Uitgangsvraag

Welke medicamenten verhogen het risico op osteoporose?

Aanbeveling

Aanbevelingen voor antihormonale medicatie

Bij patiënten, die antihormonale medicatie gebruiken, is extra controle van de botmineraal- dichtheid ieder jaar of iedere twee jaar gewenst, tenzij de patiënt al wordt behandeld met een botresorptieremmer. Bij deze patiënten is het aan te bevelen om de interventiegrens voor behandeling met 0.5 SD te verlagen, dat wil zeggen T-score -2.0 i.p.v. T-score -2.5. Dit betekent dat er eerder wordt behandeld, omdat de antihormonale medicatie anders vaker tot osteoporose en fracturen zou leiden. De behandelingsduur is minstens zo lang als de aromataseremmer wordt gegeven. Bij een T-score <-2.5 wordt er 5 jaar behandeld zoals gebruikelijk bij osteoporose.

 

Algemene aanbeveling voor in deze module genoemde medicamenten

Bij twijfel of nadere diagnostiek en/of het starten van anti-osteoporosetherapie gewenst is, kan gebruik van de volgende klassen medicamenten (TZDS, PPI, antidepressiva, anti-epipleptica, benzodiazepinen) de balans doen doorslaan in de richting van nadere diagnostiek/behandeling.

Inleiding

Besproken wordt welke medicamenten van invloed zijn op het verhogen van het risico op osteoporose. De volgende medicamenten worden behandeld:

  • Thiazolidinedionen
  • Protonpompremmer
  • Antie-epileptica
  • Antidepressiva
  • Antipsychotica
  • Benzodiazepinen
  • Progestagenen
  • Chemotherapie bij borstkanker
  • Antihormonale middelen bij borstkanker
  • Antihormonale middelen bij prostaatkanker 

Conclusies

Thiazolidinedionen

Kwaliteit van bewijs:

Hoog

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat thiazolidinedionen het fractuurrisico bij vrouwen met Diabetes Mellitus type II verhogen, maar niet bij mannen.

 

Tabel 6.1

 

Protonpompremmers

Kwaliteit van bewijs:

Zeer laag

Het op observationeel onderzoek gebaseerde bewijs voor PPI’s, als fractuurinducerend medicament, is zeer laag omdat het verband ook kan samenhangen met ziekten waarvoor PPI’s worden voorgeschreven.

 

Tabel 6.2

 

Anti-epileptica

Kwaliteit van bewijs:

Laag

Bij gebruik van barbituraathoudende antiepileptica lijkt het fractuurrisico te zijn verdubbeld.

 

Tabel 6.3a

 

Kwaliteit van bewijs:

Zeer laag

Niet-barbituraathoudende antiepileptica lijken het fractuurrisico in mindere mate te verhogen. Vanwege grote inconsistentie tussen de studies is er onzekerheid over de grootte van het effect.

 

Tabel 6.3b

 

Antidepressiva

Kwaliteit van bewijs:

Zeer laag

Gebruikers van antidepressiva hebben een verhoogd risico op fracturen in observationele studies. Het is echter onduidelijk of dit door het middel komt, of door de onderliggende aandoening, co-morbiditeit of levensstijl.

 

Tabel 6.4

 

Benzodiazepinen

Kwaliteit van bewijs:

Laag

Benzodiazepinen, vooral indien langdurig gebruikt, lijken het fractuurrisico enigszins te verhogen.

 

Tabel 6.5

 

Antihormonale middelen bij borstkanker

Kwaliteit van bewijs:

Hoog

Er is hoge kwaliteit bewijs dat aromataseremmers de botdichtheid verlagen en de kans op botbreuken verhogen.

 

Tabel 6.6a

 

Kwaliteit van bewijs:

Hoog

Het bij borstkankerpatiënten, door aromatasremmers geïnduceerde, botverlies kan worden voorkomen door gelijktijdige behandeling met zoledronaat.

 

Tabel 6.6b

 

Antihormonale middelen bij prostaatkanker

Kwaliteit van bewijs:

Zeer laag

Mannen met prostaatkanker hebben een licht verhoogd risico op fracturen. Bij androgeendeprivatietherapie is het fractuurrisico mogelijk groter.

 

Tabel 6.7a

 

Kwaliteit van bewijs:

Matig

Alendronaat lijkt het door androgeendeprivatietherapie geinduceerde botverlies te corrigeren.

 

Tabel 6.7e           

 

Kwaliteit van bewijs:

Matig

Toevoeging van Raloxifeen aan de behandeling van prostaatkankerpatiënten lijkt het botverlies in de heup te corrigeren.

 

Tabel 6.7b

 

Kwaliteit van bewijs:

Matig

Toevoeging van zoledronaat aan androgeendeprivatietherapie voorkomt het botverlies volledig.

