Bij welke patiënten met een compleet gestadieerd laag stadium (I-IIa) ovariumcarcinoom kun je afzien van adjuvante chemotherapie?

Subgroep hooggradig sereus

De Cochrane systematische review van Lawrie 2015, toont op basis van resultaten van de ICON1 aan dat de hoog risico groep (IA graad 3, IB / IC graad 2-3, clear cell tumoren) meer baat hebben bij chemotherapie versus observatie, HR 0.52 [0.33-0.81] versus HR 0.91 {0.49-1.69] voor 10 jaar overall survival.

Echter, subgroep analyse (op basis van de ACTION en ICON1 trial) kon geen overlevingswinst aantonen voor adjuvante chemotherapie in een goed gestadieerde groep patiënten, 32% van de patiënten in deze studies had een ovariumcarcinoom van het hooggradig sereuse type. In de ICON1 trial zijn er geen data over complete stadiering.

In de ACTION trial werd er in een subanalyse van 10 jaars ziekte specifieke overleving een gunstig effect gezien van adjuvante chemotherapie versus observatie in de ongestadieerde groep (HR 0.58 [0.38-0.96]), vergeleken met een HR van 1.58 [0.61-4.09] in de groep die wel compleet gestadieerd was.

Ook in de onderstaand beschreven retrospectieve studies zijn alle histologische subtypes inclusief hooggradig sereuse tumoren geïncludeerd.

Echter er zijn niet altijd subgroep analyses voor het hooggradig sereuse of andere types beschikbaar.

In de retrospectieve studie van Van Baal 2019 met Nederlandse data tussen 2002 en 2014 wordt er voor de groep patiënten met compleet gestadieerd ovariumcarcinoom st IC van het hooggradige (graad 3) sereuse type een significant overlevingsvoordeel gezien voor de patiënten die adjuvante chemotherapie krijgen; 5-jaars recidief vrije overleving was 81% na adjuvante chemotherapie en 59% na complete stadiering zonder chemotherapie.

In de retrospectieve studie van Frielink 2016 kreeg 40% (54/135) van de patiënten met een FIGO I-IIA ovariumcarcinoom adjuvante chemotherapie, en was 50% compleet gestadieerd. De kans op stadiering werd beïnvloed door gevorderde leeftijd, comorbiditeit, verwijzend ziekenhuis en daarmee is er een kans op bias. In deze studie werd voor de graad III tumoren een betere 5-jaars overleving gezien voor adjuvante chemotherapie versus geen adjuvante chemotherapie (90 versus 46%). Dit effect bleef overeind na Cox regressie analyse voor complete stadiering, HR 12.1; 95% CI 1.3-115).

In het nationale retrospectieve cohort van Nederlandse data van Kleppe et al. 2016 was bij 49.6% van de in totaal 3658 patiënten een complete stadiering inclusief lymfekliersampling verricht. Zij vonden een relatief betere overleving bij de gestadieerde versus de niet gestadieerde groep, ook na correctie voor stadium, graad, histologisch type en leeftijd (89 versus 82%, RER (relatief excess risico) op overlijden van 0.64 (95% CI 0.52-0.78). Echter, in de groep waarbij > 10 lymfeklieren waren verwijderd, evenals in de hoog risico groep (stadium IC – 2A en / of graad 3, en / of clear cell histologie), werd er geen verschil gevonden in relatieve overleving tussen wel / geen adjuvante chemotherapie.

In de retrospectieve Japanse studie van Shimizu 2015 waarin 265 patiënten met stadium I ovariumcarcinoom werden geïncludeerd, was er geen significant verschil in ziekte vrije en overall overleving tussen de groep die wel en geen chemotherapie had gekregen. Echter, in een subgroep analyse van de groep patiënten met een intra-operatieve kapselruptuur werd een significant betere ziektevrije overleving gezien voor adjuvante chemotherapie.

In een multivariate analyse van de meest recente multicenter retrospectieve cohortstudie van Imterat 2022 is een incomplete stadiering en fertiliteitssparende stadiering een onafhankelijke risicofactor voor slechtere ziektevrije overleving (HR 1.95, 95% CI 1.27-2.99 en HR 2.47, 95% CI 1.63-3.75, respectievelijk).

