE)

The working group refers to Veereman (2017) for detailed GRADE evidence profiles for each outcome.

 

2 What is the effect of neoadjuvant treatment with chemotherapy, radiotherapy or both, followed by surgery in patients with borderline resectable PC?

 

2.1 Neoadjuvant chemo(radio)therapy followed by surgery vs upfront surgery

One non-randomised comparative observational study was included (Masui 2016). No RCTs were identified for this research question. This phase 2 study included patients with borderline resectable PC and compared 18 patients who were treated with neoadjuvant chemotherapy and 19 patients who denied enrolling in the study and who were treated with upfront resection during the same period. Preoperative CRT consisted of gemcitabine and oral tegafur/gimeracil/oteracil (S-1). The study was considered high risk of bias due to selection bias, performance bias and detection bias (subjective outcomes).

 

Disease-free survival

This outcome was only reported for the patients in the neoadjuvant group who underwent surgery.

 

Overall survival

Median OS was 21.7 vs 21.1 months (P= 0.098).

 

Progression-free survival

This outcome was not addressed. The recurrence rate was 13/18 (72%) vs 16/19 (84%): RR= 0.86 (95% CI 0.61 to 1.21).

 

Quality of life

This outcome was not addressed.

 

Resectability

Surgery was performed in 15/18 (83%) vs 19/19 (100%) (RR= 0.84; 95% CI 0.67 to 1.05). The R0 resection rates were 12/18 (67%) vs 10/19 (53%) (RR=1.27; 95% CI 0.74 to 2.17).

 

Adverse events

This outcome was not addressed.

 

Quality of the evidence (GRADE)

The working group refers to Veereman 2017 for detailed GRADE evidence profiles for each outcome.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is de systematische literatuuranalyse beschreven in Management of pancreatic cancer Part 3: neoadjuvant and induction therapy (Veereman 2017) gebruikt. Veereman 2017 verrichtte een literatuurstudie en formuleerde de volgende PICO’s:

 

PICO (deelvragen 1 en 2)

Patients: patients with pancreas cancer: a: resectable, b: borderline resectable

Intervention: Neoadjuvant chemotherapy, radiotherapy or both

Control: Upfront surgery and adjuvant therapy for groups a and b systemic therapy only for group b

Outcome: Per subgroup and definition: OS, disease free survival (DFS), QoL, resection rate and R0 resections, adverse events (AE)

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziektevrije overleving, overleving, progressievrije overleving en kwaliteit van leven voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en resectabiliteit en complicaties voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

De werkgroep verwijst naar Veereman 2017 voor gedetailleerde informatie over het zoek- en selectieproces.

Referenties

  1. Cantore M, Fiorentini G, Luppi G, et al. Gemcitabine versus FLEC regimen given intra-arterially to patients with unresectable pancreatic cancer: a prospective, randomized phase III trial of the Italian Society for Integrated Locoregional Therapy in Oncology. Journal of chemotherapy. 2004;16(6):589-94.
  2. Casadei R, Di Marco M, Ricci C, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery Versus Surgery Alone in Resectable Pancreatic Cancer: A Single-Center Prospective, Randomized, Controlled Trial Which Failed to Achieve Accrual Targets. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2015;19(10):1802-12.
  3. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Annals of oncology. 2008;19(9):1592-9.
  4. Chung HW, Bang SM, Park SW, et al. A prospective randomized study of gemcitabine with doxifluridine versus paclitaxel with doxifluridine in concurrent chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2004;60(5):1494-501.
  5. Golcher H, Brunner TB, Witzigmann H, et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer. Strahlentherapie und Onkologie. 2015;191(1), 7-16.
  6. Hurt CN, Mukherjee S, Bridgewater J, et al. Health-Related Quality of Life in SCALOP, a Randomized Phase 2 Trial Comparing Chemoradiation Therapy Regimens in Locally Advanced Pancreatic Cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2015;93(4):810-8.
  7. Masui T, Doi R, Kawaguchi Y, et al. Concurrent gemcitabine+S-1 neoadjuvant chemotherapy contributes to the improved survival of patients with small borderline-resectable pancreatic cancer tumors. Surgery Today. 2016; 46(11):1282-1289.
  8. Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2013;14(4):317-26.
  9. No authors listed. Improved Survival Seen for Some with Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2018 Sep;8(9):OF1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2018-105. Epub 2018 Aug 13. PubMed PMID: 30104334.
  10. Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, et al. A randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer: gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin. Annals of surgical oncology. 2007;14(7):2088-96.
  11. Veereman G, Mohammad NH, Van Leeuwen M, et al. Management of pancreatic cancer – Part 3: neoadjuvant and induction therapy. Good Clinical Practice (GCP) Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE). 2017. KCE Reports 286. D/2017/10.273/31.
  12. Wilkowski R, Boeck S, Ostermaier S, et al. Chemoradiotherapy with concurrent gemcitabine and cisplatin with or without sequential chemotherapy with gemcitabine/cisplatin vs chemoradiotherapy with concurrent 5-fluorouracil in patients with locally advanced pancreatic cancer--a multi-centre randomised phase II study. British Journal of Cancer. 2009;101(11):1853-9.

