Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
Uitgangsvraag
Welke behandelingen zijn geïndiceerd bij kinderen en volwassenen met DRESS?
Aanbeveling
Staak het uitlokkende middel in overleg met patiënt en voorschrijvend arts zo spoedig mogelijk (zie ook hoofdstuk identificatie causale geneesmiddel).
Overleg bij DRESS met een internist(-allergoloog), kinderarts(-allergoloog) of ander aanpalend specialisme en overweeg opname. Eventueel kan een klinisch farmacoloog geraadpleegd worden.
Overweeg bij mild DRESS topicale corticosteroïden (klasse III-IV), 1-2 maal daags aanbrengen.
Start bij patiënten met DRESS en ernstige orgaan betrokkenheid systemische corticosteroïden: start prednison of een equivalent van prednison 0,5-2 mg/kg/dag tot er klinische verbetering is en duidelijke tendentie van verbetering van de laboratoriumwaarden. Bouw vervolgens in de daaropvolgende 6-12 weken af zo nodig in overleg met endocrinoloog.
Overweeg oraal ciclosporine te starten bij een contra-indicatie of onvoldoende effect op systemische corticosteroïden of onvermogen om corticosteroïden af te bouwen. Dosering 4-5mg/kg/dag (afbouwen afhankelijk van beloop en te verwachten herstel).
Evalueer het effect van de behandeling afhankelijk van de ernst van de DRESS dagelijks tot wekelijks (klinisch beeld en laboratoriumonderzoek).
Overwegingen
Kwaliteit van het bewijs
De beschikbare literatuur beschrijft en vergelijkt therapie strategieën lokale versus systemische steroïden en kortdurend ciclosporine versus systemisch steroïden. Over het algemeen is de bewijskracht zeer laag, want de uitkomstmaten mortaliteit, kwaliteit van leven, jeuk, pijn en bijwerkingen ontbreken. Daarnaast hebben de studies veel tekortkomingen, waaronder het niet corrigeren voor de ernst van de ziekte. Zo wordt gezien dat patiënten met lokale therapie een kortere opnameduur hebben en sneller herstellen, wat zeer waarschijnlijk te maken heeft met een minder ernstig ziektebeeld (Nam 2015). Wel maken deze artikelen duidelijk, dat bij een minder ernstige DRESS (mild DRESS, Momen 2021) gekozen kan worden voor lokale therapie. Nguyen (2020) vergelijkt in een gematchte (leeftijd, geslacht) studie de uitkomst na DRESS behandeling voor kortdurend ciclosporine bij patiënten met een contra-indicatie voor steroïden versus systemisch steroïden. Patiënten met ciclosporine herstelden sneller en hadden een kortere ziekteduur. Echter werd er niet gecorrigeerd voor de ernst van de ziekte, wat een grote tekortkoming is. Hoewel in de klinische praktijk de meeste ervaring is met behandeling van DRESS met corticosteroïden, laat deze studie zien, dat ciclosporine een alternatief kan zijn.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Voor het bepalen van de intensiteit van de behandeling dient naast de ernst van de reactie ook de mogelijke belasting van de behandeling meegewogen te worden. Hierbij moet men rekening houden met co-morbiditeit (bv. diabetes mellitus of hypertensie), te verwachte bijwerkingen en of een patiënt in staat is om lokale therapie zelf toe te passen (in het geval van thuisbehandeling).
Ook is het belangrijk om aandacht te hebben voor specifieke klachten zoals jeuk, pijn en algehele malaise en de behandeling hierop aan te passen.
Professioneel perspectief
Aanbevelingen zijn gebaseerd op de Spaanse richtlijn (Cabanas, 2020). De ervaring van de klinische werkgroep leden is, dat het voorgestelde beleid goed werkbaar is in de praktijk.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Het is belangrijk om de afweging van therapeutische opties met de patiënt te bespreken en deze ook te betrekken bij de keuze. Ook individuele eerdere ervaringen en de actuele specifieke situatie van de patiënt kunnen een rol spelen bij de voorkeuren.
