Intraperitoneale (IP) chemotherapie na primaire (ten minste) optimale debulking hoog stadium ovariumcarcinoom
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft intraperitoneale (IP) chemotherapie in de behandeling van patiënten met een primair hoog stadium ovariumcarcinoom na neo adjuvante chemotherapie en intevaldebullking?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie, in vergelijking met de standaard behandeling met zes kuren carboplatin-paclitaxel na primaire (ten minste) optimale debulking een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie, in vergelijking met de standaard behandeling met zes kuren carboplatin-paclitaxel na een primaire (ten minste) optimale debulking een verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie, in vergelijking met de standaard behandeling met zes kuren carboplatin-paclitaxel na primaire (ten minste) optimale debulking meer toxiciteit dan behandeling zonder IP-chemotherapie?
- Heeft de behandeling met IP-chemotherapie na primaire (ten minste) optimale debulking effect op de kwaliteit van leven?
- Is het mogelijk patiëntengroepen te selecteren die een groter risico hebben op het niet voltooien van de behandeling?
Aanbeveling
Aan patiënten met FIGO-stadium III ovariumcarcinoom met ten minste optimale debulking dient het toevoegen van IP-chemotherapie aan de adjuvante chemotherapeutische behandeling te worden aangeboden vanwege gunstig effect op de overleving en de ziektevrije overleving, HR 0.78 (95% BI 0.67-0.93) respectievelijk 0.78 (95% BI 0.70-0.86)
Aan patiënten met FIGO-stadium III ovariumcarcinoom waarbij ten tijde van de primaire debulking een recto-sigmoid resectie of hemi-colectomie links wordt verricht, dient het toevoegen van IP-chemotherapie aan de adjuvante chemotherapeutische behandeling te worden overwogen.
Overwegingen
Ondanks maximale behandeling middels een complete of optimale debulking en platinumbevattende chemotherapie, heeft 80% van de patiënten met een hoog stadium ovariumcarcinoom binnen twee jaar een recidief. Uit de meta-analyses van Jaabeck 2016 kan worden geconcludeerd dat het toevoegen van IP chemotherapie aan de adjuvante chemotherapeutische behandeling na primaire debulking bij vrouwen met FIGO-stadium III ovariumcarcinoom leidt tot een betere (ziektevrije) overleving. In deze review zijn echter ook studies opgenomen met een andere standaard behandeling dan gebruikelijk in Nederland en is de selectie van deze review dus niet conform de PICO en uitgangsvragen van deze module. Derhalve is de review herhaald met de drie RCT’s met platinumhoudende IV chemotherapie als standaard arm. De uitkomsten zijn vergelijkbaar: in vergelijking met alleen IV-platinumhoudende adjuvante chemotherapie na ten minste optimale debulking geeft het toevoegen van IP-chemotherapie een significant betere ziektevrije en totale overleving. De behandeling gaat wel ten koste van significant meer toxiciteit (significant meer vermoeidheid, koorts, leucopenie en infectieuze -, GE -, metabole- en neurologische toxiciteit). Na één jaar is er geen verschil meer in de gerapporteerde kwaliteit van leven.
De uitkomst van de GOG 172 Armstrong weegt relatief zwaar in de meta-analyse die ten grondslag ligt aan deze module. De belangrijkste kritiek op deze studie is dat de doses in de beide armen verschillen: in de IV-arm kregen patiënten 135 mg/m2 paclitaxel en 75 mg/m2 cisplatin terwijl in de IV-arm patiënten 195 mg paclitaxel/m2 kregen (135 mg IV en 60 mg IP) en 100 mg cisplatin /m2 (alles IP). Het is daarmee niet uitgesloten dat een deel van het verschil in uitkomst tussen de armen is veroorzaakt door doses verschillen tussen de armen in plaats van verschil in toedieningsweg.