Evidence tabellen

De werkgroep verwijst naar Veereman (2017) voor gedetailleerde evidencetabellen en risk of bias tabellen.

Overwegingen

Balans tussen voor- en nadelen

Op basis van beschreven literatuur, is er geen verschil aangetoond in ziektevrije overleving, totale overleving, het aantal resecties en percentage R0 resecties van neoadjuvante therapie (radiotherapie, chemoradiotherapie en/of chemotherapie) voor het resectabele en borderline resectabele pancreascarcinoom.

Het (borderline) resectabel pancreascarcinoom is een systemische ziekte; 10 jaar na de operatie leeft nog maar 3%. Chemotherapie moet daarom een onderdeel van de behandeling zijn. Het probleem van de adjuvante benadering voor pancreascarcinoom is dat met upfront chirurgie uiteindelijk 60% van de patiënten tot aan overlijden nooit chemotherapie krijgt. Niet adjuvant, maar ook niet palliatief. Aanvankelijk bij presentatie zijn patienten nog fit voor zowel een operatie als voor chemotherapie, maar na de operatie is chemotherapie bij 60% niet meer haalbaar. De neoadjuvante benadering zou daarom theoretisch een overlevingswinst kunnen opleveren. De besproken studies laten dit echter niet zien, maar dit zijn kleine studies en studies die vroegtijdig gesloten zijn in verband met slechte accrual.

Recent is de PREOPANC-1 studie gepresenteerd en het abstract gepubliceerd (No authors listed 2018). In deze studie wordt neoadjuvante CRT met gemcitabine, gevolgd door adjuvant gemcitabine, vegeleken met adjuvant gemcitabine alleen. De voorlopige resultaten van deze studie laten zien dat door de voorbehandeling patiënten twee keer zo vaak een complete (R0) resectie ondergaan en dat de ziektevrije overleving beter is. De definitieve resultaten van deze studie volgen. Mochten deze definitieve resultaten een voordeel laten zien voor deze neoadjuvant benadeing dan zal de richtlijn hierop worden aangepast.

Vooralsnog wordt geadviseerd een neoadjuvante behandeling alleen in studieverband aan de patiënt aan te bieden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-06-2019

Laatst geautoriseerd : 03-06-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Op modulair niveau moet in 2019 gekeken worden of de module ‘Screening' herzien moet worden naar aanleiding van het uitkomen van de update van de internationale consensus guideline over pancreassurveillance (Canto 2013). De module ‘Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom’ moet worden beoordeeld zodra de resultaten van de PREOPANC-1 studie zijn gepubliceerd. De module ‘Adjuvante therapie’ moet worden beoordeeld zodra de lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem) zijn gepubliceerd.

 

De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Screening

2020

Diagnostische strategie

2024

Screening en diagnostiek voedingstoestand

2024

Indicatie resectie

2024

Voeding in het peri-operatieve beleid

2024

Peri-operatief gebruik Somatostatine (analogen)

2024

Uitgebreidheid resectie

2024

Follow-up na resectie

2024

Pancreasenzymen, vitaminen, omega-3 vetzuren en kurkuma

2024

Pathologie

2024

Neoadjuvante behandeling van (borderline) resectabel pancreascarcinoom

2021 of na publicatie PREOPANC-1 studie

Adjuvante therapie

2021 of na publicatie van lange termijn data van lopend onderzoek (gemcitabine capecitabine, MFOLFIRINOX, nab-paclitaxel/gem)

Behandeling van lokaal gevorderd pancreascarcinoom

2024

Behandeling voor patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom

2024

Preoperatief en palliatief stenten

2024

Behandelvoorkeur bij pijnbestrijding voor lokaal uitgebreid pancreascarcinoom

2024

Voeding in de palliatieve fase

2024

Psychosociale zorg

2024

Voorlichting en communicatie

2024

Organisatie van zorg

2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Living with Hope Foundation

