PARP remmers bij recidief ovariumcarcinoom
Uitgangsvraag
Welke waarde hebben PARP-remmers als onderhoudsbehandeling bij de behandeling van patiënten met een recidief ovariumcarcinoom die nog niet eerder zijn behandeld met een PARP-remmer?
Aanbeveling
Beveel bij de behandeling van het platinumsensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type of hooggradig endometrioïd subtype, indien geen PARP-remmers werden gegeven als onderdeel van de 1e lijns behandeling, onderhoudsbehandeling met een PARP- remmer na minstens vier kuren en tenminste partiële respons op platinumbevattende chemotherapie aan.
Overwegingen
PARP remmers geven, op basis van 5 goed uitgevoerde RCT’s, tegen geringe toename van toxiciteit, een relatief grote winst in PFS en mogelijk OS bij vrouwen met een platinum gevoelig recidief ovariumcarcinoom waarbij er opnieuw tenminste partiele respons wordt gezien op platinumbevattende chemotherapie. Voor vrouwen met een kiembaanmutatie is er op basis van 1 van de 5 studies ook een significant verschil in overleving.
Mede omdat de onderzochte groepen in deze 5 studies niet geheel hetzelfde zijn, is directe vergelijking tussen deze studies niet mogelijk; de SOLO2 includeerde alleen patiënten met een BRCA-mutatie. Ook is de definitie van HRD in de NOVA en ARIEL3-studie niet vergelijkbaar; de HRD-populatie in de NOVA-studie betrof patiënten met een somatische BRCA-mutatie en non-BRCA-HRD, terwijl de HRD-populatie in de ARIEL3 zowel BRCA als non-BRCA patiënten betrof. Tenslotte zijn er subtiele verschillen m.b.t. design en inclusiecriteria (mate van residuele ziekte). Er is daarom geen formele meta-analyse verricht. Voor solide tumoren is wel een meta-analyse verricht naar de waarde van PARP remmers: daarin werd een associatie gezien met een verbetering in OS onafhankelijk van mutatiestatus. (Schettini et al. 2021, HR 0.86 {95%BI: 0.80-0.92])
Onderbouwing
Achtergrond
De meeste vrouwen die behandeld zijn voor een hoog stadium ovariumcarcinoom zullen geconfronteerd worden met een recidief. Ook dan is er weer behandeling mogelijk, waarbij de mogelijkheden, het succes en de te verwachten winst afhankelijk zijn van het tijdsinterval tussen de laatste chemotherapie en het optreden van een recidief. Een platinum gevoelig recidief wordt gedefinieerd als een progressievrije interval van > 6 maanden na de laatste (carbo)-platinumbevattende behandeling. De prognose van patiënten met een platinum-resistent recidief, waarbij het progressievrije interval < 6 maanden is na de laatste (carbo)-platinumbevattende behandeling, is beduidend slechter.
Momenteel worden vrouwen met een recidief platinum sensitief ovariumcarcinoom behandeld met driewekelijks paclitaxel (175 mg/m2 i.v.) en carboplatin (AUC 5-6 mg/ml per min i.v.) of vierwekelijks gepegyleerd liposomaal doxorubicine (30 mg/m2 i.v.) en carboplatin (AUC 5 mg/ml per min i.v.) of driewekelijks gemcitabine (1000 mg/m2 d1,8 i.v.) met carboplatin (AUC 4 i.v.) en bevacizumab (15 mg/kg i.v.) gevolgd door bevacizumab onderhoudsbehandeling.
Bij ongeveer 15 procent van de patiënten met een ovariumcarcinoom is er sprake van een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen. Behalve een kiembaan mutatie kan er in de tumor sprake zijn van een somatische BRCA-mutatie. Meestal, maar niet uitsluitend, betreft het patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom. BRCA1 en BRCA2 zijn belangrijk bij het herstel van breuken in dubbelstrengs DNA van het homologe recombinatie reparatiemechanisme.
Bij ongeveer de helft van de patiënten met een hooggradig sereus ovariumcarcinoom is er een defect in de homologe recombinatieroute ten gevolge van een kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2, of epigenetische inactivatie van BRCA1 of BRCA2 of andere factoren. Het eiwit poly-ADP-ribose- polymerase (PARP) speelt een belangrijke rol bij het herstel van breuken in enkelstrengs DNA. PARP-remmers inhiberen dit proces, waardoor breuken in enkelstrengs DNA niet worden hersteld in tumoren met een BRCA-mutatie of defect in het homologe recombinatie reparatiemechanisme, leidend tot celdood.
Er is inmiddels een aantal PARP remmers zoals olaparib, niraparib, veliparib, rucaparib, en talazoparib getest in klinische studies. Olaparib, niraparib en rucaparib zijn geregistreerd bij de behandeling van het recidief ovariumcarcinoom als onderhoudstherapie. Sinds kort worden PARP-remmers ook gegeven na de primaire behandeling met platinum bevattende chemotherapie (hiervoor is een module in ontwikkeling).