De GOG 252 (gepresenteerd op de SGO in 2017 maar nog niet gepubliceerd), liet geen verschil zien tussen de drie armen (arm 1: paclitaxel 80 mg/m2 IV d1,8,15 + carboplatin AUC 6 IV d1+ bevacizumab 15 mg/kg IV d1, arm 2: paclitaxel 80 mg/m2 IV d1,8,15 + carboplatin AUC 6 IP d1+ bevacizumab 15 mg/kg IV d1 en arm drie; paclitaxel 135 mg/m2 IV d1 + carboplatin AUC 6 IP d2 + paclitaxel 60mg/kg IP d8 + bevacizumab 15 mg/kg IV d1). Hiermee is internationaal het enthousiasme voor IP-chemotherapie weer getemperd. Deze studie is niet meegenomen in de meta-analyse voor deze module omdat er nog geen publicatie beschikbaar is. Daarnaast is het goed te bedenken dat de standaard arm in deze trial bevacizumab bevat hetgeen in Nederland niet de standaard is en de platinumhoudende chemotherapie in een dose-dense schema werd gegeven. Daarmee voldoet de studie ook niet aan de uitgangsvraag zoals die voor deze module is vastgesteld.
In de drie studies die zijn gebruikt voor de meta-analyse zijn alleen vrouwen met FIGO III ovariumcarcinoom en ten minste optimale debulking (‘residual disease < 1 cm’) geïncludeerd zodat de aanbevelingen in deze modulen zich beperkten tot deze subgroep.
Gezien de significante toename van katheterproblemen en de afname van het aantal cycli dat kan worden gegeven, is het te overwegen om IP-chemotherapie niet toe te passen bij vrouwen waarbij in het kader van de debulking een recto-sigmoid resectie of hemi-colectomie links wordt verricht (bewijskracht: matig).
In geen van de RCT’s werd blindering van patiënten en behandelaars toegepast. Voor wat betreft de recidiefvrije overleving, toxiciteit, kwaliteit van leven en selectie van groepen, zou dit bias kunnen introduceren. Daarom is de bewijskracht van de aanbevelingen één niveau verlaagd.
Onderbouwing
Achtergrond
Gevorderd stadium epitheliaal ovariumcarcinoom wordt behandeld door een combinatie van cytoreductieve chirurgie (debulking) en platinumhoudende chemotherapie (meestal carboplatin en paclitaxel). Er wordt ofwel een primaire debulking verricht waarna er aanvullend zes kuren chemotherapie wordt gegeven, of er wordt gestart met drie kuren chemotherapie gevolgd door een intervaldebulking, waarna nog drie kuren chemotherapie volgen. (Wright 2016) Het doel van de debulkingsoperatie is om alle zichtbare ziekte te verwijderen, dit wordt een “complete debulking” genoemd. Wanneer na de operatie de restlaesies < 1 cm zijn, wordt er gesproken van een “optimale debulking”. De hoeveelheid restziekte na een debulking heeft een directe relatie met de overleving. (Bristow 2002)
Het uitvoeren van een primaire debulking heeft de voorkeur. Wanneer een complete/optimale primaire debulking echter bij diagnose niet mogelijk wordt geacht, wordt er gekozen om te starten met neo-adjuvante chemotherapie en een intervaldebulking.
Ondanks maximale behandeling, is de vijfjaarsoverleving van de totale groep patiënten met een ovariumcarcinoom in Nederland 37,5% (95% CI: 36.2-38.7). (Allemani 2018)
Na een primaire debulking wordt de chemotherapie in de meeste gevallen intraveneus gegeven. Daarnaast zijn er gerandomiseerde studies die hebben aangetoond dat wanneer de chemotherapie wordt gegeven via een peritoneale verblijfskatheter, in aansluiting op een primaire complete of optimale debulking, dit tot een betere overleving leidt voor patiënten met een stadium III ovariumcarcinoom. (Armstrong 2006, Jaaback 2016) Omdat deze manier van toedienen van chemotherapie via een verblijfskatheter gepaard gaat met meer complicaties en bijwerkingen, is deze vorm van toediening niet algemeen geaccepteerd. (Walker 2006) In Nederland wordt bijvoorbeeld maar bij een gering aantal centra en een gering aantal patiënten IP-chemotherapie voorgeschreven.
In deze module willen we middels een gestructureerd literatuuronderzoek volgens de GRADE- methode vaststellen of IP-chemotherapie gecombineerd met IV chemotherapie van voordeel is voor patiënten met ovariumcarcinoom.