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om het beleid bij patiënten te standaardiseren en af te stemmen op de wensen van deze patiënten in alle fasen van hun ziekte en aanbevelingen zo te formuleren dat zij implementeerbaar zijn.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom, zoals chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, maag-darm-leverartsen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, pathologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers, diëtisten en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een pancreascarcinoom.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch, HPB chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam (voorzitter)
  • C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (vanaf 1/5/2018)
  • dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens, patholoog, UMC Utrecht, Utrecht en RadboudUMC, Nijmegen
  • prof. dr. M.J. (Marco) Bruno, afdelingshoofd MDL, Erasmus MC, Rotterdam
  • L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn, verpleegkundig specialist, Maastricht UMC, Maastricht
  • prof. dr. P. (Paul) Fockens, hoofd afdeling MDL, Amsterdam UMC, Amsterdam
  • dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, HPB chirurg en epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven, abdominaal radioloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • dr. C. (Casper) Jansen, klinisch patholoog, LabPON, Hengelo
  • de heer L. (Leo) Kwakkenbos, ervaringsdeskundige
  • M. (Marjan) Mullers MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Maastricht UMC, Maastricht
  • dr. J.J. (Joost) Nuyttens, radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam
  • drs. T.P. (Thomas) Potjer, klinisch geneticus, LUMC, Leiden
  • dr. M.W.J. (Martijn) Stommel, HPB chirurg, Radboudumc, Nijmegen
  • drs. G. (Geertjan) van Tienhoven, radiotherapeut oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
  • drs. J. (Judith) de Vos – Geelen, medisch oncoloog, Maastricht UMC, Maastricht
  • dr. J.W. (Hanneke) Wilmink, internist-oncoloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam
  • J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc, diëtist chirurgie-oncologie, Amsterdam UMC locatie VUmc (tot 1/5/2018)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J.S. (Julitta) Boschman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. (Michiel) Oerbekke MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. W.A. (Annefloor) van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. (Diana) Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • J. (Jill) Heij, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. O.R.C. (Olivier) Busch

HPB chirurg

Geen andere betaalde functies

Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)

 

Voorzitter Dutch Pancreatic Cancer Audit (DPCA bij DICA)

 

Lid toetsingscommissie dataverificatie DPCA

 

Coördinator bij PancreasParel, biobanking bij Parelsnoer Instituut

Geen acties ondernomen

dr. B. (Bas) Groot Koerkamp

HPB chirurg

Epidemioloog

Bestuurslid Wetenschappelijke vereniging van de DPCG (Ducth Pancreas Cancer Group), onbetaald

Subsidie van ZonMW (300.000 Euro) voor fase 3 trial naar neoadjuvante FOLFIRINOX versus direct opereren en adjuvante chemotherapie voor patiënten met (borderline) resectabel pancreascarcinoom.

 

Subsidie van KWF (600.000 Euro) voor fase 3 trial naar intra-arteriele chemotherapie met een pomp voor patiënten resectabele colorectale levermetastase.

Geen acties ondernomen

dr. M.W.J. (Martijn) Stommel

HPB chirurg

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

dr. J.W. (Hanneke) Wilmink

Internist-oncoloog

Geen nevenfuncties

Bestuurslid van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG)

 

Heeft extern gefinancierd onderzoek, maar de financier daarvan heeft geen belang bij resultaat van het onderzoek

Geen acties ondernomen

drs. J. (Judith) de Vos – Geelen

Medisch oncoloog

Lid van de wetenschappelijke commissie DPCG

Lid adviescommissie Celgene, Baxalta en Ipsen. Geen directe financiële belangen in een farmaceutisch bedrijf.

 Geen acties ondernomen

dr. L.A.A. (Lodewijk) Brosens

Patholoog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

dr. C. (Casper) Jansen

Klinisch patholoog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

drs. E.J.R.J. (Erik) van der Hoeven

Abdominaal radioloog

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

prof. dr. P. (Paul) Fockens

Hoofd afdeling MDL

Geen nevenfuncties

Consultancy op onregelmatige basis voor biomedische bedrijven. In de afgelopen 2 jaar voor Boston Scientific, Cook, Fujifilm, Medtronic en Olympus.

 

Geen financiele belangen in biomedische bedrijven

 

Externe financiering van wetenschappelijk onderzoek naar complicaties van pancreatitis door Bosont Scientific

Geen acties ondernomen

prof. dr. M.J. (Marco) Bruno

MDL-arts

- Lecturer en consultant Boston Scientific

- Lecturer en consultant Cook Medical

- Lecturer 3M

- Lecturer Pentax Medical

- Consultant Mylan

 

 

Lid van de Wetenschappelijke Advies Raad (WAR), commissie Care & Cure, Zorginstituut Nederland

 

Committee member Scientific Committee of United European Gastroenterology (UEG)

 

ZonMw NutsOhra financiering voor studie naar effect ERCP en papillotomie voorspelt ernstige pancreatitis

 

Financiering Cook Medical voor investigator initiated studie naar optimalisatie van EUS geleide weefselbiopten (oa pancreaskanker) en training en kwaliteit van ERCP

 

