Het epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) kan onderverdeeld worden in meerdere histologische subtypen. Ondanks dat deze verschillende typen een ander biologisch gedrag vertonen, worden alle EOC hetzelfde behandeld. Voor het klinisch stadium I EOC betekent dit een complete stagering waarbij uterus, adnexen, omentum, peritoneumbiopten en pelviene en para-aortale lymfekliersampling moet worden verricht. Of dit zinvol is voor het mucineus ovariumcarcinoom is echter de vraag.

Beschrijving studies

Met behulp van een systematisch literatuuronderzoek werden in totaal 20 relevante studies gevonden waarin vrouwen met een mucineus ovariumcarcinoom werden onderzocht. Over het algemeen beperken de studies zich tot de uitkomstmaten incidentie van lymfekliermetastasen in deze groep patiënten. De overige uitkomstmaten inclusief ziektevrije overleving en kwaliteit van leven, worden hoofdzakelijk beschreven voor de gehele patiëntenpopulatie zonder onderverdeling per histologisch type, waarin het mucineus ovariumcarcinoom overwegend de minderheid vormt. Mucineus ovariumcarcinoom is een relatief zeldzame ovariumtumor en patiëntenpopulaties in de literatuur zijn daardoor relatief klein.

Resultaten

Incidentie

In de literatuur wordt een mediane incidentie van lymfekliermetastasen in klinisch vroeg stadium mucineus ovariumcarcinoom gerapporteerd van 0,95% (0-15%) (zie incidentietabel voor referenties). Hierbij moet vermeld worden dat de meeste studies geen onderscheid maken in graad of type groei (expansief versus infiltratief). Alleen de studies van Muyldermans en Van Baal beschrijven dit. In de studie van Van Baal et al. (2016) werden 648 patiënten met een klinisch vroeg stadium mucineus ovariumcarcinoom onderzocht waarvan 426 patiënten een volledige stagering ondergingen. Het bleek dat de histologische differentiatiegraad van de tumor gecorreleerd was met het risico op aanwezigheid van lymfekliermetastasen. In deze studie werd een significant lager aantal lymfekliermetastasen gevonden bij graad 1 (2,1%) en graad 2 (0,9%) mucineus ovariumcarcinoom, dan bij graad 3 (13,6%). Een duidelijk hogere incidentie (15%) van lymfekliermetastasen wordt vermeld in de studie van Muyldermans et al. (2013). Ook in deze studie was incidentie lymfekliermetastase geassocieerd met histologische tumorgraad. Lymfekliermetastasen werden niet gezien bij graad 1 tumoren (n=4), maar werden bij 1 uit 13 (7,7%) graad 2 tumoren en bij 2 uit 3 (66,7%) graad 3 tumoren vastgesteld. Ondanks de kleine studiepopulatie (n=20) is het opvallend dat al de tumoren, die geassocieerd waren met lymfekliermetastasen, een infiltratief groeipatroon vormden. Bij tumoren met een expansiel type groeipatroon (n=10) daarentegen werden geen met lymfekliermetastasen gediagnosticeerd.

Incidentietabel

*Niet definitief vast te stellen hoeveel klinisch stadium I patiënten geïncludeerd zijn.

**Zowel patiënten met klinisch stadium I en II werden geïncludeerd, waardoor geen betrouwbare incidentie lymfekliermetastase kan worden bepaald voor klinisch stadium I mucineus ovariumcarcinoom.

Ziektevrije en totale overleving

Cho et al. (2006) beschrijven in een observationele retrospectieve cohortstudie, de recidiefvrije overleving (PFS) van 85 patiënten met mucineus ovariumcarcinoom, met een follow-up van 38-69 maanden. Hiervan hebben 26 patiënten een complete stagering gehad en 59 een incomplete stagering. Bij de gestageerde patiënten werden geen lymfekliermetastasen gevonden. Er was geen verschil tussen de twee groepen in recidieven.