Concluderend is adjuvante chemotherapie te adviseren bij alle (wel en niet compleet gestadieerde) patiënten met een FIGO stadium IC of hoger. Voor de patiënten met stadium IA en IB is de winst van adjuvante chemotherapie meer onzeker.

In de ESMO-ESGO richtlijn wordt echter geadviseerd om bij alle (wel en niet compleet gestadieerde) patiënten met een hooggradig sereus type ovariumcarcinoom vanaf stadium IA adjuvante chemotherapie te adviseren.

Subgroep laaggradig sereus

In de beschikbare studies zijn laaggradig sereuse ovariumcarcinomen wel meegenomen, het betreft echter kleine aantallen en er zijn geen subgroep analyses voor deze groep verricht. Daarom is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over de winst van adjuvante chemotherapie na complete stadiering voor de laaggradig sereuse ovariumcarcinomen.

In de ESMO-ESGO-richtlijn wordt geadviseerd om patiënten met een FIGO-stadium IA laaggradig (graad 1) sereus ovariumcarcinoom die compleet gestadieerd zijn geen adjuvante chemotherapie te geven.

Belangrijkste argument hiervoor is de afwezigheid van recidieven in de groep patiënten die geen chemotherapie hadden gekregen.

Voor de groep met FIGO IB / IC laaggradig sereuse ovariumcarcinomen wordt het advies gegeven om adjuvante chemotherapie af te wegen op individuele patiënt basis, vanwege de onzekere winst ervan.

Subgroep met clear cell carcinoom

In de ICON1 studie werd het clearcell carcinoom in de high risk ingedeeld, en in die groep werd het grootste overlevingsvoordeel gezien indien adjuvante chemotherapie werd gegeven.

Verschillende retrospectieve studies zijn nadien verschenen:

Takada (2011) toonde in een klein retrospective studie (n=73) aan dat na complete stadiering er geen voordeel was bij stadium IA voor adjuvante chemotherapie.

Hogen (2017) liet in een kleine retrospectieve studie van compleet gestageerde patiënten (n=60); een voordeel van adjuvante chemotherapie zien op de PFS met een HR van 3.3 (95% CI 1.2-9.6) bij correctie voor st IB en IC vs st IA).

Nasioudis (2018) onderzocht bij 2325 patiënten met clear cell ovariumcarcinoom FIGO st I die compleet gestageerd waren of adjuvante chemotherapie een overlevingswinst gaf. Er werd een betere 5-jaars overall survival gezien van 89.25 vs 82.6%; p < 0.001. Adjuvante chemotherapie geeft in multivariate analyse een betere overleving (HR 0.59, 95%CI 0.45-0.78). Een subgroep analyse voor st IC alleen liet geen significant verschil in 5-jaars overall survival zien voor adjuvante chemotherapie, terwijl voor de st IA en st IB dit wel werd gezien. Dit verschil is waarschijnlijk te verklaren door de kleinere aantallen in de st IC groep.

Een systematische review en meta analyse van Yin (2022) waarin bovenstaande studies zijn opgenomen liet geen verbetering in de overleving zien in de totale groep van vroeg stadium ovariumcarcinoom met clearcell type (n= 4553). Subgroep analyse suggereerde geen verbetering in de overleving voor adjuvante chemotherapie voor stadium IA en IB, maar een significant voordeel in 5-jaars overleving voor stadium IC. Aparte analyse van stadium IC2/3 liet een verbeterde overleving zien indien adjuvante chemotherapie werd gegeven maar met de kanttekening dat de groep die geen adjuvante chemotherapie kreeg klein was.

Concluderend is adjuvante chemotherapie bij clearcell carcinoom aan te bevelen bij een volledig gestadieerd FIGO stadium IC2/3 en II, bij IB/IC1 optioneel en kan bij stadium IA, na complete stadiering, adjuvante chemotherapie achterwege gelaten worden. Het gaat om beperkte data in een subgroep analyse. Deze conclusie komt overeen met de ESMO-ESGO richtlijn uit 2019.(Colombo 2019).

Subgroep met mucineus ovarium carcinoom

In een retrospectieve studie van 4811 patiënten over een periode van 11 jaar werd geen betere overleving gezien indien patiënten adjuvante chemotherapie kregen na de operatie. Er werd geen beschrijving gegeven van complete stadiering, als surrogaat marker werd verwijdering van meer dan 10 lymfeklieren genomen. Bij subgroepanalyse werd er geen betere vijfjaarsoverleving gezien t.a.v. gradering, wel/niet stadiering , en tussen 1A/1B en 1C. (Nasioudis 2019).