 

Tabel 6.7c

 

Kwaliteit van bewijs:

Hoog

Denosumab verhoogt bij oudere of osteoporotische prostaatkanker-patiënten de botdichtheid en reduceert het aantal nieuwemorfometrische wervelfracturen.

 

Tabel 6.7d

Samenvatting literatuur

Thiazolidinedionen

Bij patiënten met Diabetes Mellitus is een verhoogd risico op fracturen gerapporteerd (Janghorbani 2007). Tot en met 2006 vooral patiënten met Diabetes Mellitus type II in toenemende mate behandeld met thiazolidinedionen (TZD; n=60,000). Daarna is het gebruik is sterk afgenomen, tot ongeveer 33,000 gebruikers in 2009 (www.gipdatabank.nl, geraadpleegd 7 oktober 2010). Naast bijwerkingen op cardiovasculair gebied is ook het fractuurrisico een punt van zorg.

In een meta-analyse van 10 RCT’s bleken TZD’s het fractuurrisico te verhogen (OR 1.5; CI 1.2-1.8). Dit bleek echter alleen het geval bij vrouwen (OR 2.2; CI 1.7-3.0) en niet bij mannen (OR 1.0; CI 0.7-0.98) die glitazonen langdurig gebruikten. Het effect was groter voor pioglitazon dan voor rosiglitazon (Dormut 2009). Het is onduidelijk of het sexeverschil te maken heeft met het geringe aantal deelnemers in de opgenomen trials (Loke 2008). Het ‘number needed to harm’ (NNH) voor TZD-gebruik bij vrouwen met Diabetes Mellitus variëerde van 55 (CI 34-103) onder laag risicodeelnemers tot 21 (CI 14-39) bij oudere postmenopauzale vrouwen. Bij de patho-fysiologie is het van belang dat bij gebruik van TZD’s de ontwikkeling van mesenchymale stamcellen meer in de richting van adipocyten dan van osteoblasten is, waardoor de botvorming kan afnemen. Uit een studie van botturnover markers (Zinman 2009) blijkt echter dat de botresorptie toeneemt zonder grote verandering in botvorming (Zinman 2009). Op 23 september 2010 heeft de European Medicines Agency de aanbeveling gedaan om rosiglitazon binnen enkele maanden van de markt te halen, totdat de licentiehouder voldoende informatie geeft waaruit blijkt dat de gunstige effecten van rosiglitazon gebruik beter zijn dan de bijwerkingen.

 

Protonpompremmers

Op 25 mei 2010 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) geadviseerd om een waarschuwing voor een verhoogd fractuurrisico op te laten nemen in de bijsluiters van alle protonpompremmers (PPI) in de Verenigde Staten. De FDA heeft zich hierbij gebaseerd op een intern review van zeven epidemiologische onderzoeken. Daarnaast merkt de FDA op dat het exacte onderliggende mechanisme onbekend is (FDA 2010). Het overall fractuurrisico in de epidemiologische onderzoeken in gebruikers van protonpompremmers varieerde tussen 1.2 (95% CI 1.1-1.4) en 1.3 (95% CI 1.2-1.4); het risico op heupfracturen varieerde tussen 1.0 (95% CI 0.7-1.4) en 1.5 (95% CI 1.3-1.7). Enkele studies hebben ook indirect de onderliggende biologische hypothese (een door protonpompremmers verhoogde pH zou leiden tot een verminderde calciumabsorptie) getest. De resultaten waren verschillend, zelfs toen dezelfde studiepopulatie (de Britse General Practice Research Database) door drie verschillende onderzoeksgroepen is onderzocht (Yang 2006, Kaye 2008, de Vries 2009). In totaal rapporteerden twee epidemiologische studies dat het risico op fracturen toenam met langduriger gebruik van protonpompremmers. Dit zou een causale hypothese ondersteunen (Yang 2006, Targownik 2008). Zes studies (waaronder een die is uitgevoerd in een Nederlandse populatie, Pouwels 2010) konden echter geen relatie tussen de gebruiksduur en het risico op fracturen vinden (Vestergaard 2006, Kaye 2008, de Vries 2009, Pouwels 2010, Corley 2010, Gray 2010). Samenvattend zijn de gevonden overall associaties in epidemiologische onderzoeken relatief laag (<1,5). Deze zouden ook het gevolg kunnen zijn van "residual confounding” ten gevolge van bijvoorbeeld roken, gebruik van alcohol of corticosteroiden, of de indicatie waarvoor protonpompremmers zijn voorgeschreven, zoals NSAID gebruik bij reumatoide arthritis. Over het vermeende onderliggende biologische mechanisme is weinig bekend. Ook bestaat er geen consistent beeld, dat langdurig (jaren) gebruik van protonpompremmers leidt tot sterk verhoogde risico’s op fracturen.

