Bevacizumab bij de primaire behandeling van stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft Bevacizumab in de primaire behandeling van patiënten met een stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Geeft behandeling met primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol en bevacizumab een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
- Geeft behandeling met primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol en bevacizumab een verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
- Leidt behandeling met interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en bevacizumab en adjuvant drie kuren carbo/taxol met bevacizumab tot een verlengde recidiefvrije overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
- Leidt behandeling met interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en bevacizumab en adjuvant drie kuren carbo/taxol met bevacizumab tot een verlengde algehele overleving voor patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom?
Aanbeveling
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom dient geen bevacizumab toegevoegd te worden bij de primaire behandeling.
Overwegingen
De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.
Toevoeging van bevacizumab leidt niet tot verbetering van PFS (Progression-free survival) en OS (Overall survival) voor patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom. (Wu 2017) Dit geldt zowel voor patiënten die een primaire debulking ondergaan gevolgd door zes kuren adjuvante chemotherapie, als voor de patiënten die drie kuren neoadjuvante chemotherapie ondergaan, gevolgd door een intervaldebulking en drie kuren adjuvante chemotherapie.
Voor een subgroep hoog risico patiënten is er door toevoeging van bevacizumab wel verbetering in PFS en OS. Deze subgroep is hierboven reeds gedefinieerd. De commissie BOM concludeerde reeds dat er geen plaats is voor de toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling met combinatiechemotherapie aangezien er geen winst in totale overleving is aangetoond. (Kerst 2013) Er werd gesteld dat in de GOG-218-studie het primaire eindpunt PFS werd behaald, terwijl dit in de ICON7-studie enkel behaald werd in de geplande subgroep van “hoog risico” patiënten, waarbij een dergelijke subgroepanalyse als hypothese genererend dient te worden beschouwd. Daarnaast verschilt de behandeling van patiënten zoals beschreven in deze subgroep van die in de Nederlandse praktijk, waarbij de behandeling vrijwel altijd met chemotherapie wordt opgestart en patiënten – indien mogelijk – een intervaldebulking ondergaan. De commissie BOM oordeelt dat zowel bij de GOG218- als de ICON7-studies het primaire eindpunt totale overleving (OS) zou moeten zijn, hetgeen voor beide niet het geval was waardoor de PASKWIL-criteria (beoordeling effectiviteit, bijwerkingen, kwaliteit van leven, impact van de behandeling en medicijnkosten) (16) niet toepasbaar zijn op deze studies. Binnen de richtlijncommissie is besloten deze argumenten en adviezen van de commissie BOM over te nemen.
De kosteneffectiviteitsanalyse die uitgevoerd werd op de GOG218-studie (Cohn 2015) concludeert dat de toevoeging van bevacizumab niet kosteneffectief is.
De incidentie van bijwerkingen was groter in de groep patiënten die bevacizumab kreeg toegediend. (Wu 2017)
Daarnaast zijn er enkele andere analyses van de GOG218- en ICON7-studies beschreven naar de levenskwaliteit van de behandeling met bevacizumab. (Monk 2013; Stark 2013) In de GOG218-studie was geen klinisch relevant verschil te zien in kwaliteit van leven tussen de groepen die wel of niet bevacizumab toegediend kregen. (Monk 2013) In de ICON7-studie werd een klein maar klinisch relevant verschil gevonden in de kwaliteit-van-leven-score. De groep die bevacizumab toegediend kreeg, had een lagere kwaliteit-van-leven-score dan de groep die dat niet kreeg toegediend. (Stark 2013)
Op basis van de bewijskracht van de huidige literatuur en het standpunt van de commissie BOM, wordt aanbevolen om bevacizumab niet aan te bieden aan patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom die primaire cytoreductieve chirurgie ondergaan met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol of interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en adjuvant drie kuren carbo/taxol.