Conclusies / Summary of Findings
|
matig GRADE |
Voor PARP-naïeve patiënten met een platinumsensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type of hooggradig endometrioïd subtype is er bewijs van matige kwaliteit dat een onderhoudsbehandeling met PARP-remmers na minstens een partiële respons op platinumbevattende chemotherapie een betere progressievrije overleving geeft dan geen onderhoudsbehandeling. Dit voordeel is in absolute en relatieve zin veruit het grootst voor patiënten met een BRCA-mutatie.
Bronnen: Mirza, 2016; Pujade-Lauraine, 2017; Ledermann, 2012; Coleman, 2017, Wu 2021 |
|
matig Grade |
Voor PARP-naïeve patiënten met een platinumsensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type of hooggradig endometrioïd subtype, is er bewijs van matige kwaliteit dat een onderhoudsbehandeling met PARP-remmers na minstens een partiële respons op platinumbevattende chemotherapie een net niet significant betere overleving geeft dan geen onderhoudsbehandeling (HR 0.74 [95% CI 0·54–1·00]). Voor patiënten met een BRCA-mutatie is dit verschil wel significant (HR: 0,73 [95%CI 0,55-0,96]).
Bronnen: Ledermann, 2012; Poveda 2020 |
|
matig GRADE |
Bij PARP-naïeve patiënten met een platinumsensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type of hooggradig endometrioïd subtype is er bewijs van matige kwaliteit dat bij een onderhoudsbehandeling met PARP-remmers na minstens een partiële respons op platinumbevattende chemotherapie meer toxiciteit gerapporteerd wordt dan bij patiënten zonder onderhoudsbehandeling.
Bronnen: Mirza, 2016; Pujade-Lauraine, 2017; Ledermann, 2012; Coleman, 2017, Wu 2021 |
|
matig GRADE |
Voor PARP-naïeve patiënten met een platinumsensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type of hooggradig endometrioïd subtype is er bewijs van matige kwaliteit dat een onderhoudsbehandeling met PARP-remmers na minstens een partiële respons op platinumbevattende chemotherapie een zelfde kwaliteit van leven geeft als geen onderhoudsbehandeling.
Bronnen: Oza, 2018; Friedlander, 2018; Coleman, 2017 |
|
matig GRADE |
Voor PARP-naïeve patiënten met een platinumsensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type of hooggradig endometrioïd subtype is er bewijs van matige kwaliteit dat een onderhoudsbehandeling met PARP-remmers na minstens een partiële respons op platinumbevattende chemotherapie een hogere complete response geeft dan geen onderhoudsbehandeling.
Bronnen: Ledermann, 2012; Coleman, 2017 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er werden in de literatuuranalyse 5 prospectieve gerandomiseerde fase 3-trials opgenomen.
Study 19 is een gerandomiseerde fase II studie waarbij de effectiviteit van olaparib (capsules) ten opzichte van placebo werd onderzocht als onderhoudsbehandeling na (complete of partiele) respons op platinum bevattende chemotherapie bij 265 patiënten met een platinum sensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus of endometrioid type [Lederman 2012]. Een aanzienlijk deel had een BRCA1 of BRCA2 mutatie (136 van de 265), door somatische of germline mutatie. Patiënten hadden mediaan 3 lijnen chemotherapie gehad voor inclusie.
De SOLO2/ENGOT-OV21 studie is een gerandomiseerde fase III studie waarbij de effectiviteit van onderhoudsbehandeling met olaparib (tabletten) ten opzichte van placebo werd onderzocht. Patiënten hadden een partiele of complete respons op platinum bevattende chemotherapie vanwege een platinum sensitief recidief ovariumcarcinoom en een bewezen BRCA1 of BRCA2 mutatie [Pujade-Lauraine 2017] [Poveda 2021]. De meeste patiënten hadden 2 of 3 lijnen chemotherapie gehad voor inclusie in de studie.
De ENGOT OV16 / NOVA studie is een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde fase III studie met niraparib onderhoudsbehandeling na complete of bijna complete respons op platinum bevattende chemotherapie bij patiënten met een platinum sensitief recidief ovariumcarcinoom, hooggradig sereus type [Mirza 2017] [Mirza 2020]. Patiënten hadden totaal 2 of 3 lijnen chemotherapie gehad voor inclusie. In deze studie hadden 203 van de 553 patiënten een BRCA mutatie (gBRCA cohort) en had 350 geen mutatie (non-gBRCA cohort). In deze studie werd de myChoice HRD test (Myriad Genetics) gebruikt en onderzocht als biomarker om patiënten te identificeren die een homologous recombination deficiency (HRD) hadden zonder gBRCA mutatie, gedefinieerd als de non-gBRCA HRD-positieve subgroep. De groep waarbij geen HRD werd aangetoond was de gedefinieerd als de HRD proficiënte groep. Er was geen verschil ik kwaliteit van leven tussen de patiënten die niraparib kregen in vergelijking met de patiënten in de placebogroep [Oza 2018].