 

Anti-epileptica

In een meta-analyse van case-control studies werd een verhoogd risico op fracturen gevonden van anti-epileptica, in het bijzonder bij het gebruik van barbituraten (RR 2.17; CI 1.35-3.50). Overigens worden vaak modernere anti-epileptica gebruikt dan barbituraten en diphantoine, o.a. vanwege het bijwerkingenprofiel. Patiënten met epilepsie lopen meer kans op fracturen door een hogere valneiging vanwege epileptische aanvallen. Ook hier kan dus sprake zijn van confounding by indication: epilepsiepatiënten, die vanwege hun ziekte vaker vallen, gebruiken anti-epileptica, die invloed kunnen hebben op vitamine D-spiegels door een verhoogde afbraak van vitamine D-metabolieten in de lever en hebben dan meer kans op fracturen dan gezonde controlepersonen van dezelfde leeftijd en geslacht.

In een groot case-control onderzoek (GPRD-database) werd in een onderzoek bij 1018 epilepsiepatiënten en 1842 gematchte controlepersonen gevonden dat het fractuurrisico vehoogd is, vooral bij langdurig anti-epilepticagebruik (bij meer dan 12 jaar kan de odds ratio oplopen tot 4.2 (95% CI 2.8-6.3), waarbij het risico hoger was bij vrouwen dan bij mannen (Souverein 2006).

Er is grotere onzekerheid ten aanzien van het toegenomen fractuurrisico bij gebruik van andere typen anti-epileptica. De zes studies van lage kwaliteit suggereerden een tweemaal hoger fractuurrisico dan de zeven resterende studies. Omdat ook publicatiebias aannemelijk lijkt, is de gepoolde RR van 1.54 (CI 1.24-1.93) onzeker en daarom is het gebaseerd op zeer lage kwaliteit van bewijs (Takkouche 2007).

 

Antidepressiva

Een review van case-control studies, dat onderscheid maakte tussen de verschillende typen antidepressiva, kon het verhoogde risico uitsluitend in gebruikers van selectieve serotonine re-uptake-inhibitors (SSRIs) detecteren (RR 2.4; CI 1.3-4.2), maar niet in gebruikers van tricyclische antidepressiva geldt (RR 1.7; CI 0.97-2.9) (Ginzburg 2009).

Een recentere review van epidemiologische gegevens, waarbij ook twee Nederlandse onderzoeken zijn gebruikt, (Verdel 2010, van den Brand 2009), is uitgevoerd door de EMA. Zij kwam tot de conclusie dat het risico op fracturen wel degelijk verhoogd is in gebruikers van tricyclische antidepressiva. In maart 2010, heeft de Pharmacovigilance Working Party daarom besloten dat het risico op botbreuken in de bijsluiters van de volgende antidepressiva wordt opgenomen: tricyclische antidepressive: amitriptyline, clomipramine, dosulepine, doxepine, imipramine, lofepramine, nortriptyline; selective serotonine reuptake inhibitors: citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline. (EMA 2010) Een van de mogelijke onderliggende biologische verklaringen voor de associatie tussen antidepressiva en fracturen, is dat inhibitie van de serotonine transporter, de kwaliteit van het bot aantast en daardoor het risico op fracturen verhoogt. Dit effect kan optreden, onafhankelijk van de klasse van het antidepressivum (Warden 2005). Epidemiologische studies in Nederlandse en Deense data, hebben laten zien dat er binnen gebruikers van antidepressiva, een verband staat tussen de mate van remming van de serotonine transporter en het risico op heup- en andere fracturen (Vestergaard 2008, van den Brand 2009, Verdel 2010). Er zijn echter ook alternatieve verklaringen voor de gevonden associaties: er is aangetoond dat gebrekkige statistische correctie voor body mass index, roken, "activities of daily living score”, verminderde cognitie en de "Rosow-Breslau physical impairment scale” zeker 30% van de associatie tussen gebruikers van SSRIs en heupfracturen verklaarden (Schneeweiss 2004). Andere mogelijke verklaringen voor de geobserveerde associatie zijn de onderliggende psychiatrische morbiditeit, depressie en vitamine D-deficiëntie. Het verhoogde risico trad met name op bij huidig gebruik van antidepressiva, en niet bij gebruik in het verleden.

 

Antipsychotica

Acht epidemiologische studies hebben een associatie beschreven tussen gebruik van antipsychotica en (heup)fracturen (Ray 1987, Pouwels 2009, Jalbert 2010, Hugenholtz 2005, Vestergaard 2006, Liperoti 2007, Cumming 1993, Howard 2007). De gevonden associaties tussen gebruik van antipsychotica en heupfracturen, varieerde tussen 1.3 en 2.0. Er is toenemend bewijs (Pouwels 2009, Jalbert 2010), dat het risico op heupfracturen hoger is bij gebruikers van klassieke antipsychotica ten opzichte van gebruikers van atypische antipsychotica. Dit ondersteunt indirect de hypothese dat verhoging van prolactine spiegels en uiteindelijk een lagere botdichtheid, een etiologische rol zouden kunnen spelen.

