Intraperitoneale (IP) chemotherapie na NACT (Neo-adjuvante chemotherapie) en intervaldebulking hoog stadium ovariumcarcinoom
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft intraperitoneale chemotherapie (IP) in de behandeling van patiënten met een primair ovariumcarcinoom na primaire debulking?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking een verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking meer toxiciteit dan behandeling zonder IP chemotherapie?
- Heeft de behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking effect op de kwaliteit van leven?
Aanbeveling
Er wordt aanbevolen geen IP-chemotherapie toe te voegen aan de adjuvante chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking bij vrouwen met FIGO II-IV ovariumcarcinoom omdat er geen effect is op de algemene overleving (HR 0,80 95% BI: 0,47-1.53) en er geen effect is op de progressievrije overleving (HR 0,82, 95% BI 0,57-1,17).
Overwegingen
Waar het toevoegen van IP-chemotherapie aan de adjuvante behandeling na ten minste optimale debulking een gunstig effect heeft op zowel de algemene als ziektevrije overleving wordt dat effect niet gezien bij de IP-chemotherapie behandeling na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking. Zeker met de aanstaande implementatie van HIPEC ten tijde van de intervaldebulking lijkt de behandeling met IP- (carboplatin) chemotherapie als onderdeel van de adjuvante behandeling na intervaldebulking geen zinnige aanvulling.
Het is goed te bedenken dat in de studie van Provencher een variant op het standaard behandelschema is gebruik voor zowel de IV-arm als de IP-arm. Paclitaxel werd gegeven op dag 1 135 mg/m2 en op dag acht 60 mg/m2. Het IP-schema (de interventie arm) is iets anders dan het Armstrong-schema in de GOG 172-studie met 75 mg/m2 cisplatin IP of carboplatin AUC 5/6 en 60 mg/m2 paclitaxel op dag acht in plaats van 100 mg./m2 cisplatin IP op dag twee en 60 mg/m2 paclitaxel IP op dag acht. Dit verschil in schema’s zou mogelijk een factor kunnen zijn in negatieve uitkomst van de studie van Provencher. (Provencher 2018, Armstrong 2006)
Onderbouwing
Achtergrond
Gevorderd stadium epitheliaal ovariumcarcinoom wordt behandeld door een combinatie van cytoreductieve chirurgie (debulking) en platinumhoudende chemotherapie (meestal carboplatin en paclitaxel). Er wordt ofwel een primaire debulking verricht waarna er aanvullend zes kuren chemotherapie worden gegeven, of er wordt gestart met drie kuren chemotherapie gevolgd door een interval debulking, waarna nog drie kuren chemotherapie volgen. (Wright 2016) Het doel van de debulkingsoperatie is om alle zichtbare ziekte te verwijderen, dit wordt een “complete debulking” genoemd.
Wanneer na de operatie de restlaesies < 1 cm zijn, wordt er gesproken van een “optimale debulking”. De hoeveelheid restziekte een debulkingsoperatie heeft een directe relatie met de overleving. (Bristow 2002) Het uitvoeren van een primaire debulking heeft de voorkeur. Wanneer een complete/optimale primaire debulking echter bij diagnose niet mogelijk wordt geacht, wordt er gekozen om te starten met neo-adjuvante chemotherapie en een intervaldebulking. Ondanks maximale behandeling, is de vijfjaarsoverleving van de totale groep patiënten met een ovariumcarcinoom in Nederland 37,5% (95% CI: 36.2-38.7). (Allemani 2018)
Na een primaire debulking kan worden overwogen IV-chemotherapie te combineren met IP- chemotherapie. Er is een Cochrane Review waaruit blijkt dit leidt tot een verbeterde overleving maar gepaard gaat met meer toxiciteit. (Jaaback 2016)
Bij een aanzienlijk deel van de patiënten wordt zoals gezegd echter gestart met chemotherapie, gevolgd door een intervaldebulking waarna nog weer chemotherapie wordt gegeven. Recent is gebleken dat het combineren van de intervalbebulking met HIPEC (Hypertherme Intra Peritoneale Chemotherapie) leidt tot significant betere overleving zonder dat het gepaard gaat met significante verschillen in toxiciteit. (Van Driel 2018)
Gegeven dit gunstige effect van HIPEC rijst de vraag wat het effect is van het toevoegen van IP- chemotherapie aan de IV-chemotherapie na een intervaldebulking vanwege hoog stadium ovariumcarcinoom op de overleving.