Onderbouwing
Achtergrond
In Nederland wordt jaarlijks bij 1.100 vrouwen de diagnose epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) gesteld. Omdat het EOC doorgaans laat klachten geeft, heeft bijna 70 procent van de patiënten bij het stellen van de diagnose gevorderde ziekte (stadium IIB en hoger). De primaire behandeling van EOC bestaat uit chirurgische resectie en combinatie-chemotherapie, waarbij de volgorde afhankelijk is van een aantal patiëntgebonden factoren. De combinatie van carboplatine en paclitaxel eenmaal per drie weken of wekelijks is daarbij de standaard. Bij een meerderheid van de EOC-patiënten treedt op enig moment een recidief op. Bij het optreden van een recidief langer dan zes maanden na afronding van de initiële therapie wordt het EOC beschouwd als platinumgevoelig en is herbehandeling met een platinumgebaseerd schema aangewezen. De toevoeging van het anti-VEGF antilichaam bevacizumab aan zowel de primaire systemische behandeling van het EOC als aan de behandeling van het gerecidiveerd EOC is de afgelopen jaren onderzocht, nadat bevacizumab als monotherapie effectiviteit had aangetoond bij het EOC.
In deze module willen we middels een systematisch literatuuronderzoek en beoordeling van de gevonden literatuur volgens de GRADE-methodiek vaststellen of toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling van een gevorderd stadium primair epitheliaal ovariumcarcinoom, moet worden toegevoegd.
Conclusies
Matig |
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom geeft toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling (primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/taxol) geen verlengde recidiefvrije overleving.
Wu, 2017 |
Matig GRADE |
Bij patiënten met een stadium III/IV ovariumcarcinoom resulteert de toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling met combinatiechemotherapie tot een toename van bijwerkingen.
Wu 2017 |
Samenvatting literatuur
Er zijn twee belangrijke gerandomiseerde fase III studies uitgevoerd die de waarde van bevacizumab onderzoeken bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd EOC, de GOG218- en de ICON7-studie. Het primair eindpunt in beide studies was progressievrije overleving. De resultaten van beide studies werden gepubliceerd in 2011 [Burger 2011; Perren 2011]. In 2015 werd een analyse van de algehele overlevingsanalyse van de ICON7-studie separaat gepubliceerd [Oza]. Diverse meta-analyses en reviews hebben de resultaten van deze studies verder geanalyseerd en beschreven (Dhillon 2012; Zhou 2013; Aravantinos 2014; Li 2015; Yoshida 2015; Wu 2017; Rossi 2017]. De meest recente meta-analyse is gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden [Wu 2017].
Resultaten
Wu et al. verrichtten een meta-analyse naar de waarde en veiligheid van bevacizumab gecombineerd met standaard chemotherapie bij het ovariumcarcinoom. De uitkomstmaten ziektevrije overleving, algehele overleving en bijwerkingen uit deze meta-analyse worden hieronder beschreven. De resultaten in deze meta-analyse werden uit twee gerandomiseerde studies gepoold; (GOG218 (n=1873) en ICON7 (n=1523)) voor ziektevrije overleving en algehele overleving, terwijl voor bijwerkingen de resultaten van vijf gerandomiseerde studies werden gepoold (primair en recidief). (Wu, 2017)
Overall survival
Er werd geen effect van bevacizumab ten opzichte van geen bevacizumab toevoegen op de algehele overleving aangetoond (HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05).
Een subgroepanalyse van de algehele overleving bij patiënten met een hoog risico op recidiefziekte liet wel een significante verbetering zien (HR 0.85, 95% CI 0.74-0.96).
Deze subgroep was als volgt gedefinieerd: patiënten met een ‘hoog risico’ op recidiefziekte (FIGO-stadium III met macroscopisch > 1,0 cm residuale ziekte na chirurgie – incomplete debulking – of FIGO-stadium IV). (Wu 2017)
Ziektevrije overleving
Er werd geen statistisch significante verbetering in de ziektevrije overleving geconstateerd in de bevacizumab-groep ten opzichte van de groep bij wie geen bevacizumab werd toegediend (HR 0.85, 95% CI 0.70-1.02). In de genoemde analyse van de subgroep ‘hoog risico’ werd er wel een significante verbetering in de ziektevrije overleving aangetoond (HR 0.76, 95% CI 0.68-0.84). (Wu 2017)
Bijwerkingen
Het risico op hypertensie, proteïnurie, bloeding, wondproblemen, maagulcera, arteriële trombose en veneuze trombose was significant toegenomen in de groep bij wie bevacizumab werd toegediend ten opzichte van de groep bij wie geen bevacizumab werd toegediend: hypertensie(n=46 vs 2) (risk ratio (RR) 21.27, 95% CI 9.42-48.02), proteïnurie (n=14 vs 4) (RR 4.77, 95% CI 2.15-10.61), wondgenezing stoornissen (n=10 vs 3) (RR 3.55, 95% CI 1.09-11.59), bloeding (n=30 vs 7) (RR 3.16, 95% CI 1.59-6.30), gastro-intestinale perforaties (n=43 vs 14) (RR 2.76, 95% CI 1.51-5.03), arteriële trombose (n=28 vs 15) (RR 2.39, 95% CI 1.39-4.10) en veneuze trombose (n=105 vs 48) (RR 1.43, 95% CI 1.04-1.96). (Burger 2011; Perren 2011)
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht is voor de uitkomstmaten algehele overleving en ziektevrije overleving is met één niveau verlaagd omdat het resultaat niet statisch significant verschilt (imprecisie).