Alternatieve verklaringen voor de gevonden associaties tussen antipsychotica gebruik en een verhoogd risico op fracturen, zijn roken, verminderde mobiliteit, overmatig gebruik van alcohol, risicovol gedrag ten gevolgen van de onderliggende psychiatrische aandoeningen en gebruik van andere verdovende middelen (medicatie en drugs).

Gebruik van psychofarmaca is consistent is geassocieerd met een verhoogd risico op (heup) fracturen. Deze associatie -bij heupfracturen- ligt in dezelfde orde van grootte als bij orale glucocorticoidgebruik (RR 1.5-2.0). Of dat door de medicijnen of de onderliggende ziekte / comorbiditeit zelf komt, is onduidelijk. Echter, in tegenstelling tot glucocorticoiden (6%), worden psychofarmaca in Nederlandse oudere patiënten veel vaker gebruikt (30%, bleek uit data on file in de PHARMO database).

 

Benzodiazepinen

Benzodiazepinen lijken het fractuurrisico enigszins te verhogen (RR 1.3; CI 1.2-1.5) (Takouche 2007). Er is aanzienlijke inconsistentie wat betreft de effectgrootte (p=0.00001), hetgeen echter verdween na stratificatie voor de duur van de behandeling (Takkouche 2007). Hoewel niet uitgesloten is dat er een direct effect van benzodiazepinen op het bot is, kan het fractuurrisico ook samenhangen met verhoogde valfrequentie ten gevolge van slaperigheid in verband met de medicatie.

 

Progestagenen

Van de combinatie-anticonceptiepil zijn geen nadelige effecten op de botmineraaldichtheid beschreven. Medroxyprogesteronacetaat per injectie (Depo-provera) is een krachtige remmer van de gonadotropinesecretie. Het wordt gebruikt als anticonceptie en bij endometriose. Het kan leiden tot botverlies en controle van de BMD is wenselijk (Sarfati 2009, Arvio 2009, Lopez 2009).

 

Chemotherapie bij borstkanker

Adjuvante chemotherapie bij borstkanker leidt tot botverlies in de lumbale wervelkolom van 5.5% en in de heup van 2,6% na 12 maanden. Zoledronaat 4 mg per drie maanden kon dit botverlies voorkomen (Hershman 2010).

 

Antihormonale middelen bij borstkanker

De meeste ervaring bestaat er met het anti-oestrogeen tamoxifen, dat zelf ook intrinsieke oestrogene effecten heeft en daarom ook als SERM (‘selective estrogen receptor modulator’) wordt aangeduid. Tamoxifen veroorzaakt botverlies bij premenopauzale vrouwen (oestrogeenantagonist), maar beschermt tegen botverlies bij postmenopauzale vrouwen (oetrogeenagonist).

Uit een grote Deense case-control studie, op basis van nationale registraties, bleek dat bij toenemende dosering tamoxifen een niet significante reductie van fracturen optrad, maar ook dat laag of gemiddeld gedoseerd tamoxifen het risico op een heupfractuur, maar niet op een wervel- of onderarmfractuur verhoogde (Vestergaard 2008). In een ‘population based study’ bleek het risico op een klinische fractuur verminderd (odds ratio 0.68, 95% 0.55- 0.88) en ook op een heupfractuur (odds ratio: 0.47; 95% CI 0.28-0.77) (Cooke 2008).

Overigens geeft borstkanker op zichzelf al een verhoogd risico op wervelfracturen, dat niet verklaard kan worden door het optreden van botmetastasen (Kanis 1999).

Vaak worden tegenwoordig vooral aromataseremmers voorgeschreven in plaats van tamoxifen, omdat deze effectiever zijn tegen de onderliggende ziekte, het mamma-carcinoom. Aromataseremmers remmen de omzetting van zwakke androgenen (afkomstig uit de bijnierschors) in oestrogenen. Omdat na de menopauze dit de belangrijkste bron van oestrogenen is, hebben aromataseremmers een sterk effect na de menopauze. Aromataseremmers worden vooral bij postmenopauzale vrouwen gebruikt en verhogen het fractuurrisico, in het bijzonder voor een heupfractuur (OR 4.2; CI 1.0-20.1). Het hogere risico op fracturen bij gebruik van aromataseremmers blijkt ook uit de resultaten van een RCT, waarin de effecten van aromataseremmers met die van tamoxifen werden vergeleken (Baum 2002). De incidentie van fracturen was in de aromataseremmergroep bijna het dubbele van dat in de tamoxifengroep (5.9% vs 3.7%). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de BIG 1-98 trial. Gedurende vijf jaar follow-up was de incidentie van fracturen bij de letrozolgroep 9.3 % en bij de tamoxifengroep 6.5 % (HR 1.38; CI 1.13-1.69) (Rabaglio 2009).