In deze module willen we middels een gestructureerd literatuuronderzoek volgens de GRADE- methode vaststellen of IP-chemotherapie gecombineerd met IV-chemotherapie na een intervaldebulking van voordeel is voor patiënten met ovariumcarcinoom.
Conclusies
|
Matig GRADE |
Het toevoegen van IP-chemotherapie aan de chemotherapie na ten minste optimale debulking vanwege FIGO II-IV primair ovariumcarcinoom geeft geen verbetering van de algemene overleving.
Provencher 2018 |
|
Laag GRADE
|
Het toevoegen van IP-chemotherapie aan de chemotherapie na ten minste optimale debulking vanwege FIGO II-IV primair ovariumcarcinoom geeft geen verbetering van de ziektevrije overleving.
Provencher 2018 |
|
Laag |
Er is geen significant verschil in toxiciteit tussen vrouwen behandeld met IP-/IV-chemotherapie versus IV-chemotherapie na ten minste optimale intervaldebulking vanwege primair FIGO II-IV ovariumcarcinoom.
Provencher 2018 |
|
Laag |
Er is geen significant verschil in de kwaliteit van leven tussen vrouwen behandeld met IP-/IV-chemotherapie versus IV-chemotherapie na ten minste optimale intervaldebulking vanwege primair FIGO II-IV ovariumcarcinoom.
Provencher 2018 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Het artikel van Provencher (Provencher 2018) beschrijft de resultaten van de PETROC-studie, een 2-stage fase 3 RCT waarin enerzijds twee verschillende IP-chemotherapie schema’s en anderzijds IP-/IV-chemotherapie met IV chemotherapie is vergeleken bij vrouwen met FIGO II-IV primair ovariumcarcinoom waarbij een intervaldebulking is verricht. Het betreft een multicenter RCT die is uitgevoerd onder de vlag van de GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) en is ontwikkeld door de CCTG (Canadian Clinical Trial Group).
In de 1e fase van de studie werden vrouwen met FIGO IIB-IV primair ovariumcarcinoom waarbij een intervaldebulking werd verricht gerandomiseerd tussen IV paclitaxel 135 mg/m2 + IV carboplatin AUC 5/6 op dag 1 + IV paclitaxel 60 mg/m2 op dag 8 (arm 1), IV paclitaxel 135 mg/m2 + IP cisplatin 75 mg/m2 op dag 1 en IP paclitaxel 60 mg/m2 (arm 2) en IV paclitaxel 135 mg/m2 + IP carboplatin AUC 5/6 op dag 1 + paclitaxel 60 mg/m2 IP op dag 8 (arm 3). Nadat duidelijk zou zijn welk IP-schema (arm 2 of arm 3) het beste zou zijn met betrekking tot progressievrije overleving om daarna als 2-arm RCT door te gaan met algemene overleving als eindpunt. Door te trage inclusie is de studie aangepast. De 2e fase van de studie is eerder ingegaan, al na 51 patiënten in elke arm is een interimanalyse uitgevoerd waarna arm 2 is gestaakt (uiteindelijk 72 patiënten in arm 2 gestaakt omdat tot bekend worden van de uitkomst van de interimanalyse de inclusie is gecontinueerd). Bovendien is het primaire eindpunt aangepast: van progressievrije overleving naar PD9 (gedefinieerd als % patiënten met progressie of overlijden binnen negen maanden na randomisatie). Algemene overleving is een secundaire uitkomstmaat gebleven.
De toxiciteit in de studie is beoordeeld met behulp van de CTCEA (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versie 4.0 en voor de beoordeling van de kwaliteit van leven zijn gevalideerde vragenlijsten gebruikt (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OV28 en FACT/GOG-Ntx).
Resultaten
Overall survival
Er is geen verschil in overleving tussen arm 1 (IV carboplatin + IV paclitaxel) en arm 3 (IP carboplatin + IV paclitaxel + IP paclitaxel): overleving (na twee jaar, mediane follow-up 33 maanden) respectievelijk 74,4% en 80,6% (HR 0,80 (95% BI 0,47-1,53)).
Ziektevrije overleving
Er is geen verschil in ziektevrije overleving tussen de beide armen na een mediane follow-up van 33 maanden. Mediane ziektevrije overleving respectievelijk 11,3 maanden (arm 1, IV carboplatin + IV paclitaxel) versus 12,5 maanden (arm 3, IP carboplatin + IV paclitaxel + IP paclitaxel) (HR 0,82, 95% BI: 0,57-1,17).