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
De hier besproken therapie opties hebben alle lage kosten. Therapie compliance bij zowel lokale als ook systemische behandeling, kan echter per patiënt verschillen.
Onderbouwing
Achtergrond
Een geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen ook wel drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), is een potentieel levensbedreigende reactie waarbij de huid is aangedaan en inwendige organen (meestal lever) betrokken zijn (zie hoofdstuk overzicht geneesmiddelreacties). Hierbij wordt een mortaliteit van ca. 10% gezien. In de behandeling van patiënten met een (verdachte) diagnose DRESS is het van groots belang om het causale middel zo snel mogelijk te identificeren en te staken (zie hoofdstuk identificatie causale geneesmiddel). Het verdere beloop is afhankelijk van de ernst van de ziekte (schade aan betrokken organen). De intensiteit van de verdere medicamenteuze behandeling heeft hier invloed op, waarbij niet iedere patiënt even intensief behandeld moet worden en zelfs lokale therapie voldoende kan zijn. De aanbevelingen zijn qua oorzaak en beleid gericht op de Nederlandse situatie.
Conclusies
Systemische corticosteroïden vs. topicale corticosteroïden
De GRADE-analyse van deze vergelijking is te vinden in bijlage 8.
Zeer laag |
Uitkomstmaat: effectiviteit
Het is onduidelijk wat het effect van systemische corticosteroïden vs. topicale corticosteroïden en antihistaminica is bij patiënten met DRESS
Nam, 2015 |
- |
Uitkomstmaat: mortaliteit, kwaliteit van leven, jeuk, pijn en bijwerkingen.
Er zijn geen studies gevonden die deze uitkomstmaten beschreven. |
Ciclosporine vs. systemische corticosteroïden
Deze studie leent zich niet voor analyse middels GRADE omdat er geen vergelijkende toetsen zijn gedaan en er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om deze alsnog uit te voeren.
GRADE conclusie
- |
Geen GRADE conclusie bij deze vergelijking |
Samenvatting literatuur
De zoekstrategie leverde 350 resultaten op. Na ontdubbelen en titel en abstract screening, werden 12 studies geselecteerd voor full text screening. 8 studies werden geëxcludeerd. Redenen voor exclusie zijn te vinden in bijlage 6.
Systemische corticosteroïden vs. topicale corticosteroïden
Beschrijving van de artikelen
Er werd één observationele studie gevonden (Nam, 2015) en er werden twee SR’s van case studies gevonden die systemische corticosteroïden en topicale corticosteroïden met elkaar vergeleken (Afiouni, 2021; Kim, 2020). Omdat SR’s van case studies geen vergelijkend onderzoek zijn, worden deze studies slechts beschrijvend opgenomen in deze literatuuruitwerking en niet beoordeeld middels GRADE.
De studie van Nam et al. is een retrospectieve analyse van prospectief verzamelde data waarbij 45 patiënten met DRESS werden geïncludeerd. Patiënten werden geïncludeerd wanneer zij een acute huid rash hadden, een temperatuur van >38 graden hadden na het innemen van een specifiek geneesmiddel, ten minste een van de volgende orgaansymptomen hadden: lymfadenopathie op ten minste 2 plaatsen, hepatitis, nefritis en/of pneumonitis, hematologische abnormaliteiten met eosinofilie, aanwezigheid van atypische lymfocyten, trombocytopenie en/of leukopenie. De patiënten werden geclassificeerd volgens de RegiSCAR criteria, waarbij een hogere score op een schaal van -4 tot 9 een hogere waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van DRESS syndroom weergeeft. Een uitgebreidere toelichting over de RegiSCAR classificatie is te vinden in hoofdstuk Overzicht geneesmiddelenreacties (,..). Patiënten in de studie hadden een gemiddelde RegiSCAR score van 4,4 (SD 1,4, range 2-7) en waren gemiddeld 57,6 jaar oud. De meest voorkomende uitlokkende middelen waren antibiotica (n=13, 28,9%), anticonvulsiva (n=12, 26,7%) en NSAID’s (n=4, 8,9%) Er wordt niet beschreven of het uitlokkende middel (tijdelijk) gestaakt of gecontinueerd werd. 10 patiënten werden behandeld met systemische corticosteroïden en 35 patiënten werden behandeld met topicale steroïden en antihistaminica. Het type behandeling was niet afhankelijk van de ernst van het ziektebeeld.