De bewijskracht is voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal events (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:
Zorgt de toevoeging van bevacizumab aan de behandeling met primaire cytoreductieve chirurgie en adjuvant zes kuren carboplatin/paclitaxel van het nieuw gediagnosticeerd epitheliaal ovariumcarcinoom (I) in vergelijking met primaire cytoreductieve chirurgie en adjuvant zes kuren carboplatin/paclitaxel (C) alleen voor een verbetering in recidiefvrije overleving, totale overleving en bijwerkingen (O) bij patiënten met een primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom (P)?
PICO a
P: Patiënten met primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom
I: Bevacizumab in combinatie met primaire cytoreductieve chirurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/paclitaxel
C: Primaire cytoreductieve chiurgie met adjuvant zes kuren carboplatin/paclitaxel
O: Recidiefvrije overleving, totale overleving, bijwerkingen
Zorgt de toevoeging van bevacizumab aan de behandeling met interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant drie kuren carboplatin/paclitaxel en adjuvant nog drie kuren carboplatine/paclitaxel van het nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom (I) in vergelijking met interval cytoreductieve chirurgie en neoadjuvant drie kuren carboplatin/paclitaxel en adjuvant nog drie kuren carboplatine/paclitaxel (C) alleen voor een verbetering in recidiefvrije overleving, totale overleving en bijwerkingen (O) bij patiënten met een primair stadium III-IV ovariumcarcinoom (P)?
PICO b
P: Patiënten met primair stadium III-IV epitheliaal ovariumcarcinoom
I: Bevacizumab in combinatie met interval cytoreductieve chirurgie met neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en bevacizumab en adjuvant drie kuren carbo/taxol met bevacizumab
C: Interval cytoreductieve chirurgie met neoadjuvant adjuvant drie kuren carboplatin/taxol en adjuvant drie kuren carbo/taxol
O: Recidiefvrije overleving, totale overleving, bijwerkingen
Selectie:
Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag en bijbehorende deelvragen werd aanvankelijk een brede literatuursearch uitgevoerd. In de selectie van studies werden de verschillende deelvragen geïncludeerd: recidiefvrije overleving, algehele overleving en bijwerkingen van de behandeling.
Vervolgens werd een selectie gemaakt op kwaliteit van het trialdesign, er werd de voorkeur gegeven aan gerandomiseerde fase III studies. Indien deze niet werden gevonden, werden ook gecontroleerde observationele studies meegenomen. Tevens werd het rapport van de commissie BOM (Beoordeling van Oncologische Middelen), naar aanleiding van de plaatsbepaling van bevacizumab bij de behandeling van het gevorderd epitheliaal ovariumcarcinoom, meegenomen. De studies waaraan in dit rapport gerefereerd wordt, komen overeen met de geselecteerde studies.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte ziektevrije en totale overleving kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming.
Er werd tevens gekeken naar bijwerkingen.
Indien van toepassing:
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt.
- De ziektevrije overleving is de periode (in maanden) vanaf de debulking tot aan een klinisch of histologisch vastgesteld recidief of door ziekte veroorzaakte sterfte.
- De totale overleving is de periode (in maanden) vanaf de debulking tot aan ziekte veroorzaakte of niet-ziekte veroorzaakte sterfte.
Per uitkomstmaat:
Ziektevrije overleving
De werkgroep definieerde een significante hazard-ratio/odds ratio als een relevant verschil. De werkgroep definieerde een verschil van drie maanden een klinische relevant verschil.
Totale overleving
De werkgroep definieerde een significante hazard-ratio/odds ratio als een relevant verschil.