Toxiciteit
Er was geen significant verschil in toxiciteit tussen de patiënten in arm 1 en arm 3 (AE’s ≥ grade 2 respectievelijk 23% versus 16%). Bij zeven patiënten (7,6%) werd de IP chemotherapie gestaakt vanwege katheterproblemen.
Kwaliteit van leven
Er werden geen verschillen gezien in de scores op de verschillende schalen van de kwaliteit-van-leven-vragenlijsten zes maanden na behandeling.
Bewijskracht van de literatuur
De beschrijving voor algemene overleving werd gedefinieerd als ‘matig’. De studie waarop de aanbeveling is gebaseerd, is een RCT (hoge bewijskracht) maar de bewijskracht is één niveau verlaagd omdat de algemene overleving een secundaire uitkomstmaat betreft.
De bewijskracht voor ziektevrije overleving werd gedefinieerd als ‘laag’. De studie waarop de aanbeveling is gebaseerd, is een RCT (hoge bewijskracht) waarbij de bewijskracht twee niveaus is verlaagd omdat voor de betreffende uitkomst een risico bestaat op bias omdat er geen blindering is toegepast en omdat ziektevrije overleving een secundaire uitkomstmaat was.
De bewijskracht voor toxiciteit gerelateerd aan IP-chemotherapie na intervaldebulking werd gedefinieerd als ‘laag’. De studie waarop de aanbeveling is gebaseerd, is een RCT (hoge bewijskracht) waarbij de bewijskracht twee niveaus is verlaagd omdat voor de betreffende uitkomst een risico bestaat op bias omdat er geen blindering is toegepast en omdat toxiciteit niet de primaire uitkomst van de studie was.
De bewijskracht voor kwaliteit van leven gerelateerd aan IP chemotherapie na intervaldebulking werd gedefinieerd als ‘laag’. De studie waarop de aanbeveling is gebaseerd, is een RCT (hoge bewijskracht) waarbij de bewijskracht twee niveaus is verlaagd omdat voor de betreffende uitkomst een risico bestaat op bias omdat er geen blindering is toegepast en omdat kwaliteit van leven niet de primaire uitkomst van de studie was.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Welke plaats heeft intraperitoneale chemotherapie (IP) in de behandeling van patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking een verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking meer toxiciteit dan behandeling zonder IP-chemotherapie?
- Heeft de behandeling met IP-chemotherapie na neo-adjuvante chemotherapie en intervaldebulking effect op de kwaliteit van leven?
PICO
P: vrouwen met epitheliaal ovariumcarcinoom FIGO-stadium II-IV
I: intervaldebulking met postoperatief IP-chemotherapie
C: intervaldebulking zonder postoperatief IP-chemotherapie
O: overall survival, ziektevrije overleving, toxiciteit en kwaliteit van leven
Selectie
Met de literatuur search is aanvankelijk een bredere vraag uitgezet, zodat alle relevante literatuur gevonden en gescreend zou worden. Bij de beoordeling van de artikelen zijn alleen de artikelen meegenomen die:
- betrekking hebben op de primaire behandeling van het ovariumcarcinoom (recidieven werden geëxcludeerd);
- patiënten includeren met hoog stadium;
- algehele en recidiefvrije overleving meenemen als uitkomstmaat.
Vervolgens is de selectie gebaseerd op kwaliteit van het trialdesign. Systematische reviews met meta-analyses hadden de voorkeur, indien deze niet worden gevonden zullen ook RCT’s en gecontroleerde observationele studies worden meegenomen.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte ziektevrije en totale overleving kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming.
Er werd tevens gekeken naar toxiciteit en kwaliteit van leven.
Indien van toepassing:
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
- De ziektevrije overleving is de periode (in maanden) vanaf de debulking tot aan een klinisch of histologisch vastgesteld recidief of door ziekte veroorzaakte sterfte.
- De totale overleving is de periode (in maanden) vanaf de debulking tot aan ziekte veroorzaakte of niet-ziekte veroorzaakte sterfte.
- Incidentie van toxiciteit gerelateerd aan de behandeling.
Per uitkomstmaat:
Ziektevrije overleving
De werkgroep definieerde een significante hazard-ratio/odds ratio als een relevant verschil.