In de studies van Afiouni (2021) en Kim (2020) werd een systematische review gedaan van case studies of case series van kinderen met DRESS. Afiouni (2021) includeerden 144 artikelen met 354 patiënten; Kim (2020) includeerden 82 artikelen met 148 patiënten. Er was grote overlap tussen de geïncludeerde studies in beide reviews, maar omdat beide SR’s verschillende uitkomstmaten rapporteerden zullen beide hier worden beschreven.
In de SR’s van Kim (2020) en Afiouni (2021) werd DRESS voornamelijk veroorzaakt door anti-convulsiva en antibiotica en werden respectievelijk 85,3% en 57% van de patiënten behandeld met systemische steroïden. In de SR van Kim (2020) was dit in 56,6% prednison of prednisolon, en in 24,6% methylprednisolon. Daarnaast ontving 6,3% topicale steroïden, 22,4% antihistaminica en 11,9% IVIG. Er wordt niet beschreven of er ook een combinatie van medicatie gegeven werd. Er is daarnaast vanuit gegaan dat het uitlokkende middel (tijdelijk) werd gestaakt, dit wordt echter niet in het artikel beschreven. Afiouni (2021) rapporteerden dat naast de 57% die behandeld werd met systemische steroïden, 13% behandeld werd met IVIG. Het gebruik van topicale steroïden of ciclosporine werd niet beschreven. Er is vanuit gegaan dat het uitlokkende middel (tijdelijk) werd gestaakt, dit wordt echter niet in het artikel beschreven.
Beschrijving van de resultaten
Patiënten uit de studie van Nam (2015) die topicale corticosteroïden en antihistaminica kregen, verbleven gemiddeld 18,4 (SD 11,7) dagen in het ziekenhuis. Patiënten die systemische corticosteroïden kregen, verbleven gemiddeld 46,0 (SD 30,1) dagen in het ziekenhuis. Er was een significant verschil tussen beide groepen (p<0.05), echter is bij deze analyse niet gecorrigeerd voor ernst van het ziektebeeld terwijl aannemelijk is dat de ernst van het ziektebeeld invloed heeft gehad op zowel de gekozen behandeling als opnameduur. 43 patiënten (95,6%) herstelde volledig, 1 patiënt uit de systemische therapie groep overleed door sepsis en 1 patiënt (therapiegroep niet genoemd) werd overgeplaatst naar een ander centrum vanwege progressief leverfalen. (Nam 2015)
Van de 133 patiënten in de studie van Kim (2020) waarvan de uitkomst werd beschreven, werd beschreven dat 129 (97%) herstelde en 4 (3%) overleden, hierbij werd niet beschreven welke behandeling deze patiënten hadden gekregen. In 60 gevallen werd de duur van de behandeling met corticosteroïden beschreven, deze was gemiddeld 21,8 dagen. De gemiddelde duur tot normalisatie van de labwaarden was 29,4 dagen.
De mortaliteit in de studie van Afiouni (2021) was 3%, maar er werd niet beschreven in welke behandelgroepen. Van de 17 patiënten met relapsing DRESS, was de initiële behandeling (vóór relaps) vaker met systemische steroïden (82% bij relapsing DRESS vs. 48% bij non-relapsing DRESS). Net als bij de andere studies is er hierbij mogelijk sprake van confounding by indication; er is namelijk niet beschreven of deze patiënten mogelijk al ernstiger ziek waren bij presentatie.
