De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Aanleiding

Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie is de richtlijn “management van de acute fase van vertraagd type overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen” ontwikkeld. Voor dit onderwerp was nog geen richtlijn beschikbaar, terwijl het een belangrijk onderwerp is voor zowel patiënt als zorgverlener. Beoogd is een evidence-based richtlijn te ontwikkelen waarin staat welke diagnostiek er plaats moet vinden indien een behandelaar vermoedt dat er een reactie op een geneesmiddel is opgetreden, en men het van belang acht de oorzakelijke factor op te sporen. Het is belangrijk voor de patiënt te weten welk geneesmiddel beter vermeden kan worden. Daarnaast moet men voorkómen dat de patiënt onnodig essentiële geneesmiddelen wordt onthouden.

Afbakening onderwerp

In deze richtlijn worden adviezen gegeven ten aanzien van de diagnostiek en behandeling van acute fase van vertraagd type geneesmiddelenreacties en dient als leidraad voor de dermatoloog en andere zorgprofessionals die hiermee in aanraking komen. De werkgroep heeft gekozen om drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) en maculopapuleus exantheem (MPE) verder uit te werken in deze richtlijn, omdat het hier de meest voorkomende geneesmiddelenreacties betreft.

Definities

In de titel van deze richtlijn is ervoor gekozen de meest correcte benaming van het type reactie te gebruiken dat in deze richtlijn besproken wordt. De benaming ‘vertraagd type geneesmiddelenreactie’ is echter ook gebruikelijk. Omdat deze term beter werkbaar is, wordt in deze richtlijn vaak voor deze benaming gekozen.

De WHO definieert een bijwerking als een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld is en die ontstaat bij gebruikelijke doseringen (WHO, 2002). Zowel allergische als niet-allergische mechanismen kunnen ten grondslag liggen aan geneesmiddelenreacties. Allergische reacties ontstaan pas nadat sensibilisatie is opgetreden. De reacties worden bij een eerste blootstelling meestal pas manifest 7-21 dagen na de start van het geneesmiddel. De reactie kan van milde ernst zijn, zoals een lichte huiduitslag, maar kunnen ook ernstige levensbedreigende reacties veroorzaken die niet alleen tot de huid beperkt zijn. Huidafwijkingen veroorzaakt door geneesmiddelen (geneesmiddelenerupties) kunnen zich onder andere uiten als erytheem (roodheid), papels, pustels, pruritus en als levensbedreigende situaties, zoals toxische epidermale necrolyse (TEN) of DRESS. Als algemene benaming van huiduitslag wordt vaak de term exantheem gebruikt: een plotseling, voorbijgaande, uitgebreide huiduitslag die meestal wordt veroorzaakt door een infectie of door de inname van een geneesmiddel. Exacte gegevens over de incidentie van geneesmiddelenerupties ontbreken, zeer waarschijnlijk ten gevolge van onderrapportage. Onderzoeken naar de prevalentie van bijwerkingen onder patiënten die in het ziekenhuis zijn of worden opgenomen, komen uit op 10-20% van de opgenomen patiënten; 1-20% van hen heeft een huidreactie. Bij oudere patiënten wordt vaker een geneesmiddeleneruptie gediagnosticeerd dan bij jongere, hetgeen waarschijnlijk het toenemend medicijngebruik bij het stijgen van de leeftijd reflecteert (Beijer, 2002).

In deze richtlijn staan vertraagd type overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen centraal. Dit kunnen geneesmiddelen op recept zijn, maar ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen en supplementen. In deze richtlijn wordt de overkoepelende term geneesmiddelen gebruikt.

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten in de acute fase van een vertraagd type geneesmiddelenreactie. Er wordt een overzicht gegeven van de geneesmiddelenreacties, de verschillende huidreacties, hun reactietype en de relevante differentiaal diagnoses. Daarnaast wordt er gekeken naar het effect van onterecht labelen en de plaats van aanvullend onderzoek in de acute fase.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep. Daartoe behoren onder andere: dermatologen, pathologen, medisch microbiologen, kinderartsen, apothekers, internisten, (kinder)allergologen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, huidtherapeuten, dermatologieverpleegkundigen en diegenen die voor deze beroepen in opleiding zijn. Voor huisartsen geldt dat zij primair gebruik maken van NHG-richtlijnen. Als deze richtlijnen voor hen ontoereikend blijken te zijn, kunnen zij gebruik maken van deze richtlijn. Voor patiënten werd informatie op thuisarts.nl en een patiëntenfolder ontwikkeld.

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. 

Tabel 1 Overzicht betrokken partijen

*alle partijen werden uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse (invitational conference) en de commentaarfase.

Deelname aan de werkgroep en autorisatie wordt enkel aan de wetenschappelijke verenigingen, patiëntenverenigingen en overige organisaties voorgelegd.

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de bespreking van de waarden en voorkeuren voor de patiënt in de modules over behandeling. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Huid Nederland.

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. Het volledige implementatieplan is opgenomen in dit bijlagedocument.

Knelpuntenanalyse

In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden. Hierbij zijn leden van de volgende verenigingen aanwezig geweest: NVDV, NVZA, NVK, NVMM, NIV, NVGK, NVVP en SWAB. Tevens werden de volgende verenigingen/instanties uitgenodigd, maar zijn niet aanwezig geweest: NHG (knelpunten wel aangedragen), NVKFB, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiN), Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Verenso, V&VN, Huid Nederland (HN) en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU).

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse heeft de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Daarbij inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen en consultatie van experts. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. Literatuur is geselecteerd op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in Bijlage 4: Tabellen en figuren

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie)

Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de praktijk. (naar keuze: optie-1 ‘Bij ontbreken van een gouden standaard, werd een beoordeling van de bewijskracht van literatuurconclusies achterwege gelaten.’ Of optie-2 ‘De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode’).

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg

Indicatorontwikkeling

Er werden geen indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie

Bijlage 10: Kennislacunes).

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie.

Referenties

• Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
• Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
• Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
• Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
• Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
• Beijer HJ, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci. 2002 Apr;24(2):46-54.
• Safety of Medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. World Health Organization. Geneva. 2002. p.5.