De werkgroep definieerde een verschil van zes maanden een klinisch relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de database Pubmed werd er een literatuursearch uitgevoerd met de volgende zoektermen op 21-01-2018: De zoekverantwoording is hieronder weergegeven. De literatuursearch leverde 389 resultaten op. Er werd een eerste selectie van studies verricht op basis van het abstract. Er werd gekeken naar de volgende criteria: relevantie voor beantwoorden uitgangsvraag, het rapporteren van survivaldata, origineel onderzoek of systematisch review en studiepopulatie (ovariumcarcinoom hoog stadium).
Op basis van titel en abstract werden er drie artikelen geselecteerd en deze werden allemaal geïncludeerd na het lezen van de full tekst: twee gerandomiseerde fase III studies en de meest recente systematische review van deze twee studies.
De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van deze studies zijn samengevat in een overzicht.
Referenties
- 1 - Aravantinos, G., Pectasides, D. (2014). Bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of advanced ovarian cancer: a systematic review. J Ovarian Res, 19 (7):57 57.
- 2 - Burger, R., Bradey, M., Bookman, M., et al. (2011). Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med, 365(26):2473-83.
- 3 - Cohn, D., Barnett, J., Wenzel, L., et al. (2015). A cost-utility analysis of NRG Oncology/Gynaecologic Oncology Group Protocol 218: incorporating prospectively collected quality-of-life scores in an economic model of treatment of ovarian cancer. Gynecol oncol, 136(2):293-9
- 4 - Commissie BOM. (2013). Bevacizumab bij de behandeling van het gevorderd epithelial ovariumcarcinoom. Medische oncologie 6.
- 5 - Dhillon, S,. (2012). Bevacizumab combination therapy: for the first-line treatment of advanced epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer. Drugs, 72(7):917-30.
- 6 - Hinde, S., Epstein, D., Cook, A. et al. (2016). The cost-effectiveness of Bevacizumab in advanced ovarian cancer using evidence from the ICON7 trial. Value health, 19(4):431-9.
- 7 - Kerst, J. Eskens, F., Beerepoot, L., et al (2013). NVMO commissie BOM. Bevacizumab bij de behandeling van het gevorderd epitheliaal ovariumcarcinoom. Med Oncol, 16(3): 33-5, www.nvmo.org: commissie BOM: over de commissie BOM.
- 8 - Li, J., Zhou, L., Chen, X., et al. (2015). Addition of bevacizumab to chemotherapy in patients with ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Clin Transl Oncol, 17(9):673-83.
- 9 - Monk, B,. Huang, H., Burger, R., et al. (2013). Patient reported outcomes of a randomized, placebo-controlled trial of bevacizumab in the front-line treatment of ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study, 128(3):573-8.
- 10 - Oza, A., Cook, A., Pfisterer, J., et al. (2015). Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON 7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol., 16(8):928-36.
- 11 - Oza, A., Selle, F., Davidenko, I., et al. (2017). Efficacy and safety of bevacizumab-containing therapy in newly diagnosed ovarian cancer – ROSiA single arm phase 3B study. Int J gyn cancer, 27(1):50-58.
- 12 - Perren, T., Swart, A., Pfisterer, J., et al. (2011). A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med, 365(26):2484-96.
- 13 - Rossi, L., Verrico, M., Zaccarelli, E., et al. (2017). Bevacizumab in ovarian cancer: a critical review of phase III studies. Oncotarget, 8(7):12389-12405.
- 14 - Stark, D., Nankivell, M., Pujade-Lauraine, E., et al. (2013). Standard chemotherapy with or without bevacizumab in advanced ovarian cancer: quality-of-life outcomes from the International Collaboration on Ovarian Neoplasms (ICON7) phase 3 randomised trial. Lancet oncol, 14(3):236-43.
- 15 - Wu, YS., Shui, L., Shen, D., et al. (2017). Bevacizumab combined with chemotherapy for ovarian cancer: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Oncotarget 2017, 8(6):10703-10713.
- 16 - Yoshida, H., Yabuno, A., Fujiwara, K,. (2015). Critical appraisal of bevacizumab in the treatment of ovarian cancer. Drug Des Devel Ther, 9:2351-8.