Risk of Bias
Er waren zeer ernstige beperkingen in de studieopzet van Nam (2015) wat betreft de controlegroep en de vergelijkbaarheid van beide cohorten. De reden waarom patiënten de interventie- of controlebehandeling kregen werd niet beschreven, maar zal hoogstwaarschijnlijk voor ten minste een deel gebaseerd zijn op de ernst van het ziektebeeld. Dit zal de resultaten ernstig kunnen vertekenen.
Ook in de SR’s van Afiouni (2021) en Kim (2020) waren ernstige beperkingen. Zo beschreef de studie van Kim (2020) geen duidelijke onderzoeksvraag en PICO, werden bij beide studies de geëxcludeerde studies onvoldoende beschreven, en was er bij beide studies onvoldoende rapportage van data uit de primaire studies waardoor niet beoordeeld kan worden of er sprake is van heterogeniteit. Uitkomsten werden beschreven voor de gehele populatie terwijl onduidelijk is of deze wel te vergelijken zijn en mogelijke publicatiebias wordt niet gerapporteerd. Afiouni et al. (2021) rapporteren niet of er al dan niet sprake is van belangenverstrengeling.
De Risk of Bias analyse is te vinden in bijlage 7.
Ciclosporine vs. systemische corticosteroïden
Beschrijving van de studies
De studie van Nguyen (2020) is een retrospectief case-control onderzoek en is de enige studie die ciclosporine vergelijkt met systemische corticosteroïden. Er werden enkel patiënten geïncludeerd met een RegiSCAR score >5. Vijf patiënten werden geïncludeerd in de ciclosporine groep. Zij waren behandeld met ciclosporine (3-5 mg/kg 2dd gedurende 7 dagen in een afbouwschema met stappen van 1,5-2,5 mg/kg gedurende 7 dagen). Voor elke patiënt die ciclosporine had gekregen, werden retrospectief 4 controles geselecteerd die matchten op leeftijd en geslacht, wat resulteerde in 21 geïncludeerde patiënten die corticosteroïden kregen. Zij kregen 1-2 mg/kg methylprednisolon per dag met verschillende afbouwschema’s. Er wordt niet beschreven of het uitlokkende middel (tijdelijk) werd gestaakt of gecontinueerd
Redenen waarom patiënten ciclosporine kregen, waren: een voorgeschiedenis van corticosteroïd geïnduceerde psychose (n=2), diabetes (n=1), het ontstaan van mucosale laesies na starten van systemische corticosteroïden (n=1). In één geval werd de reden om ciclosporine te starten, niet beschreven.
Beschrijving van de resultaten
Effectiviteit werd met verschillende uitkomstmaten beschreven. Er werden geen vergelijkende toetsen gedaan en er waren onvoldoende gegevens om deze alsnog uit te voeren, waardoor beoordeling van de resultaten middels GRADE niet mogelijk is. De studie vond een tijd vanaf de start van de behandeling tot stoppen van progressie van het ziektebeeld van gemiddeld 2,0 dagen (SD 1,2) in de interventiegroep en 2,8 dagen (SD 2,3) in de controlegroep. De tijd van het starten van de behandeling tot verbeteren van erytheem en verdwijnen van erythrodermie waren respectievelijk 3,4 dagen (SD 2,4) en 15,7 (SD 3,1) dagen in de interventiegroep, en 5,5 (SD 3,7) en 21,7 (SD 8,1) dagen in de controlegroep.
De gemiddelde opnameduur was 8,1 dagen (SD 5,0) in de ciclosporine groep en 16,2 dagen (SD 9,7) in de controlegroep. De gemiddelde behandelduur waren 12,5 dagen (SD 4,0) en 48,5 dagen (SD 53,0) in respectievelijk de interventiegroep en controlegroep.