Een andere retrospectieve studie uit 2020 (Richardson 2020) met 2010 patiënten met mucineus ovariumcarcinoom kreeg 36% chemotherapie waarbij het niet zeker is hoeveel patiënten een complete stadiering ondergingen. Multivariate analyse liet een betere 10 jaarsoverleving zien voor een subgroep van high risk patiënten (St IC, gr 3, LVSI en maligne ascites); 74% vs. 51%. HR 58% voor de patiënten zonder chemo in de high risk groep (95% CI 1.05-2.38; p0.03). Er werd geen onderscheid gemaakt tussen expansiele en infiltratieve mucineus carcinoom; de gradering kan voor beide groepen gebruikt zijn maar hoge gradering is meest waarschijnlijk alleen binnen de infiltratieve tumoren te vinden (Ameni-Boroujeni 2022).

Concluderend is o.b.v. deze studies, die na ESMO-ESGO richtlijn zijn verschenen, geen duidelijke uitspraak te doen over de winst van adjuvante chemotherapie, echter bij subgroep van high risk infiltratief mucineus st IC valt adjuvante chemotherapie te overwegen.

ESMO-ESGO richtlijn aanbeveling maakt een onderscheid tussen expansiele en infiltratieve mucineuse ovariumcarcinomen. Bij de patiënten die compleet gestageerd zijn, is het advies om voor de patiënten met een infiltratieve tumor st IB/ IC en alle st. IIA adjuvante chemotherapie te geven (Colombo 2019)

Subgroep met endometroid ovarium carcinoom

Retrospectieve cohortstudie (Nasioudis 2020); 4538 patiënten met endometroid ovariumcarcinoom in de periode van 2004-2014, kreeg de helft van de patiënten adjuvante chemotherapie en was 80% chirurgisch gestageerd. Lymfklierdissectie werd gebruikt om patiënten met stadiering te identificeren. Er is geen informatie t.a.v. compleetheid van deze stadiering .

Binnen de gestageerde groep werd geen overlevingswinst van aanvullende chemotherapie bij FIGO IA-IC, graad 1 en FIGO IA/IB graad 2 gezien. Bij patiënten met een stadiering en een graad 3 tumor werd eveneens geen significant verschil in overleving gezien, waarschijnlijk t.g.v. kleine aantallen;

Concluderend is er o.b.v. deze retrospectieve studie geen uitspraak te doen over de toegevoegde waarde van chemotherapie bij het endometrioid ovarium carcinoom. Echter het valt te overwegen om analoog aan het beleid bij andere hooggradige subtypes ovariumcarcinoom bij stadium IC adjuvante chemotherapie te overwegen. Dit is conform het advies vanuit de ESMO-ESGO richtlijn (2019) : Na complete stadiering (geen aanvullende chemotherapie FIGO IA graad 1-2 en overweeg af te zien van aanvullende chemotherapie bij FIGO IB en IC graad 1-2).

Subgroep met intra-operatieve kapselruptuur

Vrouwen met FIGO stadium 1C ovariumcarcinoom met chemotherapie hadden significant betere DFS dan de groep zonder chemotherapie (P=0.01). Dit gold ook voor de subgroep met FIGO1C clear cell carcinoom (p=0.004) (Shimizu et al., 2015). Een meta-analyse van Pergialiotis et al. liet geen overlevingswinst zien van chemotherapie voor vrouwen met FIGO 1C ovariumcarcinoom. Echter deze meta-analyse betrof een studie populatie met verschillende histologische subtypen, hoog- en laaggradige tumoren en incompleet gestadieerde patiënten (Pergialiotis, 2022). à zie aanbeveling

Bijwerkingen chemotherapie

De werkgroep adviseert om in de counseling over adjuvante chemotherapie mee te nemen dat het effect van adjuvante chemotherapie op de overleving afgewogen kan worden tegen verwachte bijwerkingen van de chemotherapie behandeling en de relatief beperkte winst bij compleet gestadieerd laag stadium clear cell, mucineus en endometroid ovariumcarcinoom.