De ARIEL3 studie is ook een placebo gecontroleerde fase III studie die de effectiviteit van onderhoudsbehandeling met rucaparib versus placebo na RECIST (complete of partiele) respons of serologische CA125 respons volgens GCIG criteria op platinum bevattende chemotherapie onderzocht bij patiënten met een platinum sensitief recidief ovariumcarcinoom van het hooggradig sereus of endometrioid subtype [Coleman 2017] [Ledermann 2020]. Van de 265 geïncludeerde patiënten hadden 196 een BRCA mutatie, de meeste patiënten hadden 2 lijnen chemotherapie gehad. In deze studie werd onderscheid gemaakt tussen een BRCA mutante en een HRD populatie, d.w.z. met een hoog gehalte loss of heterozygosity (LOH), wat beschouwd wordt als een potentiele biomarker voor HRD en daarmee gevoeligheid voor PARP remmer, waarbij de cutoff van 16% voor een hoge LOH staat (Foundation Medicine’s T5 NGS assay, Cambridge, MA, USA).
In de NORA studie zijn 265 patiënten met een platinum gevoelig recidief ovariumcarcinoom en respons op laatste behandeling 2:1 gerandomiseerd voor nioraparib of placebo [Wu 2021]. Start dosis niraparib was, na een amendement, afhankelijk van gewicht en trombocyten getal: 200 mg per dag (< 77 kg of trombocyten , 150x103/µl) of 300 mg per dag. Er werd gestratificeerd voor (oa) BRCA mutatiestatus (kiembaan). De studie is verricht in 30 centra in China.
Resultaten
Progressievrije overleving
In alle 5 gerandomiseerde studies werd een voordeel gezien in progressievrije overleving (PFS) en PFS2 bij onderhoudsbehandeling met een PARP remmer. In de 4 studies die zowel patiënten met als zonder een BRCA mutatie includeerden, was de winst in PFS veruit het grootst voor de groep met een BRCA mutatie.
Voor olaparib was de PFS in study 19 8.4 m vs 4.8 maanden respectievelijk (HR 0.35; p<000.1) [Lederman 2012]. Bij patiënten met een BRCA mutatie (germline of somatisch) was het voordeel groter met een PFS 11.2 vs 4.3 maanden (HR 0.18; p<0.0001). In de SOLO2 studie met alleen patiënten met een BRCA mutatie was de PFS significant langer in de olaparib groep ten opzichte van de placebo groep: 19·1 m vs 5.5 maanden (HR 0·30, p<0.0001) [Pujade-Lauraine 2017].
In de NOVA studie hadden patiënten met een germline BRCA mutatie ook het grootste voordeel met behandeling met niraparib, PFS was 21.0 in de groep met niraparib vs. 5.5 maanden (HR: 0.27 (95%CI 0.17-0.41)). In het non-gBRCA cohort was er ook een voordeel in mediane PFS gevonden, namelijk 9.3 vs 3.9 maanden; HR , 0.45 (95%CI 0.34-0.61); p<0.001). In de non-gBRCA HRD-positieve subgroep (MyChoice HRD deficiency test) was er ook een statistisch en klinisch significant voordeel, met een PFS van 12.9 vs 3.8 maanden (HR: 0.38 (95%CI 0.2 4-0.59)), die niet alleen verklaard kon worden door somatische BRCA mutaties; deze patiënten hadden een PFS van 20.9 vs 11.0 maanden (HR: 0.27 (95%CI 0.08-0.90); p=0.02): patiënten met een wild-type BRCA hadden een PFS van 9,3 vs 3,7 maanden (HR: 0.38 (95% CI 0,23-0,63); P<0,001). Verrassend was dat er ook een PFS-voordeel op trad in de non-gBRCA HRD-negatieve subgroep, met een PFS van 6,9 vs 3,8 maanden (HR: 0,58 (95%CI 0,36-0,92); p=0,02). In de NOVA-studie werd aldus een voordeel voor niraparib onderhoudsbehandeling gezien ongeacht BRCA-status en ongeacht de uitkomsten van de gebruikte HRD-test [Mirza 2017].