Risk of Bias
Er waren enige beperkingen in de studieopzet. Zo was er, hoewel interventie- en controlegroep gematcht waren o.b.v. leeftijd en geslacht, geen vergelijkende toets at baseline gedaan en was onduidelijk of de ernst van het ziektebeeld vergelijkbaar was tussen de groepen. Het was onduidelijk hoe sommige uitkomsten, zoals verbetering van erytheem, waren gedefinieerd.
De Risk of Bias analyse is te vinden in bijlage 7.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:
Wat zijn de (on)gunstige effecten van lokale en systemische corticosteroïden en ciclosporine ten opzichte van een andere behandeling, geen of placebobehandeling bij patiënten met DRESS?
P: Volwassenen en kinderen met DRESS.
I: Lokale corticosteroïden, systemische corticosteroïden, ciclosporine.
C: Andere behandeling, geen behandeling, placebo.
O: Effectiviteit, mortaliteit, kwaliteit van leven, jeuk, pijn en bijwerkingen.
Uitkomstmaten
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Primair (cruciaal):
- Effectiviteit: tijd tot verdwijnen van klachten, tijd tot verminderen van klachten, opnameduur, behandelduur (indien behandeld totdat klachten voorbij zijn).
- Mortaliteit
Secundair (belangrijk):
- Kwaliteit van leven
- Jeuk
- Pijn
- Bijwerkingen
Zoeken en selecteren
Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd in bijlage 5. De initiële selectie beperkte zich tot randomized controlled trials (RCT’s) en systematische reviews (SR’s) van RCT’s. Indien deze niet voorhanden waren, werden ook observationele studies of systematische reviews van observationele studies (prospectieve, retrospectieve cohortstudies en case series) geïncludeerd. Overige selectiecriteria zijn hieronder benoemd:
Inclusie
- Humane studies;
- Studies gepubliceerd na 2000;
- Nederlands- en Engelstalige studies;
- Alle leeftijden;
- RCT’s, systematische reviews, met n>10, of prospectieve studies, retrospectieve studies, case series met n>25.
Exclusie
- Dubbele publicaties.
Referenties
- - Afiouni, R., et al. (2021). "Pediatric drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: A systematic review of the literature, with a focus on relapsing cases." Pediatric Dermatology 38(1): 125-131.
- - Cabañas R, Ramírez E, Sendagorta E, Alamar R, Barranco R, Blanca-López N, Doña I, Fernández J, Garcia-Nunez I, García-Samaniego J, Lopez-Rico R, Marín-Serrano E, Mérida C, Moya M, Ortega-Rodríguez NR, Rivas Becerra B, Rojas-Perez-Ezquerra P, Sánchez-González MJ, Vega-Cabrera C, Vila-Albelda C, Bellón T. Spanish Guidelines for Diagnosis, Management, Treatment, and Prevention of DRESS Syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol. 2020;30(4):229-253.Kim, G. Y., et al. (2020). "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) in the pediatric population: A systematic review of the literature." Journal of the American Academy of Dermatology 83(5): 1323-1330.
- - Momen SE, Diaz-Cano S, Walsh S, Creamer D. Discriminating minor and major forms of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: Facial edema aligns to the severe phenotype. J Am Acad Dermatol. 2021 Sep;85(3):645-652.
- - Nam, Y. H., et al. (2015). "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome is not uncommon and shows better clinical outcome than generally recognised." Allergologia et immunopathologia 43(1): 19-24.