Conclusies
|
Hoog |
Bij patiënten met primair FIGO III ovariumcarcinoom geeft een behandeling met IP-/IV-chemotherapie na ten minste optimale primaire debulking een betere overleving in vergelijking met alleen platinumhoudende IV-chemotherapie.
Markman 2001, GOG 172 Armstrong |
|
Matig |
Bij patiënten met primair FIGO III ovariumcarcinoom geeft een behandeling met IP-/IV-chemotherapie na ten minste optimale primaire debulking een betere ziektevrije overleving in vergelijking met alleen platinumhoudende IV-chemotherapie.
Markman 2001, Yen 2009, GOG 172 Armstrong |
|
Laag |
Bij patiënten met primair FIGO III ovariumcarcinoom geeft een behandeling met IP-/IV-chemotherapie na ten minste optimale primaire debulking significant meer toxiciteit in vergelijking met alleen platinumhoudende IV-chemotherapie.
Markman 2001, Yen 2009, GOG 172 Armstrong. |
|
Matig |
Bij patiënten met primair FIGO III ovariumcarcinoom geeft een behandeling met IP-/IV-chemotherapie na ten minste optimale primaire debulking een slechtere kwaliteit van leven tijdens de behandeling in vergelijking met alleen platinumhoudende IV-chemotherapie. Dit verschil is één jaar na de behandeling niet meer aanwezig.
GOG 172 Armstrong, Wenzel 2007. |
|
Matig |
Patiënten met primair FIGO III ovariumcarcinoom waarbij ten tijde van de primaire debulking een recto-sigmoid resectie of een hemo-colectomie links wordt verricht, krijgen significant minder cycli- aanvullende behandelingen.
GOG 172 Armstrong. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er werden drie RCT’s gevonden die voldeden aan de PICO (Markman 2001, en GOG 172 Armstrong en Yen 2009) met in totaal 1.319 vrouwen. De drie RCT’s hebben een laag risico op bias. In deze drie studies werden alleen vrouwen met ten minste optimale debulking en FIGO III geïncludeerd.
Resultaten
Overall survival
Voor deze analyse zijn 23 RCT’s (GOG 172 Armstrong, Markman 2001) met in totaal 952 vrouwen (877 evalueerbaar). De HR is 0.78 (95% BI 0.67-0.93) ten faveure van de behandeling met IP- chemotherapie. De studie van Yen (Yen 2009) is niet meegenomen in de meta-analyse voor deze uitgangsvraag omdat de algemene overleving geen primaire uitkomstmaat is voor deze studie.
Ziektevrije overleving
Voor deze analyse zijn drie RCT’s meegenomen in de meta-analyse (GOG 172 Armstrong, Markman 2001, Yen 2009) met in totaal 1.319 vrouwen. De HR is 0.78 (95% BI 0.70-0.86) ten faveure van de behandeling met IP-chemotherapie.
Toxiciteit
In de Cochrane review van Jaaback [2016] zijn 14 analyses gedaan in het kader van de beoordeling van de verschillen in toxiciteit (adverse event graad 3 of 4). Voor deze richtlijnmodule is een meta-analyse gedaan met de drie RCT’s die voldoen aan de PICO. (GOG 172 Armstrong, Markman 2001, Yen 2009) Niet elke RCT rapporteerde elke betreffende toxiciteit. Bij zeven van deze analyses zijn er significant meer adverse events graad 3 of 4 in de IP-armen: leukopenie (RR 1,17 (95% BI: 1,07-1,28), drie trials, 1171 vrouwen), koorts (RR 1,68 (95% BI 1.16-2,67), drie trials, 1171 vrouwen), vermoeidheid (RR 2,32 (95% BI 1,06-5,07), drie trials, 1171 vrouwen), GI adverse events (RR 1,99 (95% BI 1,62-2,43), drie trials, 1.171 vrouwen), infectie (RR 3,34 (95% BI 2,06-5,43), drie trials, 1.171 vrouwen), metabole adverse events (RR 4,45 (95% BI 2,72-7,26), twee trials, 873 vrouwen) en neurologische adverse events (RR 1,64 (95% BI 1,15-2.33), drie trials, 1.171 vrouwen).