De ARIEL 3-studie vertoonde consistente uitkomsten met de andere studies. In de patiënten met een BRCA-mutatie was de PFS 16,6 maanden in de rucaparib groep en 5,4 maanden in de placebo-groep (HR:0,23; p<0,0001). Bij patiënten met een HRD deficiëntie met of zonder BRCA-mutatie (o.b.v. hoge LOH) was de mediane PFS 13,6 in de rucaparib vs 5,4 maanden in de placebo-groep (HR:0,32; p<0,0001). Overall was de mediane PFS in de gehele groep 10,8 in de rucaparib versus 5,4 maanden in de placebo-groep (HR 0,36; p<0,0001). De mediane PFS2, gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot ziekteprogressie op de daaropvolgende lijn van therapie was beter met rucaparib (21,1 maanden vs 16,5 maanden, HR 0,62 (P = .0001)). De mediane tijd tot start van de volgende therapie was 12,5 vs 7,4 maanden met placebo (HR 0,43; P < .0001). Met niraparib was de PFS2 25,8 vs 19,5 maanden (HR 0,48 ;p=0,006) in de BRCA-groep, en 18,6 versus 15,6 maanden (HR 0,69; p=0,03) in de non gBRCA-groep [Coleman 2017].
In de NORA studie werd een verschil in PFS gezien van 18.3 mnd versus 5.4 mnd (HR 0.32, 95% BI 0.23-0.45, p < 0.01). Het verschil in PFS was onafhankelijk van gBRCA mutatie status (PFS BRCA mutatiedraagsters NR vs 5.5mnd, HR 0.22 (95% BI 0.12-0.39), PFS geen BRCA mutatie 11.7 mnd vs 3.9 mnd (HR 0.40, 95% BI 0.26-0.61) [Wu 2021].
Algehele overleving
De SOLO2-studie, (PAPRi bij patiënten met een BRCA-mutatie en een platinum gevoelig recidief), heeft ook data gepubliceerd ten aanzien van de algehele overleving. De[IB1] mediane OS was 51.7 maanden (95% CI 41·5–59·1) met olaparib en 38.8 maanden (31·4–48·6) in de controlegroep (HR 0.74 [95% CI 0·54–1·00]; p=0·054), terwijl 38% van de patiënten in de controle groep in latere lijn alsnog een PARP remmer kreeg (unadjusted)[Poveda et al, 2021]. Overigens zijn er 6 overlijdens in de groep met olaparib (n=196) geconstateerd ten gevolge van MDS/ AML in de SOLO2 en 1 in de NORA studie [Poveda 2021, Wu 2021].
Ondanks dat de algehele overleving niet statistisch significant verschillend was tussen de groepen, lijken de patiënten met een BRCA-mutatie en platinum sensitief recidief ovariumcarcinoom met olaparib onderhoudsbehandeling een betere algehele overleving te hebben dan de patiënten zonder olaparib. Er zijn nog geen OS data beschikbaar van de NOVA studie, ARIEL-3 en NORA studie.
Toxiciteit
In de NOVA studie werd er meer toxiciteit gerapporteerd in de niraparib-groep vergeleken met de placebo, trombocytopenie 61,3% vs 5,6%; anemie 50,1% vs 6,7%; neutropenie 30,2% vs 6,1%. Ook graad 3/4 toxiciteit kwam vaker voor bij de niraparib-groep; 74,1% vs 22,9% [Mirza 2016]. Ook in de SOLO2-studie werd er meer toxiciteit gezien in de olaparib-groep: Anemie 19% vs 2%, vermoeidheid 4% vs 2%, neutropenie 5% vs 4%, ernstige bijwerkingen 18% vs 8% [[Pujade-Lauraine 2017]. De Study19 liet een hogere percentage toxiciteit zien in de olaparib-groep: vermoeidheid 8% vs 3%, Anemie 6% vs 1%, ernstige bijwerkingen 22% vvs 9% [ Ledermann 2012]. In de Ariel 3-studie werden er meer behandelinggerelateerde graad 3 of hoger events genoteerd in de rucaparib-groep dan in de placebo-groep (56% vs 15%)[Coleman 2017]. In de NORA studie hadden meer patienten tenminste 3 behandelingsgeralateerde AE’s (50,8% vs 19,3%) [Wu 2021].
De meest voorkomende bijwerkingen van deze drie PARP-remmers zijn: misselijkheid, vermoeidheid, asthenie, braken, anemie, buikpijn, verminderde smaak, diarree, verminderde eetlust, trombocytopenie en verhoging van de creatininespiegel. De meeste bijwerkingen zijn licht tot matig (CTCAE-graad 1-2). Graad 3/4 toxiciteit komt veelvuldig voor (35% voor olaparib, 54% voor rucaparib en 74% bij niraparib) en betreft vooral vermoeidheid, hematologische toxiciteit (anemie, trombopenie, neutropenie) en misselijkheid en diarree. Voor niraparib wordt tegenwoordig een lagere startdosis geadviseerd indien gewicht <77kg en baseline trombocyten <200. Bij rucaparib komt ook verhoging van ALAT (10%) en koorts voor. Bij niraparib wordt ook vaker hypertensie, tachycardie en palpitaties gemeld [Moore 2018]. Een weinig voorkomende maar ernstige bijwerking is het optreden van een MDS (1-2%), dit lijkt een klasse gerelateerde bijwerking te betreffen [Mirza 2016].