Financiering Boston Scientific voor investigator initiated studie naar nut en effect van pancreatoscopische behandeling van pacreasstenen bij chronische pancreatitits

 

Deelname aan verschillende industry initiated ERCP en/of EUS gerelateerde device/accessoires studies

 

Studie naar infectie prevalentie ERCP scopen gefinancieerd door ministerie van VWS

 

Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door 3M

 

Studie aangaande endoscoop reiniging gefinancierd door Pentax Medical

Geen acties ondernomen

dr. J.J. (Joost) Nuyttens

Radiotherapeut

Onbekend

Geen belangen

Geen acties ondernomen

drs. G. (Geertjan) van Tienhoven

Radiotherapeut oncoloog

Geen nevenfuncties

Onderzoek gefinancierd door (onafhankelijk) KWF

Geen acties ondernomen

drs. T.P. (Thomas) Potjer

Klinisch geneticus i.o.

PhD student erfelijk pancreascarcinoom / melanoom (betaald)

Geen belangen

Geen acties ondernomen

L.J.P.M. (Lieke) Corpelijn

Verpleegkundig Specialist HPB-Chirurgie

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

M. (Marjan) Mullers MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

J.E. (Jill) Witvliet-van Nierop MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Heeft voedingsonderzoek uitgevoerd rondom IRE van pancreascarcinoom (PAN-NUTRIENT studie), gefinancierd door Nationaal Fonds tegen Kanker. De financierder heeft geen belangen bij de resultaten.

Geen acties ondernomen

C.J.M. (Charlotte) van den Bosch MSc

Diëtist

Geen nevenfuncties

Geen belangen

Geen acties ondernomen

L. (Leo) Kwakkenbos

Ervaringsdeskundige

Voorzitter WijkNogLeuker

 

PACO-lid KWF

 

Lid Voorzittersoverleg Adviesraad KWF

 

Bestuurslid DPCG (betaald)

 

Bestuurslid (voorzitter) Living With Hope (Landelijk Patiënten Platform Alvleesklier kanker) (tot januari 2019)

 

Overige functies zijn onbetaald

Geen belangen

Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van patiëntvertegewoordigers aan de invitational conference (zie verslag invitational conference bij de aanverwante producten) en deelname van dhr. Leo Kwakkenbos (ervaringsdeskundige) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Living With Hope Foundation.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Pancreascarcinoom (IKNL 2011) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van:

  1. Klinische relevantie.
  2. De beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit.
  3. De te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Gebruik van beschikbare evidence Belgische richtlijn Pancreascarcinoom

Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) en het College voor Oncologie publiceerden in 2017 een selectieve update van hun klinische richtlijn uit 2009 over de diagnose en behandeling van pancreascarcinoom. Het KCE concentreerde zich op drie vragen:

  1. Wat is de waarde van de volgende onderzoeken bij de diagnose van pancreascarcinoom: ultrasonografie (US), computertomografie (CT), beeldvorming door magnetische resonantie (MRI), endoscopische ultrasonografie (EUS) + fijnenaaldaspiratie (FNA) van de primaire tumor, positronemissietomografiescan (PET-scan), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), dosering van tumormarkers en analyse van cystevocht?
  2. Gaat toediening van een neoadjuvante behandeling met chemotherapie, radiotherapie of beide gepaard met een betere overleving, reseceerbaarheid en kwaliteit van leven (QoL) en met minder complicaties: a) bij patiënten met een reseceerbaar pancreascarcinoom? b) bij patiënten met lokaal invasieve borderlin e reseceerbaar pancreascarcinoom?
  3. Wat is de optimale behandelingsstrategie bij patiënten met recidief pancreascarcinoom?

 

De Nederlandse werkgroep beoordeelde de kwaliteit van:

  • de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur;
  • het beoordelen van de methodologische kwaliteit van de studies en
  • de literatuursamenvattingen

als hoog en heeft er daarom voor gekozen om de literatuursamenvattingen van KCE te gebruiken (na instemming van KCE) bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen voor de modules Diagnostiek, Neoadjuvante behandeling en Behandeling gemetastaseerd pancreascarcinoom. De literatuursamenvattingen, -resultaten, -beoordelingen en -conclusies van de eerder genoemde modules werden door het KCE in het Engels opgesteld en werden niet vertaald voor het gebruik in de huidige richtlijn. Tevens koos de werkgroep ervoor om de literatuurbeschrijvingen en -resultaten (inclusief evidence tabellen) voor enkele modules in het Engels op te stellen om deze eventueel internationaal te kunnen uitwisselen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De literatuurspecialist zocht aan de hand van specifieke zoektermen naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is i.p.v. ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DPCA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. (2010) AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ, 182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. (2008) Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ, 336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. Schünemann, Holger J. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. (2016) How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc, 104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.