Totale overleving
De werkgroep definieerde een significante hazard-ratio/odds ratio als een relevant verschil.
Toxiciteit
De werkgroep definieerde een significant relatief risico als een relevant verschil.
Kwaliteit van leven
De werkgroep definieerde een significant verschil in de één of meer subschalen van de betreffende kwaliteit-van-leven-vragenlijst als een relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
Er is breed gezocht in de bekende databases (Cochrane Library, Pubmed, EMBASe en Web of Science). De zoekstrategie werd aangepast aan de betreffende database. In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die is gebruikt voor Pubmed. De search werd verricht op 21 februari 2018 en resulteerde in 112 treffers.
De titels en abstracts zijn door twee personen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Er werd één RCT geïdentificeerd (Provencher 2018), één prospectieve fase 2 cohortstudie (Tiersten 2009) en drie retrospectieve cohortstudies. (Nelson 2010, Mueller 2016 en Robinson 2014) Voor het beantwoorden van de uitgangsvragen van deze richtlijnmodule werd, gezien de methodologische beperkingen van de observationele en retrospectieve studies, alleen de RCT van Provencher gebruikt.
Resultaten
Een studie is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk-of-bias) is opgenomen in de risk-of-bias-tabellen.
Referenties
- 1 - Allemani, C., Matsuda, T., Di Carlo, V., Harewood, R., Matz, M., Niksic, M.,... Coleman, M. P. (2018). Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet, 391(10125).
- 2 - Armstrong, D.K., Bundy, B., Wenzel, L., Huang, H.Q., Baergen, R., Lele, S., Copeland, L.J., Walker, J.L., Burger, R.A. (2006). Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. Gynecologic Oncology Group. N Engl J Med;354:34-43.
- 3 - Bristow, R.E., Tomacruz, R.S., Armstrong, D.K., Trimble, E.L., Montz, F.J. (2002). Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol;20:1248-59.
- 4 - Driel van, W.J., Koole, S.N., Sikorska, K., Schagen van Leeuwen, J.H., Schreuder, H.W.R., Hermans, R.H.M., de Hingh, I.H.J.T., van der Velden, J., Arts, H.J., Massuger, L.F.A.G., Aalbers, A.G.J., Verwaal, V.J., Kieffer, J.M., Van de Vijver, K.K., van Tinteren, H., Aaronson, N.K., Sonke, G.S.(2018). Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med;378:230-240.
- 5 - Jaaback, K., Johnson, N., Lawrie, T.A. (2016). Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 12;(1):
- 6 - Markman, M., Bundy, B.N., Alberts, D.S., Fowler, J.M., Clark-Pearson, D.L., Carson, L.F., Wadler, S., Sickel, J. (2001). Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol;19:1001-7.
- 7 - Mueller, J.J., Kelly, A., Zhou, Q., Iasonos, A., Long Roch,e K., Sonoda,Y., O'Cearbhaill,R.E., Zivanovic, O., Chi, D.S., Gardner, G.J. (2016). Intraperitoneal chemotherapy after interval debulking surgery for advanced-stage ovarian cancer: Feasibility and outcomes at a comprehensive cancer center. Gynecol Oncol;143:496-503.
- 8 - Nelson, G., Lucero, C.A., Chu, P., Nation, J., Ghatage, P. (2010). Intraperitoneal chemotherapy for advanced ovarian and peritoneal cancers in patients following interval debulking surgery or primary cytoreductive surgery: Tom Baker Cancer Centre experience from 2006 to 2009. J Obstet Gynaecol Can;32:263-9.
- 9 - Provencher, D.M., Gallagher, C.J., Parulekar, W.R., Ledermann, J.A., Armstrong, D.K., Brundage, M., Gourley, C., Romero, I., Gonzalez-Martin, A., Feeney, M., Bessette, P., Hall, M., Weberpals, J.I., Hall, G., Lau, S.K., Gauthier, P., Fung-Kee-Fun,g M., Eisenhauer, E.A., Winch, C., Tu, D., MacKay, H.J. (2018). OV21/PETROC: a randomized Gynecologic Cancer Intergroup phase II study of intraperitoneal versus intravenous chemotherapy following neoadjuvant chemotherapy and optimal debulking surgery in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol;29:431-438
- 10 - Robinson, W., Cantillo, E. (2014). Debulking surgery and intraperitoneal chemotherapy are associated with decreased morbidity in women receiving neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer;24:43-7
- 11 - Tiersten, A.D., Liu, P.Y., Smith, H.O., Wilczynski, S.P., Robinson, W.R., Markman, M., Alberts, D.S. (2009). Phase II evaluation of neoadjuvant chemotherapy and debulking followed by intraperitoneal chemotherapy in women with stage III and IV epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer: Southwest Oncology Group Study S0009. Gynecol Oncol;112:444-9.