Dosis reducties komen veelvuldig voor: in 2/3 van de patiënten met niraparib was een dosisreductie geïndiceerd o.b.v. adverse events; met rucaparib was dat 55% en voor olaparib 28% [Berek 2018].
Kwaliteit van leven
[IB1] Van de NOVA-studie is de QOL apart gerapporteerd, gemeten via de Functional Assessment of Cancer Therapy–Ovarian Symptoms Index (FOSI) en European QOL five-dimension five-level questionnaire (EQ-5D-5L) scores. Patiënten die werden behandeld met niraparib behielden hun kwaliteit van leven [Oza 2018]. In de SOLO2-studie werd eveneens geen verschil in kwaliteit van leven gezien tussen patiënten met olaparib of placebobehandeling [Pujade-Lauraine, 2017]. Ook in ARIEL 3 zag men geen significant verschil in verslechtering van de FOSI-18 DRS-P tussen de rucaparib- en placebo-groep, maar de PRO worden nog separaat gerapporteerd [Coleman, 2017].
Respons
In Study 19 had 12% met meetbare ziekte bij baseline een respons op olaparib, en slechts 4% op placebo [Ledermann, 2012]. Bij patiënten met meetbare ziekte bij baseline werd in de ARIEL3-studie in 18% een complete response(CR) met rucaparib gezien in de BRCA-mutante-groep, in 12% in de HRD groep en in 7% in de intentie to-treat populatie. Er trad in 2% een CR op in de placebo-groep; dit was in de intentie to treat populatie [Coleman 2017].
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaten progressievrije overleving, algehele overleving, toxiciteit, respons en kwaliteit van leven is met 1 niveau verlaagd tot matig vanwege indirectheid (verschillende patiëntenpopulaties, wel of geen BRCA-mutatie gegevens bekend).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Welke waarde hebben PARP remmers als onderhoudsbehandeling bij de behandeling van patiënten met een recidief ovariumcarcinoom?
PICO
P: vrouwen met platinum sensitief recidief ovariumcarcinoom die niet eerder PARP remmers hebben gehad
I: (onderhouds)behandeling met PARP remmers
C: placebo
O: overall overleving, progressie-vrije overleving, toxiciteit, kwaliteit van leven, respons
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte overleving en progressievrije overleving, en PFS2 ( gedefinieerd als tijd van randomisatie tot tweede objectieve ziekteprogressie of overlijden) voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en toxiciteit en respons voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via Pubmed), Embase en Cochrane Library is 1 december 2022 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 650 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: recidief ovariumcarcinoom, platinumgevoelig, RCT wel of geen onderhoudsbehandeling met PARP remmers. Op basis van titel en abstract en methodologie werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 9 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 12 studies definitief geselecteerd. Deze 12 studies gaan over 5 RTC’s die na lezen van artikel geïncludeerd in de literatuur analyse.
Resultaten
Vijf RCT’s zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Retrospectieve studies en kleinere fase I-II studies werden niet meegenomen gezien het bestaan van RCT's. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van deze 5 RCT’s zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk-of-bias) is opgenomen in de risk-of-bias-tabel.
Referenties
- 1 - Berek, J. S., Matulonis, U. A., Peen, U., Ghatage, P., Mahner, S., Redondo, A., Mirza, M. R. (2018). Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Ann Oncol, 29(8), 1784-1792. doi:10.1093/annonc/mdy181
- 2 - Coleman, R. L., Oza, A. M., Lorusso, D., Aghajanian, C., Oaknin, A., Dean, A., investigators, Ariel. (2017). Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 390(10106), 1949-1961. doi:10.1016/S0140-6736(17)32440-6
- 3 - Friedlander, M., Gebski, V., Gibbs, E., Davies, L., Bloomfield, R., Hilpert, F., Pujade-Lauraine, E. (2018). Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol, 19(8), 1126-1134. doi:10.1016/S1470-2045(18)30343-7
- 4 - Ledermann, J. A., Harter, P., Gourley, C., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., Matulonis, U. (2016). Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol, 17(11), 1579-1589. doi:10.1016/S1470-2045(16)30376-X
- 5 - Ledermann, J., Harter, P., Gourley, C., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., Matulonis, U. (2014). Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 15(8), 852-861. doi:10.1016/S1470-2045(14)70228-1
- 6 - Ledermann, J., Harter, P., Gourley, C., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., Matulonis, U. (2012). Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med, 366(15), 1382-1392. doi:10.1056/NEJMoa1105535
- 7 - Mirza, M. R., Monk, B. J., Herrstedt, J., Oza, A. M., Mahner, S., Redondo, A., Investigators, Engot-Ov Nova. (2016). Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med, 375(22), 2154-2164. doi:10.1056/NEJMoa1611310
- 8 - Moore, K. N., Mirza, M. R., & Matulonis, U. A. (2018). The poly (ADP ribose) polymerase inhibitor niraparib: Management of toxicities. Gynecol Oncol, 149(1), 214-220. doi:10.1016/j.ygyno.2018.01.011
- 9 - Oza, A. M., Matulonis, U. A., Malander, S., Hudgens, S., Sehouli, J., Del Campo, J. M., Mirza, M. R. (2018). Quality of life in patients with recurrent ovarian cancer treated with niraparib versus placebo (ENGOT-OV16/NOVA): results from a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 19(8), 1117-1125. doi:10.1016/S1470-2045(18)30333-4
- 10 - Poveda A, Floquet A, Ledermann JA et al (2021) Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol;22(5):620-631. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00073-5. Epub 2021 Mar 18.