Kwaliteit van leven
Er is slechts één trial die de kwaliteit van leven heeft onderzocht. (GOG 172 Armstrong, Wenzel 2007) Vrouwen die behandeld zijn met IP-chemotherapie ervaren een slechtere kwaliteit van leven in vergelijking met vrouwen die behandeld zijn met IV-platinumhoudende chemotherapie. Zowel ten tijde van de 4e kuur (p < 0.001) als drie tot zes week na de behandeling (p = 0.009). Eén jaar na behandeling waren er geen significante verschillen meer in de gerapporteerde kwaliteit van leven.
Selectie van patiëntengroepen met een groter risico op het niet voltooien van de behandeling; in de GOG 172-studie van Armstrong heeft 58% van de vrouwen in de IP-arm de zes cycli niet afgemaakt (58%). Recto-sigmoid resecties of een hemi-colectomie links ten tijde van de debulking, verlaagt het aantal IP-cycli (p = 0.022).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de algehele overleving werd gedefinieerd als “hoog”. (CGOG 172 Armstrong, Markman 2001)
De bewijskracht voor ziektevrije overleving werd gedefinieerd als “matig. (GOG 172 Armstrong, Markman 2001, Yen 2009) De drie RCT’s hebben weliswaar een laag risico op bias maar zijn niet geblindeerd, daarom is de bewijskracht voor deze uitgangsvraag één niveau verlaagd.
De bewijskracht voor toxiciteit gerelateerd aan IP chemotherapie werd gedefinieerd als “laag”. (GOG 172 Armstrong, Markman 2001, Yen 2009) De drie RCT’s hebben weliswaar een laag risico op bias maar aangezien niet alle verschillen in toxiciteit significant zijn, suggereert dat imprecisie. Bovendien waren de RCT’s niet geblindeerd. Hierdoor is de bewijskracht voor deze uitgangsvraag twee niveaus verlaagd.
De bewijskracht voor de kwaliteit van leven na behandeling met IP-chemotherapie werd gedefinieerd als “matig”. (GOG 172 Armstrong, Wenzel 2007) De RCT heeft weliswaar een laag risico op bias aangezien de RCT niet geblindeerd was. De bewijskracht voor deze uitgangsvraag is met één niveau verlaagd.
De bewijskracht voor de selectie van patiëntgroepen die een groter risico hebben op het niet voltooien van de behandeling wordt gedefinieerd als “matig”. (GOG 172 Armstrong) De RCT heeft weliswaar een laag risico op bias, maar aangezien de RCT niet geblindeerd was, is de bewijskracht voor deze uitgangsvraag één niveau verlaagd.
Zoeken en selecteren
Uitgangsvraag: intraperitoneale chemotherapie versus standaard adjuvante chemotherapie met platinumhoudende chemotherapie na ten minste optimale debulking van primair FIGO II-IV ovariumcarcinoom.
P: vrouwen met primair epitheliaal ovariumcarcinoom FIGO-stadium II-VI
I: primaire ten minste optimale debulking/cytoreductive chirurgie met IP-chemotherapie
C: primaire ten minste optimale debulking/cytoreductive chirurgie met adjuvant platinumhoudende chemotherapie
O: overall survival, ziektevrije overleving en toxiciteit
Selectie:
Met de literatuursearch is aanvankelijk een bredere vraag uitgezet, zodat alle relevante literatuur gevonden en gescreend zou worden. Bij de beoordeling van de artikelen zijn alleen de artikelen meegenomen die:
- betrekking hebben op de primaire behandeling van het ovariumcarcinoom (recidieven werden geëxcludeerd);
- patiënten includeren met FIGO-stadium II-IV;
- ten minste algehele en recidiefvrije overleving meenemen als uitkomstmaat.
Vervolgens is de selectie gebaseerd op kwaliteit van het trialdesign. Systematische reviews met meta-analyses hadden de voorkeur, indien deze niet worden gevonden zullen ook RCT’s en gecontroleerde observationele studies worden meegenomen. Abstracts van presentaties op congressen zijn niet meegenomen, ook niet als het wel een RCT betreft die bij de PICO past.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte ziektevrije en totale overleving kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming.
Er werd tevens gekeken naar toxiciteit.