In een recente RCT werd ook gevonden dat anastrozol (een aromataseremmer) een sterkere (-14%) daling van de BMD induceert dan tamoxifen (-9%) bij borstkankerpatiënten. Het botverlies bedroeg maximaal 11% in drie jaar tijd, overeenkomend met 1 punt verlies van de T-score. De eerste 12 maanden was het verlies het grootst, tot 0.7 punt van de T-score. Tevens vonden ze dat toevoeging van zoledronaat aan de behandeling dit botverlies voorkomt en na vijf jaar zelfs tot een hogere botdichtheid dan op baseline leidt (Genant 2008).

Uit deze gegevens kan men afleiden dat een patiënt met T-score -1.8 na een jaar antihormonale therapie osteoporose kan hebben (T-score -2.5). Dit kan een aanleiding zijn om de interventiegrens bij te stellen, zie onder. Ook kan het verstandig zijn na 1 of 2 jaar de BMD-meting te herhalen om te beoordelen of er botverlies is van meer dan 3% in de lumbale wervelkolom en/of 6-9% in de heup en heuphals. De plaats van GnRH-agonisten bij patiënten met borstkanker staat nog niet vast. GnRH-agonisten worden als adjuvant therapie gebruikt bij premenopauzale vrouwen. De Nederlandse oncologen zijn sterk geneigd tot interventie met bisfosfonaten bij patienten die met aromataseremmers worden behandeld (CBO Richtlijn mammacarcinoom 2008).

 

Antihormonale middelen bij prostaatkanker

Uit een grote Deense case-control studie, op basis van nationale registraties, bleek dat androgeendeprivatietherapie (OR 1.7; CI 1.2-2.5), orchiectomie (OR 1.7; CI 1.2-2.4), maar ook prostaatkanker op zichzelf (OR 2.2; CI 1.9-2.5) het fractuurrisico verhoogde (Abrahamsen 2007). Het gebruik van GnRH-analogen verhoogt het risico op een heup- fractuur (RR 1.4; CI 1.0-1.9), maar niet op (klinische) wervelfracturen (RR 1.2; CI 0.97-1.5) (Smith 2006).

Raloxifeen, alendronaat en zoledronaat bleken in gerandomiseerde klinische trials het botverlies door GnRH te voorkomen (Smith 2004, Greenspan 2007, Michaelson 2007). 

Zoledronaat 5 mg per jaar bleek botverlies te voorkomen bij patiënten met prostaatcarcinoom, die korter dan een jaar of langer dan een jaar, GnRH-therapie met of zonder anti-androgeen of orchiectomie hadden ondergaan (Bhoopalam 2009). Bij een andere trial werden GnRH en bicalutamide (een antiandrogeen lokaal werkzaam in de prostaat) gedurende drie jaar vergeleken bij patiënten met niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Het botverlies was veel groter bij GnRH dan bij bicalutamide en werd gecorrigeerd door zoledronaat 4 mg per drie maanden gedurende een jaar (Wadhwa 2009). Recent bleek dat denosumab, een monoclonaal antilichaam tegen RANKL, niet alleen de botmineraaldichtheid verhoogde bij oudere prostaatkankerpatiënten, waarvan het merendeel met GnRH of orchidectomie werden behandeld, maar ook de incidentie van nieuwe morfometrische wervelfracturen verlaagde (RR 0.38; CI 0.19-0.78) (Smith 2009). De hoge leeftijd van veel patiënten met prostaatcarcinoom is een extra risicofactor voor osteoporotische fracturen.