- - Nguyen, E., et al. (2020). "Evaluation of Cyclosporine for the Treatment of DRESS Syndrome." JAMA Dermatology 156(6): 704-706.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-06-2023
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst Raming |
Toelichting |
Behandeling cutane geneesmiddelenreacties |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Aanleiding
Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie is de richtlijn “management van de acute fase van vertraagd type overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen” ontwikkeld. Voor dit onderwerp was nog geen richtlijn beschikbaar, terwijl het een belangrijk onderwerp is voor zowel patiënt als zorgverlener. Beoogd is een evidence-based richtlijn te ontwikkelen waarin staat welke diagnostiek er plaats moet vinden indien een behandelaar vermoedt dat er een reactie op een geneesmiddel is opgetreden, en men het van belang acht de oorzakelijke factor op te sporen. Het is belangrijk voor de patiënt te weten welk geneesmiddel beter vermeden kan worden. Daarnaast moet men voorkómen dat de patiënt onnodig essentiële geneesmiddelen wordt onthouden.
Afbakening onderwerp
In deze richtlijn worden adviezen gegeven ten aanzien van de diagnostiek en behandeling van acute fase van vertraagd type geneesmiddelenreacties en dient als leidraad voor de dermatoloog en andere zorgprofessionals die hiermee in aanraking komen. De werkgroep heeft gekozen om drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) en maculopapuleus exantheem (MPE) verder uit te werken in deze richtlijn, omdat het hier de meest voorkomende geneesmiddelenreacties betreft.
Definities
In de titel van deze richtlijn is ervoor gekozen de meest correcte benaming van het type reactie te gebruiken dat in deze richtlijn besproken wordt. De benaming ‘vertraagd type geneesmiddelenreactie’ is echter ook gebruikelijk. Omdat deze term beter werkbaar is, wordt in deze richtlijn vaak voor deze benaming gekozen.
De WHO definieert een bijwerking als een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en onbedoeld is en die ontstaat bij gebruikelijke doseringen (WHO, 2002). Zowel allergische als niet-allergische mechanismen kunnen ten grondslag liggen aan geneesmiddelenreacties. Allergische reacties ontstaan pas nadat sensibilisatie is opgetreden. De reacties worden bij een eerste blootstelling meestal pas manifest 7-21 dagen na de start van het geneesmiddel. De reactie kan van milde ernst zijn, zoals een lichte huiduitslag, maar kunnen ook ernstige levensbedreigende reacties veroorzaken die niet alleen tot de huid beperkt zijn. Huidafwijkingen veroorzaakt door geneesmiddelen (geneesmiddelenerupties) kunnen zich onder andere uiten als erytheem (roodheid), papels, pustels, pruritus en als levensbedreigende situaties, zoals toxische epidermale necrolyse (TEN) of DRESS. Als algemene benaming van huiduitslag wordt vaak de term exantheem gebruikt: een plotseling, voorbijgaande, uitgebreide huiduitslag die meestal wordt veroorzaakt door een infectie of door de inname van een geneesmiddel. Exacte gegevens over de incidentie van geneesmiddelenerupties ontbreken, zeer waarschijnlijk ten gevolge van onderrapportage. Onderzoeken naar de prevalentie van bijwerkingen onder patiënten die in het ziekenhuis zijn of worden opgenomen, komen uit op 10-20% van de opgenomen patiënten; 1-20% van hen heeft een huidreactie. Bij oudere patiënten wordt vaker een geneesmiddeleneruptie gediagnosticeerd dan bij jongere, hetgeen waarschijnlijk het toenemend medicijngebruik bij het stijgen van de leeftijd reflecteert (Beijer, 2002).
In deze richtlijn staan vertraagd type overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen centraal. Dit kunnen geneesmiddelen op recept zijn, maar ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen en supplementen. In deze richtlijn wordt de overkoepelende term geneesmiddelen gebruikt.
Doel en doelgroep
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten in de acute fase van een vertraagd type geneesmiddelenreactie. Er wordt een overzicht gegeven van de geneesmiddelenreacties, de verschillende huidreacties, hun reactietype en de relevante differentiaal diagnoses. Daarnaast wordt er gekeken naar het effect van onterecht labelen en de plaats van aanvullend onderzoek in de acute fase.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep. Daartoe behoren onder andere: dermatologen, pathologen, medisch microbiologen, kinderartsen, apothekers, internisten, (kinder)allergologen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, huidtherapeuten, dermatologieverpleegkundigen en diegenen die voor deze beroepen in opleiding zijn. Voor huisartsen geldt dat zij primair gebruik maken van NHG-richtlijnen. Als deze richtlijnen voor hen ontoereikend blijken te zijn, kunnen zij gebruik maken van deze richtlijn. Voor patiënten werd informatie op thuisarts.nl en een patiëntenfolder ontwikkeld.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden.