Indien van toepassing:
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
- de ziektevrije overleving is de periode (in maanden) vanaf de debulking tot aan een klinisch of histologisch vastgesteld recidief of door ziekte veroorzaakte sterfte.
- de totale overleving is de periode (in maanden) vanaf de debulking tot aan ziekte veroorzaakte of niet-ziekte veroorzaakte sterfte.
- incidentie van toxiciteit gerelateerd aan de behandeling
Per uitkomstmaat:
Ziektevrije overleving
De werkgroep definieerde een significante hazard-ratio/odds ratio als een relevant verschil.
Totale overleving
De werkgroep definieerde een significante hazard-ratio/odds ratio als een relevant verschil.
Toxiciteit
De werkgroep definieerde een significant relatief risico als een relevant verschil.
Kwaliteit van leven
De werkgroep definieerde een significant verschil als relevant verschil.
Selectie van groepen die de behandeling niet voltooien
De werkgroep definieerde een significant verschil in voltooien van de behandeling of significant verschil in aantal voltooide cycli als relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
Er is breed gezocht in de bekende databases (Cochrane Library, Pubmed, EMBASe en Web of Science). De zoekstrategie werd aangepast aan de betreffende database. In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die is gebruikt voor Pubmed. De search werd verricht op 21 februari 2018 en resulteerde in 122 treffers.
De titels en abstracts zijn door twee personen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Er werden negen RCT’s en één systematische review gevonden. Alle gevonden RCT’s waren onderdeel van de systematische review en na de review zijn geen nieuwe RCT’s gepubliceerd. In de betreffende RCT’s zijn echter verschillende chemotherapie schema’s gebruikt in de standaard arm, daarom konden de analyses van de systematische review niet worden gebruikt. Uiteindelijk zijn alleen de RCT’s geïncludeerd waarin carboplatin in combinatie met paclitaxel de behandeling in de standaard arm was en die ziektevrije overleving en/of totale overleving de uitkomstmaat hadden.
Resultaten
Drie studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk-of-bias) is opgenomen in de risk-of-bias-tabellen.
Referenties
- 1 - Allemani, C., Matsuda, T., Di Carlo, V., Harewood, R., Matz, M., Niksic, M., Coleman, M. P. (2018). Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet, 391(10125).
- 2 - Armstrong, D.K., Bundy, B., Wenzel, L., Huang, H.Q., Baergen, R., Lele, S., Copeland, L.J., Walker, J.L., Burger, R.A. (2006). Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. Gynecologic Oncology Group 172. N Engl J Med;354:34-43
- 3 - Bristow, R.E., Tomacruz, R.S., Armstrong, D.K., Trimble, E.L., Montz, F.J. (2002). Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol;20:1248-59.
- 4 - Jaaback, K., Johnson, N., Lawrie, T.A. (2016). Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 12;(1).
- 5 - Markman, M., Bundy, B.N., Alberts, D.S., Fowler, J.M., Clark-Pearson, D.L., Carson, L.F., Wadler, S., Sickel, J. (2001). Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol;19:1001-7.
- 6 - Wenzel, L.B., Huang, H.Q., Armstrong, D.K., Walker, J.L., Cella, D., Gynecologic Oncology Group. (2007). Health-related quality of life during and after intraperitoneal versus intravenous chemotherapy for optimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol.25:437-43.
- 7 - Wright,A.A., Bohlke, K., Armstrong, D.K., Bookman, M.A., Cliby, W.A., Coleman, R.L., Dizon, D.S., Kash, J.J., Meyer, L.A., Moore, K.N., Olawaiye, A.B., Oldham, J., Salani, R., Sparacio, D.,, Tew, W.P., Vergote, I., Edelson, M.I. (2016). Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Gynecol Oncol;143:3-15.