- 17 - Zhou, M., Yu., P., Qu, X., et al. (2013). Phase III trials of standard chemotherapy with or without bevacizumab for ovarian cancer: a meta-analysis. PLoS One, 8(12):e81858
Evidence tabellen
Studie referentie |
Patiënten |
Chirurgie |
Behandeling |
Aantal patiënten |
Dosering |
Primair eindpunt |
PFS (mos) |
Effect PFS: HR (95% BI) |
P waarde |
OS (mos) |
Effect OS: HR (95% BI) |
P waarde |
||
GOG-218 Burger et al 2011 |
Prim EOC St III-IV |
Primaire debulking |
Bev initiatie (exp arm 1) |
625 |
Cyclus 1-6: C AUC6, P 175mg/m2, Bev 15 mg/kg (start in cyclus 2) q3w Cyclus 7-22: placebo q3w |
PFS |
11.2 |
0.908; (0.795-1.040) |
0.16 |
38.7 |
1.036; (0.827-1,297) |
0.76 |
||
Bev doorheen (exp arm 2) |
623 |
Cyclus 1-6: C AUC6, P 175mg/m2, Bev 15 mg/kg (start in cyclus 2) q3w Cyclus 7-22: Bev 15mg/kg q3w |
14.1 |
0.717; (0.625 – 0.824) |
<0.001 |
39.7 |
0,915; (0,727-1,15) |
0.45 |
||||||
Controle arm |
625 |
Cyclus 1-6: C AUC6, P 175mg/m2, placebo (start in cyclus 2) q3w Cyclus 7-22: Placebo q3w |
10.3 |
|
|
39.3 |
|
|
||||||
Totaal |
1873 |
|
|
|||||||||||
ICON 7 Perren et al 2011 |
Prim EOC St IIb-IV |
Primaire debulking |
Exp arm |
764 |
Cyclus 1-6: C AUC 5/6, P 175mg/m2, Bev 7,5 mg/kg (start in cyclus 2) q3w Cyclus 7-18: Bev 7,5mg/kg q3w |
PFS |
19.8 |
0.87; (0.77-0.99) |
0.04 |
45.5 |
0.93; (0.83-1.05) |
0.85 |
||
Controle arm |
764 |
Cyclus 1-6: C AUC 5/6, P 175mg/m2, placebo (start in cyclus 2) q3w Cyclus 7-18: Placebo q3w |
17.4 |
|
|
44.6 |
|
|
||||||
Totaal |
1528 |
|
|
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Research question: Plaats Bevacizumab in de behandeling van patiënten met een stadium III-IV primair epitheliaal ovariumcarcinoom
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
Perren et al, 2011 |
Randomization was performed centrally by an interactive telephone or Web-based system, with stratification |
Unlikely |
Unllikely |
Likely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Burger et al, 2011 |
GOG Web-Based Registration and Randomization |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analys
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
Dhillon 2012 |
Niet meest recente meta-analyse |
Zhou 2013 |
Niet meest recente meta-analyse |
Aravantinos 2014 |
Niet meest recente meta-analyse |
Li 2015 |
Niet meest recente meta-analyse |
Yoshida 2015 |
Niet meest recente meta-analyse |
Rossi 2017 |
Narratieve review |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 23-12-2021
Laatst geautoriseerd : 23-12-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn epitheliaal ovariumcarcinoom is GOZON (Maastricht, Nijmegen, Eindhoven) verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
GOZON zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO, commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van publicatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
Bevacizumab III-IV |
GOZON |
2021 |
2023 |
2 jaarlijks |
CRGO |
Nieuwe literatuur en inzichten |
- Naam van de module
- Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
- Maximaal na vijf jaar
- (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
- regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
- Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
Geaccordeerd door:
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op) ovariumcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
I.A. Boere |
internist-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
D. Boll (voorzitter) |
gynaecoloog-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
W.J. van Driel |
gynaecoloog-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
I.M.W. Ebisch |
gynaecoloog |
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen |
C.G. Gerestein |
gynaecoloog-oncoloog |
UMC Utrecht |
H.M. Horlings |
patholoog |
AvL/NKI, Amsterdam |
M.M.H.F. Kamps |
verpleegkundig specialist |
Maastricht UMC+/V&VN |
A.L.M. Kok |
gynaecoloog |
Amphia Ziekenhuis Breda |
A. van der Kolk |
patiënten-vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
C.D. de Kroon |
gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
A.J. Krüse |
gynaecoloog |
Isala Klinieken, Zwolle |
S. Lambrechts |
gynaecoloog-oncoloog |
Maastricht UMC+ |
P. Lof |
onderzoeker |
AvL/NKI, Amsterdam |
P.B. Ottevanger |
internist-oncoloog |
Radboudumc, Nijmegen |
A.K.L. Reyners |
internist-oncoloog |
UMCG, Groningen |
E.M. Roes |
gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
J. Roozendaal |
Patiënten vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
G.S. Sonke |
internist-oncoloog |
AvL/NKI, Amsterdam |
A.M.J. Thijs |
internist-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
K.K.B.T. van de Vijver |
patholoog |
UZ Gent |
P.O. Witteveen |
internist-oncoloog |
UMC Utrecht |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (GOZON) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria.