- 11 - Pujade-Lauraine, E., Ledermann, J. A., Selle, F., Gebski, V., Penson, R. T., Oza, A. M., investigators, S. OLO2/ENGOT-Ov21. (2017). Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 18(9), 1274-1284. doi:10.1016/S1470-2045(17)30469-2
- 12 - Schettini F, Giudici F, Bernocchi O et al (2021). Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in solid tumours: Systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer, 149:134-152. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.035. Epub 2021 Apr 13.
- 13 - Wu XH, Zhu JQ, Yin RT, Yang JX et al (2021). Niraparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer using an individualized starting dose (NORA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol, 32:512-521.
Evidence tabellen
Evidencetabellen
|
Study ID |
Method |
Patient characteristics |
Intervention(s)/ Exposure |
Comparison/Control |
Results |
|
ENGOT-OV16/NOVA Mirza 2016 Oza 2018 Mirza 2020 |
Design: RCT Setting: hospital Country: USA, Canada, Hungary and ENGOT Source of funding: Tesaro Follow up: Median duration of follow up: 16.9 months Recruitment: Aug 2013- June 2016 Protocol available at NEJM.org |
Eligibility criteria Patients were at least 18 years of age and ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer with predominantly high-grade serous histologic features. Sensitive to platinum-based treatment and had received at least two such regimens. Complete or partial response. Baseline patient characteristics The median age ranged from 57 to 63 years and the majority of the patients had stage III or IV ovarian cancer
|
Germline BRCA mutation Niraparib n=138
No Germline BRCA mutation Niraparib n=234
|
Germline BRCA mutation Placebo n=65
No Germline BRCA mutation Placebo n=116 |
Progression free survival (niraparib vs placebo) A Germline BRCA mutation HR 0.27 (95% CI 0.17-0.41) B. No germoline BRCA mutation with HRD positivity HR=0.38 (95% CI 0.24-0.59) C. No germline BRCA mutation HR=0.45 (95%CI 0.34-0.61)
Overall survival Not reported
Toxicity Treatment related hematologic events (niraparib vs placebo): Thrombocytopenia (61.3% vs 5.6%) Anemia (50.1% vs 6.7%) Neutropenia (30.2% vs 6.1%)
Grade 3 or 4 treatment-emergen events was 74.1% in the niraparib group ans 22.9% in the placebo group.
Quality of life Patients in the niraparib group reported having a quality of life ( Functional Assessment of Cancer Therapy- Ovarian Symptom Index (FOSI)) that was similar to that among patients receiving placebo.
European QOL five dimension five level questionnaire (EQ-5D-5L) scores: Germline BRCA mutation Niraparib 0.838 [0.0097] Placebo 0.834 [0.0173] No BRCA mutation Niraparib 0.833 [0.0077] Placebo 0.815 [0.122]
|
|
SOLO2/ENGOT Ov-21 Pujade-Lauraine 2017 Friedlander 2018 Poveda 2021
|
Design: RCT Setting: hospital Country: 123 sites in 16 countries Source of funding: Astra Zeneca Recruitment: Sept 2013- Nov 2014 Clinical trials.gov number NCT01874353 |
Eligibility criteria Aged 18 years or older, relapsed high-grade serous ovarian cancer or high-grade endometrioid cancer including primary peritoneal or fallopian tube cancer. At least two previous lines of platinum-based chemotherapy and were in objective response Pt had BRCA1/2 mutation Baseline patient characteristics The median age was 56 years for both groups. |
Olaparib n=196 |
Placebo n=99 |
Progression free survival Median Olaparib 19.1 (16.3-25.7) Placebo 5.5 (5.2-5.8) HR=0.30 (95%CI 0.22-0.41)
Overall survival Mediane OS 51.7 (95% CI 41·5–59·1) vs 38.8 (31·4–48·6), HR 0.74 (95% CI 0·54–1·00); p=0·054.