- 8 - Yen, M.S., Twu, N.F., Lai, C.R., Horng, H.C., Chao, K.C., Juang, C.M..(2009). Importance of delivered cycles and nomogram for intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol;114:415-9
Evidence tabellen
|
Studiereferentie |
Methoden |
Inclusie criteria |
N (evalueerbaar) |
Standard arm |
Interventie arm |
Uitkomsten |
|
Markman 2001 |
Multicentre RCT, intention to treat |
FIGO III, residual disease < 1 cm, GOG < 3 |
523 (462) |
IV paclitaxel 135mg/m2 + IV cispl 75mg/m2 a 3 week, 6x |
IV carboplatin AUC 9 2x a 28d, IV plactitaxel 135 mg/m2 (d1) + IP cisplatin 100 mg/m2 (d2) x 6. |
Algemene overleving, progressie vrije overleving, toxiciteit |
|
Yen 2009 |
Landelijke (Taiwan) RCT |
FIGO III na cytoreductieve chirurgie (residual disease > 1 cm exclusive criterium) |
367 |
Paclitaxel (d1) + cisplatin of carboplatin IV (d2) a 3 week, x 6. |
Paclitaxel (d1) + cisplatin of carboplatin IP (d2) a 3 week, x 6. |
Nomogram voor overleving met CA125, IP/IV, stadium, histologie en bovenbuiksziekte. |
|
GOG 172, Armstrong |
Multicentre RCT, intention to treat |
FIGO III, residual disease <= 1 cm, GOG 0-2 |
429 (415) |
IV paclitaxel 135 mg/m2 (d1) + IV cisplatin 75 mg/m2 (d2) a 3 week x 6 |
IV paclitaxel 135 mg/m2 (d1) + IP cisplatin 100 mg/m2 (d2) + IP paclitaxel 60 mg /m2 (d8) a 3 week x 6 |
Algemene overleving, ziekte vrije overleving, toxiciteit, kwaliteit van leven, serum Ca125 |
Risk of bias table
Research question: Intraperitoneale (IP) chemotherapie na primaire debulking bij hoog stadium ovariumcarcinoom
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Markman 2001 |
Randomization was carried out by a block arrangement balancing the treatment assignment within gross residual disease status and major GOG institutions. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
GOG172 (Armstrong 2006) |
The GOG Statistical and Data Center randomly assigned patients with use of a permuted block containing three assignments for each regimen. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
Yen 2009 |
Not described |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Alberts 1996 |
Niet juiste chemotherapie schema |
|
Gadducci 2000 |
Niet juiste chemotherapie schema |
|
Kirmani 1994 |
Niet juiste chemotherapie schema |
|
Polyzos 1999 |
Niet juiste chemotherapie schema |
|
Yen 2001 |
Niet juiste chemotherapie schema |
|
Zylberberg 1986 |
Niet juiste chemotherapie schema |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 23-12-2021
Laatst geautoriseerd : 23-12-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn epitheliaal ovariumcarcinoom is GOZON (Maastricht, Nijmegen, Eindhoven) verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
GOZON zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO, commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
|
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van publicatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
|
IP-chemo na primaire debulking |
GOZON |
2021 |
2023 |
2 jaarlijks |
CRGO |
Nieuwe literatuur of nieuwe inzichten |
- Naam van de module
- Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
- Maximaal na vijf jaar
- (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
- regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
- Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
Geaccordeerd door:
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op) ovariumcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
|
I.A. Boere |
internist-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
D. Boll (voorzitter) |
gynaecoloog-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
W.J. van Driel |
gynaecoloog-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
I.M.W. Ebisch |
gynaecoloog |
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen |
|
C.G. Gerestein |
gynaecoloog-oncoloog |
UMC Utrecht |
|
H.M. Horlings |
patholoog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
M.M.H.F. Kamps |
verpleegkundig specialist |
Maastricht UMC+/V&VN |
|
A.L.M. Kok |
gynaecoloog |
Amphia Ziekenhuis Breda |
|
A. van der Kolk |
patiënten-vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
C.D. de Kroon |
gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
|
A.J. Krüse |
gynaecoloog |
Isala Klinieken, Zwolle |
|
S. Lambrechts |
gynaecoloog-oncoloog |
Maastricht UMC+ |
|
P. Lof |
onderzoeker |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
P.B. Ottevanger |
internist-oncoloog |
Radboudumc, Nijmegen |
|
A.K.L. Reyners |
internist-oncoloog |
UMCG, Groningen |
|
E.M. Roes |
gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
J. Roozendaal |
Patiënten vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
G.S. Sonke |
internist-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
A.M.J. Thijs |
internist-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
K.K.B.T. van de Vijver |
patholoog |
UZ Gent |
|
P.O. Witteveen |
internist-oncoloog |
UMC Utrecht |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (GOZON) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria.