De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Matig |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Organisatie van zorg
De Gynaecologen met aandachtsgebied oncologie en gynaecologisch oncologen die operaties uitvoeren die operaties uitvoeren voor de behandeling van ovariumcarcinoom komen in aanmerking voor de implementatie van een routine diagnostische laparoscopie. Er moet voldoende draagkracht zijn van de vakgroep en voldoende faciliteiten aanwezig zijn (op logistiek gebied qua operatieplanning) om succesvol de routine diagnostische laparoscopie te kunnen implementeren.
Het implementatie traject zal verschillen per ziekenhuis. Door middel van een 0-meting zal geïnventariseerd worden per ziekenhuis waaruit de huidige diagnostische work-up bestaat en in hoeverre de diagnostische laparoscopie hierin een rol speelt. Daarnaast zal geïnventariseerd worden of er eventuele bezwaren zijn tegen de implementatie van een routine diagnostische laparoscopie.
Financiële en logistieke aspecten
Op basis van de resultaten van de RCT van Rutten[2017] is er een kosteneffectiviteitsanalyse (KEA) uitgevoerd door van de Vrie [2017]. Deze analyse liet geen significant verschil in Quality -adjusted Life Years (QALY) zien tussen de groep die een diagnostische laparoscopie voorafgaand aan de primaire debulking had ondergaan en de groep die direct een primaire debulking had ondergaan. De kosten voor een aanvullende diagnostische laparoscopie is 1400 euro. Wanneer door middel van een laparoscopie een laparotomie wordt voorkomen, wegen de extra kosten van de laparoscopie op tegen de besparing van een onnodige laparotomie. In de studie van Rutten[2017] werden 29% minder open-dicht procedures verricht in de groep die een laparoscopie onderging vergeleken met de groep die direct een primaire debulking onderging. De laparoscopie kan zowel in dezelfde sessie als in een aparte sessie worden verricht dan de geplande primaire debulking. De timing heeft financiële consequenties. Wanneer de laparoscopie in dezelfde sessie gedaan wordt als de debulking, zijn de kosten van de laparoscopie lager en de verlenging van de totale operatie tijd met een half uur is op een debulking van gemiddeld 4-5 uur acceptabel. Indien echter wordt besloten op basis van de bevindingen van de laparoscopie om aansluitend geen debulking uit te voeren, zullen er kostbare operatie uren verloren gaan. De KEA liet zien dat indien de laparoscopie altijd in dezelfde sessie werd uitgevoerd als de geplande debulking, de kosten per patiënt in de laparoscopie groep 120 euro lager waren dan in de groep die direct een debulking onderging. Dit was echter wel in het geval indien op basis van de laparoscopie er een debulking uitgevoerd kon worden en er dus geen sprake was van een lege OK ruimte. De kosten van een lege OK ruimte wordt in de KEA geschat op 1100 euro. De KEA liet zien dat als de laparoscopie in dezelfde sessie werd verricht als debulking, maar er aansluitend geen debulking (38% van de patiënten) verricht werd, de kosten per patiënt in de laparoscopie groep 280 euro hoger waren dan in de directe debulking groep. Wanneer de laparoscopie in een aparte sessie wordt gedaan verlies je geen kostbare operatie tijd ingepland voor de debulking. Voor de patiënt betekent dit echter wel een extra opname en een extra ingreep. De KEA liet zien dat indien de laparoscopie in een aparte sessie werd verricht dan de debulking, de kosten 80 euro per patiënt meer waren in de laparoscopie groep dan in de directe debulking groep. De kosten van de laparoscopie (1400) worden gecompenseerd door de kosten die worden gespaard indien onnodige laparotomieën worden voorkomen.
Naast de economische gevolgen, zijn er ook logistieke punten die meegenomen dienen te worden in de keuze van timing van de laparoscopie. Het is daarom belangrijk per oncologisch centrum waar debulking chirurgie wordt verricht, een financiële en logistieke afweging te maken voor de keuze om een laparoscopie in dezelfde sessie of in een aparte sessie dan de primaire debulking te verrichten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.