- 12 - Wright,A.A., Bohlke, K., Armstrong, D.K., Bookman, M.A., Cliby, W.A., Coleman, R.L., Dizon, D.S., Kash, J.J., Meyer, L.A., Moore, K.N., Olawaiye, A.B., Oldham, J., Salani, R., Sparacio, D., Tew, W.P., Vergote, I., Edelson, M.I. (2016). Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Gynecol Oncol;143:3-15.
- 13 - Yen, M.S., Twu, N.F., Lai, C.R., Horng, H.C., Chao, K.C., Juang, C.M. (2009). Importance of delivered cycles and nomogram for intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol;114:415-9
Evidence tabellen
|
Studiereferentie |
Methoden |
Inclusiecriteria |
N (evalueerbaar) |
Standard arm |
Interventie arm |
Uitkomsten |
|
Provencher 2018 |
Multicentre RCT, intention to treat (2-stage RCT: eerste stage met 2 IP schema’s, 2e stage met beste IP schema door).
|
FIGO IIB-IVA, primair ovarium of peritoneal carcinoom, 3 of 4 kuren platinum based NACT, residual disease < 1 cm, ECOG 0-2. |
275 (203) |
IV paclitaxel 135mg/m2 + IV carboplatin AUC 5-6 (dag 1) + paclitaxel 60 mg/m2 (dag 8) a 3 week, 3x |
IV plactitaxel 135 mg/m2 + IP carboplatin aUC 5-6 (dag 1) + IV paclitaxel 60 mg/m2 (dag 8) a 3 week, 3x. |
In eerste instantie ziekte vrije overleving maar vanwege trage inclusie aangepast in PD9: % patiënten met progressie of dood 9 maanden na randomisatie. |
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Research question: IP chemotherapie na NACT en intervaldebulking vanwege hoog stadium ovariumcarcinoom
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3 (unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Provencher, 2018 |
Central, web-based minimization procedure |
Unlikely |
Likely |
Likely |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Tiersten 2009 |
Verkeerde studie opzet (geen RCT) |
|
Nelson 2010 |
Verkeerde studie opzet (geen RCT) |
|
Mueller 2016 |
Verkeerde studie opzet (geen RCT) |
|
Robinson 2014 |
Verkeerde studie opzet (geen RCT) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 23-12-2021
Laatst geautoriseerd : 23-12-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn epitheliaal ovariumcarcinoom is GOZON (Maastricht, Nijmegen, Eindhoven) verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
GOZON zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO, commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
|
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van publicatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
|
Intraperitoneale (IP) chemotherapie na NACT (Neo-adjuvante chemotherapie) en intervaldebulking hoog stadium ovariumcarcinoom’ |
GOZON |
2021 |
2023 |
2 jaarlijks |
CRGO |
Literatuur of nieuwe inzichten |
- Naam van de module
- Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
- Maximaal na vijf jaar
- (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
- regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
- Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
Geaccordeerd door:
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op) ovariumcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
|
I.A. Boere |
internist-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
D. Boll (voorzitter) |
gynaecoloog-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
W.J. van Driel |
gynaecoloog-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
I.M.W. Ebisch |
gynaecoloog |
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen |
|
C.G. Gerestein |
gynaecoloog-oncoloog |
UMC Utrecht |
|
H.M. Horlings |
patholoog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
M.M.H.F. Kamps |
verpleegkundig specialist |
Maastricht UMC+/V&VN |
|
A.L.M. Kok |
gynaecoloog |
Amphia Ziekenhuis Breda |
|
A. van der Kolk |
patiënten-vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
C.D. de Kroon |
gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
|
A.J. Krüse |
gynaecoloog |
Isala Klinieken, Zwolle |
|
S. Lambrechts |
gynaecoloog-oncoloog |
Maastricht UMC+ |
|
P. Lof |
onderzoeker |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
P.B. Ottevanger |
internist-oncoloog |
Radboudumc, Nijmegen |
|
A.K.L. Reyners |
internist-oncoloog |
UMCG, Groningen |
|
E.M. Roes |
gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
J. Roozendaal |
Patiënten vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
G.S. Sonke |
internist-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
A.M.J. Thijs |
internist-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
K.K.B.T. van de Vijver |
patholoog |
UZ Gent |
|
P.O. Witteveen |
internist-oncoloog |
UMC Utrecht |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (GOZON) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria.