In de retrospectieve cohortstudie van Van Baal et al. (2016) wordt PFS onderzocht bij alle patiënten die in Nederland een stagering ondergingen tussen 2002-2012 in verband met een mucineus ovariumcarcinoom. In deze studie worden 426 patiënten met een klinisch vroeg stadium mucineus ovariumcarcinoom onderzocht die een complete stagering inclusief lymfekliersampling ondergingen; zij werden vergeleken met een groep van 222 patiënten waarbij lymfekliersampling achterwege werd gelaten tijdens stagering. Na een follow-up van >24 maanden werden geen significante verschillen gezien in PFS (p=0,28) tussen de groepen met en zonder lymfekliersampling. De redenen waarom in de beschreven patiëntenpopulaties gekozen is voor het achterwege laten van lymfekliersampling, zijn echter onbekend in deze studie. Daarnaast werd in deze studie een recidief vastgesteld door middel van pathologieverslagen, waardoor mogelijk het aantal recidieven is onderschat.

Schmeler et al. (2010) beschrijven een retrospectieve studie vanuit MD Anderson bij 93 patiënten met een cT1 mucineus ovariumcarcinoom. Op basis van “surgeons preference” werd al of niet een lymfeklierdissectie/-sampling uitgevoerd bij respectievelijk 51 en 42 patiënten. In de groep met klierdissectie werden geen kliermetastasen gevonden. De vijf jaar overall survival in beide groepen was met 83% versus 69% niet statistisch significant verschillend. In beide groepen werd in de follow-up bij één patiënt een lymfeklierrecidief gevonden. Bijwerkingen of late effecten werden niet geanalyseerd en/of vermeld. Van belang is nog wel dat in beide groepen in 25% van de patiënten postoperatieve chemotherapie werd gegeven. Als belangrijk punt van kritiek moet genoemd worden dat de uitgebreidheid van de klierdissectie zeer wisselend was, van alleen bekkenklierdissectie tot volledige bekkenklier- en para-aortale klierdissectie.

Oshita et al. (2013) publiceerden een vierde ‘case-control’-studie. In deze vergelijkende studie (vanuit 16 instituten) worden in totaal 422 patiënten geanalyseerd, waarvan in een subgroep respectievelijk 54 en 50 patiënten met een pT1/T2 mucineus ovariumcarcinoom al of niet een complete klierdissectie kregen. Bij 2/54 patiënten met een complete klierdissectie werden metastasen gevonden (onbekend of dit pT1 of pT2 patiënten waren). Of er al of niet een klierdissectie werd uitgevoerd, was “institutional policy”. Helaas werden alleen overlevingscijfers (PFS en OS) voor de totale groep geanalyseerd.

In de totale groep werd geen winst in PFS of OS gezien van de klierdissectie. Wel bleek dit het geval in de pT2 groep. In beide groepen werd aan meer dan 50% van de patiënten chemotherapie gegeven. In de groep patiënten die geen klierdissectie hadden ondergaan, verbeterde chemotherapie de overleving wel significant. Helaas kunnen geen harde conclusies worden getrokken aangaande de mucineuze subgroep, omdat die niet afzonderlijk werd geanalyseerd. Het lijkt echter onwaarschijnlijk dat in die subgroep wel een overlevingsverschil zou kunnen worden waargenomen omdat er slechts bij 2/54 patiënten positieve klieren werden gevonden.

Bijwerkingen

In de studie van Cho (2006) was er in de gestageerde groep een langere OK-tijd, meer bloedverlies, langere opnameduur en er waren meer peri-operatieve complicaties. In de prospectieve cohortstudie van Ditto (2012), wordt een groep patiënten onderzocht die stagering inclusief systematische lymfadenectomie pelvien en para-aortaal onderging, in verband met klinisch stadium I of II epitheliaal ovariumcarcinoom (alle histologische typen). 15/111 onderzochte patiënten had een mucineus ovariumcarcinoom. In de totale groep werd 14,4% complicaties gezien die gerelateerd waren aan de lymfadenectomie. Kwaliteit van leven wordt echter in beide studies niet beschreven.