Referenties

  1. Richtlijn Osteoporose, Tweede herziening. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2002.
  2. Richtlijn Preventie van valincidenten bij ouderen, Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, 2004.
  3. Abrahamsen B, Nielsen MF, Eskildsen P et al. Fracture risk in Danish men with prostate cancer: a nationwide register study. BJU Int 2007 October;100(4):749-54.
  4. Arvio M, Kilpinen-Loisa P, Tiitinen A et al. Bone mineral density and sex hormone status in intellectually disabled women on progestin-induced amenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand 2009 ; 88 :428-33.
  5. Baum M, Budzar AU, Cuzick J et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002 June 22;359(9324):2131-9.
  6. Bhoopalam N, Campbell SC, Moritz T et al Intravenous zoledronic acid to prevent osteoporosis in a veteran population with multiple risk factors for bone loss on androgen deprivation therapy. J Urol 2009; 182: 2257-64.
  7. Dormuth CR, Carney G, Carleton B Thiazolidinediones and fractures in men and women Arch Intern Med 2009; 169: 1395-1402
  8. Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early stage breast cancer, Lancet Oncol 2008; 9: 840-9.
  9. Ginzburg RR. Risk of fractures with selective serotonin-reuptake inhibitors or tricyclic antidepressants. Annals of Pharmacotherapy 2009 January;43(1):January
  10. Greenspan SL et al. Ann Intern Med 2007; 146: 416-24; Kanis JA, McCloskey EV, Powles T, Paterson AH, Ashley S, Spector T. A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer. Br J Cancer 1999 March;79(7-8):1179-81.
  11. Hershman DL, MacMahon DJ, Crew KD, Shao Th, Cremers S et al Prevention of bone loss by zoledronic acid in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy persist up to one year following discontinuing treatment J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 559-566
  12. Kanis J, McCloskey EV, Powles T et al A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer. Br J Cancer 1999; 79: 1179-81.
  13. Loke YKS. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: A meta- analysis. Canadian Medical Association Journal 2009;180(1):06.
  14. Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF et al. Sreoidal contraceptives : effect on bone fractures in women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 issue 2 CD006033-
  15. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, McGovern FJ, Kantoff PW, Fallon MA et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (9): 1038-1042.
  16. Rabaglio M, Sun Z, Price KN, Castiglione-Gertsch M, Hawle H, Thurlimann B et al. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2009; 20 (9): 1489-1498.
  17. Sarfati J, De Vernejoul MC. Im pact of combined and progestogen-only contraceptives on bone mineral density. Joint Bone Spine 2009; 76:134-8.
  18. Smith MR, Lee WC, Brandman J, Wang Q, Botteman M, Pashos CL et al. Gonadotropin- releasing hormone agonists and fracture risk: a claims-based cohort study of men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (31): 7897-7903.
  19. Smith MR, Boyce SP, Moyneur E, Duh MS, Raut MK, Brandman J et al. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 2006; 175 (1): 136-139.
  20. Smith MR, Egerdie B, Hernandez TN, Feldman R, Tammela TL, Saad F et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361 (8): 745-755.
  21. Roux C, Briot K, Gossec L et al. Increase in vertebral fracture risk in postmenopausal women using omeprazole. Calcif Tissue Int 2009 January;84(1):13-9.
  22. Takkouche B, Montes-Martinez A, Gill SS et al. Psychotropic medications and the risk of fracture: a meta-analysis. Drug Saf 2007;30(2):171-84. .
  23. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L, Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcified Tissue International 2006 August;79(2):76-83.
  24. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L, Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Effect of tamoxifen and aromatase inhibitors on the risk of fractures in women with breast cancer. Calcif Tissue Int 2008 May;82(5):334-40.
  25. Waddhwa VK, Weston R, Parr NJ. Frequency of zoledronic acid to prevent further bone loss in osteoporotic patients undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer. BJU International 2009; 105: 1082-88.
  26. Zinman B, Haffner SM, Herman WH J Clin Endocrinol Metab 2009 oct 29

Evidence tabellen

 

 

 

 

 

Overwegingen

In deze module werden geen overwegingen geformuleerd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-01-2011

Laatst geautoriseerd : 17-01-2011

Uiterlijk in 2016 wordt door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, na raadpleging van of op advies van aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Algemene gegevens

Initatief:

  • Osteoporose Vereniging

 

Organisatie:

CBO

 

Mandaterende verenigingen/instanties:

  • Beroepsvereniging Vallen, Fracturen en Osteoporose
  • Koninklijk Genootschap voor Fysiotherapie
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
  • Landelijk Expertisecentrum Verpleging en Verzorging
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Verenso, vereniging van specialisten ouderengeneeskunde en sociaal geriaters

 

Financiering

De richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van ZonMw, in het kader van het Kennisbeleid Kwaliteit Curatieve Zorg (KKCZ) programma (2008).

Doel en doelgroep

Doelstelling

Het formuleren van een ‘evidence-based’ beleid met betrekking tot diagnostiek, behandeling en preventie van osteoporose.

Dit zal naar verwachting leiden tot:

  • Ondersteuning van zorgverleners en (risico)patiënten.
  • Het verminderen van overbodige screening en diagnostiek bij patiënten met (ver­denking op) osteoporose.
  • Het stimuleren van optimale diagnostiek en behandeling van fractuurpatiënten van 50 jaar en ouder en van patinten van 60 jaar en ouder met klinische risicofactoren voor osteoporose.
  • Het bevorderen van samenwerkingsafspraken tussen huisartsen, specialisten en para­medische disciplines die te maken hebben met de diagnostiek en behandeling van patiënten met osteoporose.
  • Het bevorderen van doelmatig voorschrijven van geneesmiddelen tegen osteoporose, alsmede het verbeteren van de therapietrouw, in samenwerking met de apothekers.
  • Een beschrijving van verschillende behandelopties, waarbij de ene patiënt meer waarde zal hechten aan een zo lang mogelijke periode van zelfredzaamheid, terwijl de ander in ieder geval pijnvrij wil zijn. De optimale richtlijn voor patiënten met osteoporose zal aangeven wat de optimale behandeling is bij welke patiëntvoorkeuren en aanbevelingen geven voor zelfmanagement.
  • Het ontwikkelen van bij- en nascholing over fractuurpreventie van alle betrokken specialismen en huisartsen.
  • Scholing aan fractuurverpleegkundigen en praktijkondersteuners.
  • Duidelijke afspraken over de diagnostiek en de behandeling. Hierbij is er in de richtlijn voor gekozen om zo duidelijk mogelijk te beschrijven welke diagnostiek en behande­ling gewenst is bij een patint(e) met een hoog risico voor een fractuur. De volgende vraag is wie dat dan gaat uitvoeren, dit is sterk afhankelijk van de lokale situatie.Het is belangrijk dat de eerste- en tweedelijnsdisciplines, die zich bezig houden met de diagnostiek en de behandeling van osteoporose, overleggen op welke wijze ze deze richtlijn lokaal optimaal kunnen implementeren en er naar gaan werken!