De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Organisatie van zorg
De Gynaecologen met aandachtsgebied oncologie en gynaecologisch oncologen die operaties uitvoeren die operaties uitvoeren voor de behandeling van ovariumcarcinoom komen in aanmerking voor de implementatie van een routine diagnostische laparoscopie. Er moet voldoende draagkracht zijn van de vakgroep en voldoende faciliteiten aanwezig zijn (op logistiek gebied qua operatieplanning) om succesvol de routine diagnostische laparoscopie te kunnen implementeren.
Het implementatie traject zal verschillen per ziekenhuis. Door middel van een 0-meting zal geïnventariseerd worden per ziekenhuis waaruit de huidige diagnostische work-up bestaat en in hoeverre de diagnostische laparoscopie hierin een rol speelt. Daarnaast zal geïnventariseerd worden of er eventuele bezwaren zijn tegen de implementatie van een routine diagnostische laparoscopie.
Financiële en logistieke aspecten
Op basis van de resultaten van de RCT van Rutten[2017] is er een kosteneffectiviteitsanalyse (KEA) uitgevoerd door van de Vrie [2017]. Deze analyse liet geen significant verschil in Quality -adjusted Life Years (QALY) zien tussen de groep die een diagnostische laparoscopie voorafgaand aan de primaire debulking had ondergaan en de groep die direct een primaire debulking had ondergaan. De kosten voor een aanvullende diagnostische laparoscopie is 1400 euro. Wanneer door middel van een laparoscopie een laparotomie wordt voorkomen, wegen de extra kosten van de laparoscopie op tegen de besparing van een onnodige laparotomie. In de studie van Rutten[2017] werden 29% minder open-dicht procedures verricht in de groep die een laparoscopie onderging vergeleken met de groep die direct een primaire debulking onderging. De laparoscopie kan zowel in dezelfde sessie als in een aparte sessie worden verricht dan de geplande primaire debulking. De timing heeft financiële consequenties. Wanneer de laparoscopie in dezelfde sessie gedaan wordt als de debulking, zijn de kosten van de laparoscopie lager en de verlenging van de totale operatie tijd met een half uur is op een debulking van gemiddeld 4-5 uur acceptabel. Indien echter wordt besloten op basis van de bevindingen van de laparoscopie om aansluitend geen debulking uit te voeren, zullen er kostbare operatie uren verloren gaan. De KEA liet zien dat indien de laparoscopie altijd in dezelfde sessie werd uitgevoerd als de geplande debulking, de kosten per patiënt in de laparoscopie groep 120 euro lager waren dan in de groep die direct een debulking onderging. Dit was echter wel in het geval indien op basis van de laparoscopie er een debulking uitgevoerd kon worden en er dus geen sprake was van een lege OK ruimte. De kosten van een lege OK ruimte wordt in de KEA geschat op 1100 euro. De KEA liet zien dat als de laparoscopie in dezelfde sessie werd verricht als debulking, maar er aansluitend geen debulking (38% van de patiënten) verricht werd, de kosten per patiënt in de laparoscopie groep 280 euro hoger waren dan in de directe debulking groep. Wanneer de laparoscopie in een aparte sessie wordt gedaan verlies je geen kostbare operatie tijd ingepland voor de debulking. Voor de patiënt betekent dit echter wel een extra opname en een extra ingreep. De KEA liet zien dat indien de laparoscopie in een aparte sessie werd verricht dan de debulking, de kosten 80 euro per patiënt meer waren in de laparoscopie groep dan in de directe debulking groep. De kosten van de laparoscopie (1400) worden gecompenseerd door de kosten die worden gespaard indien onnodige laparotomieën worden voorkomen.
Naast de economische gevolgen, zijn er ook logistieke punten die meegenomen dienen te worden in de keuze van timing van de laparoscopie. Het is daarom belangrijk per oncologisch centrum waar debulking chirurgie wordt verricht, een financiële en logistieke afweging te maken voor de keuze om een laparoscopie in dezelfde sessie of in een aparte sessie dan de primaire debulking te verrichten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.