De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Organisatie van zorg
De Gynaecologen met aandachtsgebied oncologie en gynaecologisch oncologen die operaties uitvoeren die operaties uitvoeren voor de behandeling van ovariumcarcinoom komen in aanmerking voor de implementatie van een routine diagnostische laparoscopie. Er moet voldoende draagkracht zijn van de vakgroep en voldoende faciliteiten aanwezig zijn (op logistiek gebied qua operatieplanning) om succesvol de routine diagnostische laparoscopie te kunnen implementeren.
Het implementatie traject zal verschillen per ziekenhuis. Door middel van een 0-meting zal geïnventariseerd worden per ziekenhuis waaruit de huidige diagnostische work-up bestaat en in hoeverre de diagnostische laparoscopie hierin een rol speelt. Daarnaast zal geïnventariseerd worden of er eventuele bezwaren zijn tegen de implementatie van een routine diagnostische laparoscopie.
Financiële en logistieke aspecten
Op basis van de resultaten van de RCT van Rutten[2017] is er een kosteneffectiviteitsanalyse (KEA) uitgevoerd door van de Vrie [2017]. Deze analyse liet geen significant verschil in Quality -adjusted Life Years (QALY) zien tussen de groep die een diagnostische laparoscopie voorafgaand aan de primaire debulking had ondergaan en de groep die direct een primaire debulking had ondergaan. De kosten voor een aanvullende diagnostische laparoscopie is 1400 euro. Wanneer door middel van een laparoscopie een laparotomie wordt voorkomen, wegen de extra kosten van de laparoscopie op tegen de besparing van een onnodige laparotomie. In de studie van Rutten[2017] werden 29% minder open-dicht procedures verricht in de groep die een laparoscopie onderging vergeleken met de groep die direct een primaire debulking onderging. De laparoscopie kan zowel in dezelfde sessie als in een aparte sessie worden verricht dan de geplande primaire debulking. De timing heeft financiële consequenties. Wanneer de laparoscopie in dezelfde sessie gedaan wordt als de debulking, zijn de kosten van de laparoscopie lager en de verlenging van de totale operatie tijd met een half uur is op een debulking van gemiddeld 4-5 uur acceptabel. Indien echter wordt besloten op basis van de bevindingen van de laparoscopie om aansluitend geen debulking uit te voeren, zullen er kostbare operatie uren verloren gaan. De KEA liet zien dat indien de laparoscopie altijd in dezelfde sessie werd uitgevoerd als de geplande debulking, de kosten per patiënt in de laparoscopie groep 120 euro lager waren dan in de groep die direct een debulking onderging. Dit was echter wel in het geval indien op basis van de laparoscopie er een debulking uitgevoerd kon worden en er dus geen sprake was van een lege OK ruimte. De kosten van een lege OK ruimte wordt in de KEA geschat op 1100 euro. De KEA liet zien dat als de laparoscopie in dezelfde sessie werd verricht als debulking, maar er aansluitend geen debulking (38% van de patiënten) verricht werd, de kosten per patiënt in de laparoscopie groep 280 euro hoger waren dan in de directe debulking groep. Wanneer de laparoscopie in een aparte sessie wordt gedaan verlies je geen kostbare operatie tijd ingepland voor de debulking. Voor de patiënt betekent dit echter wel een extra opname en een extra ingreep. De KEA liet zien dat indien de laparoscopie in een aparte sessie werd verricht dan de debulking, de kosten 80 euro per patiënt meer waren in de laparoscopie groep dan in de directe debulking groep. De kosten van de laparoscopie (1400) worden gecompenseerd door de kosten die worden gespaard indien onnodige laparotomieën worden voorkomen.
Naast de economische gevolgen, zijn er ook logistieke punten die meegenomen dienen te worden in de keuze van timing van de laparoscopie. Het is daarom belangrijk per oncologisch centrum waar debulking chirurgie wordt verricht, een financiële en logistieke afweging te maken voor de keuze om een laparoscopie in dezelfde sessie of in een aparte sessie dan de primaire debulking te verrichten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.