 

Doelgroep

De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners, die bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met osteoporose en een verhoogd fractuurrisico betrokken zijn: traumatologen, orthopeden, huisartsen, endocrinologen, internisten, reumatologen, geriaters, bedrijfsartsen, radiologen, specialisten ouderengeneeskunde, fysiotherapeuten, apothekers, fractuurverpleegkundigen, diëtisten, revalidatieartsen, gynaecologen, urologen, medisch oncologen, arts verstandelijk gehandicapten, longartsen en andere zorgverleners.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is in 2008 een multidisciplinaire werkgroep samen­gesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met osteoporose betrokken medische disciplines en adviseurs van het CBO. Op 16 december 2008 vond de eerste werkgroepvergadering plaats.

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding in al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Een overzicht van de belangenverklaringen van werkgroepleden over mogelijke financiële belangenverstrengeling is op te vragen bij het CBO en zal tevens bij de richtlijn op de website geplaatst worden.

 

Kernwerkgroepleden

  • Dhr.prof.dr. W.F. Lems, reumatoloog, voorzitter werkgroep, VUMC, Amsterdam
  • Dhr.dr. P.N. Post, arts-epidemioloog/adviseur, secretaris werkgroep, CBO, Utrecht (tot 18 november 2010)
  • Dhr.dr. J.P.W. van den Bergh, internist-endocrinoloog, Viecuri MC Noord-Limburg, Venlo en Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
  • Mw. H.W. Cornelder, Osteoporose Vereniging, Amersfoort
  • Mw.dr. P.J.M. Elders, huisarts-onderzoeker, VUMC, Amsterdam
  • Dhr.prof. P.P.M.M. Geusens, reumatoloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht en Universiteit Hasselt, België
  • Mw.dr. A.Z. Ginai, radioloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • Mw.drs. M. Groen, apotheker, KNMP, Den Haag
  • Dhr.dr. J.H. Hegeman, traumachirurg, Ziekenhuisgroep Twente locatie Almelo
  • Dhr.dr. S.H. van Helden, traumachirurg, Isala Klinieken, Zwolle
  • Mw.dr. G.L. Leusink, huisarts, Stichting Zuidwester, Numansdorp
  • Dhr.drs. M.G.C. Ligthart, bedrijfsarts, Ligthart BV, Dinteloord
  • Dhr.prof.dr. P.Th.A.M. Lips, internist-endocrinoloog , VUMC, Amsterdam
  • Dhr.dr. R.N.J.T.L. de Nijs, reumatoloog, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven
  • Dhr.dr. P.M. van Roermund, orthopaedisch chirurg, UMCU, Utrecht
  • Mw. A.Ch.L. Scheffer, verpleegkundig onderzoeker, AMC, Amsterdam
  • Dhr.prof.dr. S. Thomas, (emeritus) hoogleraar huisartsgeneeskunde, Utrecht
  • Dhr.dr. H.J.J. Verhaar, internist-geriater, UMCU, Utrecht
  • Mw. M.A. van der Zalm-Waterreus, voorzitter, Osteoporose Vereniging, Amersfoort

 

Overige werkgroepleden

  • Dhr. V.G.M. Chel, verpleeghuisarts, Topaz Overduin, Katwijk
  • Dhr.dr. H.R. Franke, gynaecoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede
  • Dhr.dr. H.J.M. Hendriks, senior-onderzoeker/programmaleider richtlijnen, Universiteit Maastricht, Maastricht
  • Mw. W. Meijer-de Kievit, diëtist, netwerk DV&V, Woudenberg
  • Dhr.prof.dr. R.C.M. Pelger, uroloog, LUMC, Leiden
  • Mw.dr. A.K.L. Reyners, internist-oncoloog, UMCG, Groningen
  • Dhr.dr. G.M. Rommers, revalidatiearts, UMCG, Groningen
  • Mw. M.M. van Oostwaard, osteoporoseverpleegkundige, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven
  • Mw.drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts/senior adviseur, CBO, Utrecht
  • Mw.dr. L.C. van der Es-Lambeek, bewegingswetenschapper-epidemioloog/adviseur, CBO, Utrecht (vanaf 19 november 2010)