Toxicity Anemia Olaparib 19% Placebo 2%
Fatigue Olaparib 4% Placebo 2%
Neutropenia Olaparib 5% Placebo 4% Serious adverse events Olaparib 18% Placebo 8%
Quality of life Average mean change from baseline over the first 12 months in Trial Outcome Index (TOI) score Olaparib -2.90 (-4.13- -1.67) Placebo -2.8 (-4.64- -1.10)
|
|
Study 19 Ledermann 2012 Ledermann 2016 Ledermann 2014
|
Design: RCT Setting: hospital Country: 82 sites in 16 countries Source of funding: Astra Zeneca Follow up: more than 5 years Recruitment: Aug 2008 – Feb 2010 Clinical trials.gov number NCT00753545 |
Eligibility criteria Aged 18 years or older, recurrent ovarian, fallopian tube, primary peritoneal cancer that had serous features or a serous component and platinum sensitive and had received two or more courses of platinum-based chemotherapy and had responded Baseline patient characteristics Median age Pt with BRCA mutation Olaparib 57.5 (38-89) Placebo 55.0 (33-84) Pt with wildtype BRCA mutation Olaparib 62.0 (21-80) Placebo 63.0 (49-79) |
Olaparib n=136 Germline BRCA mutation n=74 Wildtype BRCA n=57
|
Placebo n=129 Germline BRCA mutation n=62 Wildtype BRCA n=61
|
Progression free survival Overall HR=0.35 (95%CI 0.25-0.49) Pt with BRCA mutation (n=136) HR=0.18 (95%CI 0.10-0.31) PT with wildtype BRCA (n=118) HR= 0.54 (95%CI 0.34-0.85)
Overall survival HR=0.73 (95% CI 0.55-0.96) Median overall survival Olaparib 29.8 mo (26.9-35.7) Placebo 27.8 mo (24.9-33.7)
Toxicity Fatigue Olaparib 8% Placebo 3% Anemia Olaparib 6% Placebo 1% Serious adverse events Olaparib 22% Placebo 9%
Quality of Life Not reported |
|
Ariel 3 Coleman 2017 Ledermann 2020 |
Design: RCT Setting: hospital Country: 87 hospitals and cancer centres across 11 countries Source of funding: Clovis Oncology Recruitment: Apr 2014 – July 2016 Clinical trials.gov number NCT01968213
|
Eligibility criteria Eligible patients were aged 18 years or older, had a platinum-sensitive, high-grade serous or endometrioid ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube carcinoma, had received at least two previous platinum-based chemotherapy regimens, had achieved complete or partial response to their last platinum-based regimen, had a cancer antigen 125 concentration of less than the upper limit of normal, had a performance status of 0–1, and had adequate organ function. Baseline patient characteristics Median age Rucaparib 61.0 (53.0-67.0) Placebo 62.0 (53.0-68.0) |
Rucaparib n=375 BRCA mutation n=130 BRCA wildtype n= 245 |
Placebo n=189 BRCA mutation n=66 BRCA wildtype n=123 |
Progression free survival Median A. Pt with BRCA-mutant carcinoma Rucaparib 16.6 mo (13.4-22.9) (n=130) Placebo 5.4 mo (3.4-6.7) (n=66) HR= 0.23 (95% CI 0.16-0.34) B. Pt with homologous recombination deficient carcinoma Rucaparib 13.6 mo (10.9-16.2) (n=236) Placebo 5.4 (5.1-5.6) (n=118) HR= 0.32 (95%CI 0.24-0.42) Overall survival Not reported
Toxicity Treatment emergent adverse events of grade 3 or higher Rucaparib 56% (209/372) Placebo 15% (28/189)
Quality of Life Time to worsening according to the FOSI-18 DRS-P subscale. Pt with a BRCA-mutant carcinoma HR=1.24 (95%CI 0.82-1.86); p=0.30. |
|
Wu 2021 |
Design: RCT Setting: hospital Country: China Source of funding: Zai lab, National Major Scientific Technology Special Project Follow up: Median duration of follow up: 15.8 months Recruitment: Sept 2017- Feb 2019 Registered ClinicalTrials.gov (NCT03705156) |
Eligibility criteria: > 18, histologically confirmed epithelial ovarian, tubal of peritoneal cancer of high grade serous (2 or 3) histology, at least 2 courses of platinum based chemotherapy, complete or partial response at penultimate course, recurrence > 6 months, most recent chemo at least 4 courses. No previous PARP. |
Niraparib (n = 177), 300 mg/dag (n = 11 of ISD (n = 249: n = 14 300 mg en n = 235 200 mg). |
Placebo ( n = 88). |
Progression free survival 18.3 mo vs 5.4 mo (HR 0.32 (0.23-0.45) gBRCA mut: NR vs 5.5mo (HR 0.22-0.30) gBRCAwt: 11.1 vs 3.9 mo (HR 0.40-0.61)
Overall survival Not reported
Toxicity ≥ 3 TEAE: 50.8% vs 19.3% 1 AE leading to death in niraparib group
Quality of Life Not reported |
Risk-of-bias-tabel
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
ENGOT-OV16-NOVA; Mirza 2016, Mirza 2020, Oza 2018 |
Not described |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
SOLO2/ENGOT Ov-21, Pujade-Lauraine 2017, Friedl 2018, Poveda 2021 |
Interactive voice and web response system centralised randomisation centre |
unlikely |
unlikely |
unlikely |
unlikely |
unlikely |
unlikely |
unlikely |
|
Study 19 Ledermann 2012,2014,2016, Friedl 2018 |
Interactive voice response system |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
unlikely |
|
ARIEL 3, Coleman 2017 |
Patients were assigned to the rucaparib or placebo group in a masked manner with use of Almac Clinical Technologies’ interactive web and voice response system (IXRS) |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