Vereniging |
|
Dr. H. Röckmann (voorzitter) |
NVDV |
Prof. dr. T. Rustemeyer |
NVDV |
Dr. A.J. Oosting |
NVDV |
Drs. M. ter Avest |
NVZA |
Drs. G.H.P.R. Slabbers |
NVK |
Dr. G.F.H. Diercks |
NVVP |
Drs. Z. Tempels-Pavlica |
NIV |
Dr. I. Terreehorst |
NIV |
Dr. A.A.J.M. van der Ven |
NIV |
Prof. dr. R. Aarnoutse |
NVZA |
Drs. M.H.E. Vos |
Arts-onderzoeker NVDV |
Drs. Z. Çiftçi |
Arts-onderzoeker NVDV |
Drs. D.M. van Loon |
Arts-onderzoeker NVDV |
Drs. M. Stolting |
Arts-onderzoeker NVDV |
Drs. E. van Veen |
Arts-onderzoeker NVDV |
Drs. A.C. de Waal |
Arts-onderzoeker NVDV |
Ondersteuning werkgroep |
Vereniging |
Dr. W.A. van Enst |
Klinisch epidemioloog NVDV |
Tabel 1 Overzicht betrokken partijen
Overzicht betrokken partijen* |
Zitting neming in werkgroep |
Knelpunten analyse |
Commentaarfase |
Autorisatie |
Opmerkingen |
Wetenschappelijke verenigingen |
|||||
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
X |
X |
X |
X |
|
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) |
X |
X |
X |
X |
|
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) |
X |
X |
X |
X |
|
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) |
|
X |
X |
|
|
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) |
|
X |
X |
|
|
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG) |
|
X |
X |
|
|
Nederlandse Vereniging voor ZiekenhuisApothekers (NVZA) |
X |
X |
X |
X |
|
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) |
X |
|
X |
X |
|
Nederlandse Vereniging voor Klinische Farmacologie (NVKFB) |
|
|
X |
|
|
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde (Verenso) |
|
|
X |
|
|
Overige organisaties |
|
|
|
|
|
Nederlandse Vereniging Huidtherapeuten (NVH) |
|
|
X |
|
|
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) |
|
|
X |
|
|
Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) |
|
X |
X |
|
|
Patiëntenverenigingen |
|||||
Huid Nederland (HN) |
|
|
X |
X |
|
Patiëntenfederatie Nederland |
|
|
X |
X |
|
Stakeholders |
|||||
Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) |
|
|
X |
|
|
Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) |
|
|
X |
|
Geen respons |
Zelfstandige klinieken Nederland (ZKN) |
|
|
X |
|
Geen deelname |
Zorgverzekeraars Nederland (ZN) |
|
|
X |
|
Geen deelname |
Zorginstituut Nederland (ZiN) |
|
|
X |
|
Geen deelname |
Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) |
|
|
X |
|
Geen deelname |
Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) |
|
|
X |
|
Geen deelname |
*alle partijen werden uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse (invitational conference) en de commentaarfase.
Deelname aan de werkgroep en autorisatie wordt enkel aan de wetenschappelijke verenigingen, patiëntenverenigingen en overige organisaties voorgelegd.