Kwaliteit van Leven

Geen enkele studie heeft kwaliteit van leven bestudeerd.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat totale overleving is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk-of-bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziektevrije overleving is met één niveau verlaagd, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk-of-bias).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk-of-bias), extrapoleerbaarheid (bias t.g.v. indirectheid), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en publicatiebias.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat incidentie is met één niveau verlaagd, gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk-of-bias).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven kan niet worden bepaald omdat er geen studies zijn gevonden die kwaliteit van leven bestudeerd hebben.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen): heeft lymfadenectomie (I) in vergelijking tot geen lymfadenectomie (C) voordelen ten aanzien van totale overleving, kwaliteit van leven en/of bijwerkingen (O) in de behandeling van patiënten met een invasief mucineus ovariumcarcinoom stadium I (P)?

PICO

P: patiënten met een invasief mucineus ovariumcarcinoom in klinisch vroeg stadium

I: lymfadenectomie/lymfekliersampling toevoegen aan de volgende stadiëring: buikspoelvocht voor cytologie, eventueel hysterectomie en BSO, peritoneumbiopten en infracolische omentectomie

C: geen lymfadenectomie/lymfekliersampling toevoegen aan de volgende stadiëring: buikspoelvocht voor cytologie, eventueel hysterectomie en BSO, peritoneumbiopten en infracolische omentectomie

O: totale overleving (na vijf en na tien jaar), ziektevrije overleving, kwaliteit van leven, bijwerkingen

Voor de deelvragen 1 en 3 kunnen geen PICO’s worden gemaakt omdat dit geen vergelijking betreft. Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag zijn echter de incidentie en lokalisatie van metastasen van groot belang.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziektevrije en totale overleving voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten en kwaliteit van leven en bijwerkingen voor de besluitvorming, belangrijke uitkomstmaten.

Indien van toepassing:

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt.

De ziektevrije overleving is de periode (in maanden) vanaf de stageringsoperatie tot aan een klinisch of histologisch vastgesteld recidief of door ziekte veroorzaakte sterfte.

De totale overleving is de periode (in maanden) vanaf de stageringsoperatie tot aan ziekte veroorzaakte of niet-ziekte veroorzaakte sterfte.

Kwaliteit van leven wordt gedefinieerd door met behulp van gevalideerde vragenlijst ten vastgelegde kwaliteit op sociaal, emotioneel en maatschappelijk vlak.

Bijwerkingen worden gedefinieerd als nieuwe lichamelijke klachten ontstaan kort na en ten gevolge van de chirurgische behandeling.

Per uitkomstmaat: Ziektevrije overleving

De werkgroep definieerde 5% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Totale overleving

De werkgroep definieerde 5% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Kwaliteit van leven

 De werkgroep definieerde 5% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Bijwerkingen

De werkgroep definieerde 5% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar: “mucinous ovarian cancer, mucinous epithelial ovarian cancer, lymph node, sampling, dissection, prognosis, PFS, OS, recurrence, lymph node metastasis, staging, early stage, FIGO stage I, incidence”.

De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

Verantwoording
De literatuurzoekactie leverde 735 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevantie voor beantwoording van de uitgangsvraag, origineel onderzoek of systematic review, studiepopulatie die overeenkomt met de patiëntengroep waarvoor de richtlijn bedoeld is en uitkomstmaten komen overeen met de gekozen uitkomstmaten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 31 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden zes artikelen toegevoegd door middel van cross-referenties en werden vervolgens 17 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). In totaal werden 20 studies definitief geselecteerd.

Er zijn 20 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse; zes artikelen hiervan zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van deze zes artikelen zijn opgenomen in de evidencetabellen. In 14 overige artikelen werd bij patiënten met een klinisch vroeg stadium mucineus ovariumcarcinoom alleen de incidentie van lymfekliermetastasen
beschreven. Deze studies zijn opgenomen in de incidentietabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk-of-bias) is opgenomen in de risk-of-bias-tabellen.