unlikely |
|
Wu |
Permuted block randomization (n = 6), random number generated randomization by interactive web system operated by independent third party |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Exclusietabel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Clamp 2021 |
Dubbel publicatie |
|
Fabro 2019 |
Verkeerde populatie / sub-populatie |
|
Gao 2022 |
Verkeerde design |
|
Kristeleit 2022 |
Verkeerde populatie / sub-populatie |
|
Matulonis 2016 |
Afwijkende uitkomst maat |
|
Oaknin 2021 |
Afwijkende uitkomst maat |
|
Oza 2015 |
Geen onderhoudsbehandeling PARP |
|
Oza 2020 |
Dubbelpublicatie |
|
Poveda 2022 |
Dubbelpublicatie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 24-05-2023
Laatst geautoriseerd : 24-05-2023
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn epitheliale ovariumkanker is GOZON (Maastricht, Nijmegen, Eindhoven) verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
GOZON zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie Kwaliteitsdocumenten en de pijler Oncologie van de NVOG.
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Recidief |
GOZON |
2020 |
2022 |
Tweejaarlijks |
CRGO |
Literatuur en nieuwe inzichten |
[1] Naam van de module
[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[3] Maximaal na vijf jaar
[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Auteurs
D. Boll (voorzitter), gynaecoloog-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
I.A. Boere, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
P.B. Ottevanger , internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
A.K.L. Reyners, internist-oncoloog, UMCG, Groningen
A.M.J. Thijs, internist-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
C.D. de Kroon, gynaecoloog-oncoloog, LUMC, Leiden
Richtlijn(modules)
Document met aanbevelingen, ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op systematische samenvattingen van wetenschappelijk onderzoek en afwegingen van de voor- en nadelen van de verschillende zorgopties, aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers.
NVOG
Postbus 20075
3502 LB Utrecht
www.nvog.nl
E-mail: kwaliteit@nvog.nl
Disclaimer
De NVOG sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van de voorlichtingsfolders, standpunten, richtlijn(modules) etc., alsmede voor de gevolgen die de toepassing hiervan in de patiëntenzorg mocht hebben. De NVOG stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze voorlichtingsfolders, standpunten of richtlijnen. Neemt u dan contact op met het Bureau van de NVOG (e-mail: kwaliteit@nvog.nl).
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een ovariumcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
Samenstelling expertgroep
|
I.A. Boere |
internist-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
D. Boll |
gynaecoloog-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven (voorzitter) |
|
W.J. van Driel |
gynaecoloog-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
I.M.W. Ebisch |
gynaecoloog |
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen |
|
C.G. Gerestein |
gynaecoloog-oncoloog |
UMC Utrecht |
|
H.M. Horlings |
patholoog |
AVL/NKI, Amsterdam |
|
M.M.H.F. Kamps |
verpleegkundig specialist |
Maastricht UMC+/V&VN |
|
A.L.M. Kok |
gynaecoloog |
Amphia Ziekenhuis Breda |
|
A. van der Kolk |
Patiënten-vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
C.D. de Kroon |
Gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
|
A.J. Krüse |
gynaecoloog |
Isala Klinieken, Zwolle |
|
S. Lambrechts |
gynaecoloog-oncoloog |
Maastricht UMC+ |
|
P. Lof |
onderzoeker |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
I.E.A.M. van Loon |
verpleegkundig specialist |
Amphia Ziekenhuis, Breda |
|
P.B. Ottevanger |
internist-oncoloog |
Radboudumc, Nijmegen |
|
A.K.L. Reyners |
internist-oncoloog |
UMCG, Groningen |
|
E.M. Roes |
gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
J. Roozendaal |
Patiënten vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
G.S. Sonke |
internist-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
A.M.J. Thijs |
internist-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
K.K.B.T. van de Vijver |
Patholoog |
UZ Gent |
|
P.O. Witteveen |
internist-oncoloog |
UMC Utrecht |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en H. Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met de Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntenperspectief.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Er zijn geen wijzigingen in de organisatie van zorg.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de FMS (Federatie Medisch Specialisten).
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (GOZON) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.