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
Dr. H. (Heike) Röckmann (voorzitter) |
Dermatoloog UMC Utrecht |
* Klinische adviesraad Lareb (onbezoldigd) |
Geen |
Nee |
Geen |
Geen |
Geen |
3-9-2020 |
Prof. Dr. T. (Thomas) Rustemeyer |
Dermatoloog Amsterdam UMC, locatie VUMC |
Geen |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
nvt |
7-9-2020 |
Dr. A.J. (Bert) Oosting |
Dermatoloog Spaarne Gasthuis |
* Docent bij Uconsultancy, onderwijs doktersassistenten * Adviesraad Uconsultancy |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
2-9-2020 |
Drs. M. (Mendy) ter Avest |
Ziekenhuisapotheker in opleiding in het RadbouUMC/CWZ en PhD student in het RadboudUMC |
Geen |
nvt |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
2-9-2020 |
Drs. G.H.P.R. (Gordon) Slabbers |
Kinderarts Ziekenhuis Bernhoven Uden |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
7-9-2020 |
Dr. M.B. (Miquel) Ekkelenkamp |
Arts-microbioloog UMC Utrecht |
Lid SWAB-ledenraad (onbetaald) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
26-8-2020 |
Drs. Z. (Zana) Tempels-Pavlica |
Internist-allergoloog Diakonessenhuis |
* Lid commissie accreditatie en visitatie van NVvAKI (onbetaald) |
Geen |
Nee |
Geen |
Voornaamste belang is landelijk een duidelijk beleid opstellen. Mijn ziekenhuis zal daar ook van profiteren net als alle andere ziekenhuizen in NL. In mijn ziekenhuis wordt geneesmiddelen diagnostiek reeds volop gedaan dus er is geen marketing winst. |
Nee |
28-8-2020 |
Dr. I. (Ingrid) Terreehorst |
* Internist-allergoloog en staflid KNO bij AmsterdamUMC, 0,8FTE |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
3-9-2020 |
Dr. A.A.J.M. (Annick) van de Ven |
Internist-allergoloog-immunoloog UMC Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet voor zover bekend |
31-8-2020 |
Drs. M (Marit) Stolting |
Arts-onderzoeker NVDV |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
30-09-2021 |
Drs. A.C. (Ayla) de Waal |
Arts-onderzoeker NVDV |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
21-10-2022 |
Drs. D.M. (Diederik) van Loon |
Arts-onderzoeker NVDV |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
21-10-2022 |
Drs. Z. (Zekeriya) Çiftçi |
Arts-onderzoeker NVDV |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet getekend; uit dienst oktober 2021 |
Drs. E. (Esther) van Veen |
Arts-onderzoeker NVDV |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet getekend; uit dienst april 2022 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de bespreking van de waarden en voorkeuren voor de patiënt in de modules over behandeling. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Huid Nederland.
Implementatie
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. Het volledige implementatieplan is opgenomen in dit bijlagedocument.
Werkwijze
Knelpuntenanalyse
In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden. Hierbij zijn leden van de volgende verenigingen aanwezig geweest: NVDV, NVZA, NVK, NVMM, NIV, NVGK, NVVP en SWAB. Tevens werden de volgende verenigingen/instanties uitgenodigd, maar zijn niet aanwezig geweest: NHG (knelpunten wel aangedragen), NVKFB, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiN), Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Verenso, V&VN, Huid Nederland (HN) en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU).
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse heeft de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Daarbij inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen en consultatie van experts. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. Literatuur is geselecteerd op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in Bijlage 4: Tabellen en figuren
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
GRADE
|
Definitie |
Hoog
|
|
Redelijk
|
|
Laag
|
|
Zeer laag
|
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie)
Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de praktijk. (naar keuze: optie-1 ‘Bij ontbreken van een gouden standaard, werd een beoordeling van de bewijskracht van literatuurconclusies achterwege gelaten.’ Of optie-2 ‘De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode’).
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg
Indicatorontwikkeling
Er werden geen indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie
Bijlage 10: Kennislacunes).
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie.
Referenties
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
- Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
- Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
- Beijer HJ, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci. 2002 Apr;24(2):46-54.
- Safety of Medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. World Health Organization. Geneva. 2002. p.5.