Inbreng patiëntenperspectief

Bij het opstellen van de richtlijn is rekening gehouden met het patiëntenperspectief. Er waren twee patiënten vanuit de Osteoporose Vereniging vertegenwoordigd. Zij namen deel aan de kerngroepvergaderingen. De Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie was in de plenaire werkgroep vertegenwoordigd. Een belangrijk onderdeel van de richtlijn vormt de keuzehulp, die patiënten en zorgverleners in staat stelt om de behandeling zoveel mogelijk af te stemmen op de behoeften en voorkeuren van de patiënt. Deze keuzehulp is thans in ontwikkeling en zal aan de definitieve richtlijn als bijlage worden toegevoegd. Tenslotte wordt van deze richtlijn een patiëntenversie gemaakt. Deze patiëntenrichtlijn zal verschijnen onder de titel Zorgboek Osteoporose. Dit boek zal tot stand komen door een gezamenlijk initiatief van de Stichting September met de Osteoporose Vereniging, en Prof Dr WF Lems, en de vraagvoorzitters. Meer informatie is te verkrijgen via de Osteoporose Vereniging (www.osteoporosevereniging.nl) of via de website (www.boekenoverziekten.nl).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, heeft de werkgroep een implementatieplan opgesteld. Daarbij zal onder andere een diaserie ten behoeve van bij- en nascholing over fractuurpreventie van alle betrokken specialismen, apothekers en huisartsen ontwikkeld worden, evenals voor scholing aan fractuurverpleegkundigen en praktijk- ondersteuners. Daarnaast zal veel aandacht worden besteed aan duidelijke afspraken over de diagnostiek en de behandeling; dit is in het belang van de therapietrouw van de patiënt en daarmee het succes van de behandeling. Het is belangrijk dat de eerste- en tweedelijnsdisciplines, die zich bezig houden met de diagnostiek en de behandeling van osteoporose, de richtlijn implementeren en er naar gaan werken! Tenslotte worden ook indicatoren ontwikkeld aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten.

Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren.

Werkwijze

Gezien de omvang van het werk werd voor iedere uitgangsvraag een subgroep gevormd met vertegenwoordigers van de relevante disciplines, onder leiding van een zogenaamde vraagvoorzitter. Daarnaast zorgde de voorzitter, samen met de adviseur van het CBO, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. Daarnaast werd een kerngroep ingesteld met daarin vertegenwoordiging van de belangrijkste betrokken disciplines. De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer anderhalf jaar gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De kernwerkgroep is negen maal bijeen geweest om de conceptteksten en de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De plenaire werkgroep is drie maal bijeen geweest. De teksten van de subgroepen zijn samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Bij een conceptrichtlijn hoort een commentaarfase, van 15 augustus 2010 tot 15 oktober 2010.

Er is veel commentaar op de richtlijn gekomen, voornamelijk aanvullingen en suggesties ter verbetering. Het document met de vragen besloeg blz. 163. Bij het verwerken van de vragen is enige vertraging opgelopen door het faillisement van het CBO op 05-10-2010. Uiteindelijk was het commentaar verwerkt op 17 jan 2011: op die datum werd de tekt aangeboden voor autorisatie aan de Wetenschappelijke Verenigingen.

 

Wetenschappelijke bewijsvoering

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline en Embase van 1999-2009 (belangrijke, na de zoekactie verschenen artikelen werden hier zonodig aan toegevoegd).

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht, zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en controlled trials (CT). Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt-controle studies of niet vergelijkend onderzoek.

De kwaliteit van deze artikelen werd door epidemiologen van het het CBO en het NHG beoordeeld aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO)-beoor- delingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt (Tabel 1). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

 

Pilot GRADE

In deze richtlijn is geëxperimenteerd met de toepassing van de GRADE-methodiek. Dat betekent dat voor de beoordeling van de evidence met betrekking tot interventies niet de gebruikelijke CBO-methodiek, maar de GRADE-methodiek is gebruikt voor het graderen van bewijs, te weten vraag 3 (gedeeltelijk), 4, 5 en 9 (gedeeltelijk). Daarnaast is tijdens het ontwikkel proces besloten om GRADE ook te gebruiken bij vraag 6 (osteoporose- bevorderende medicamenten).

Zie voor een uitleg over de GRADE-methodiek bijvoorbeeld BMJ 2008; 336:924-926 en de figuur op de volgende pagina. Meer informatie op www.gradeworkinggroup.org.

In deze methodiek wordt de kwaliteit van bewijs gegradeerd als hoog, matig, laag of zeer laag. Randomised controlled trials (RCT’s) starten hoog, observationele studies starten laag. Vervolgens kunnen 4 factoren het bewijs 1 of 2 niveau’s omlaag graderen: study limitations (bijvoorbeeld gebrek aan blindering), indirectness (bijvoorbeeld surro-gaatuitkomsten) inconsistency (heterogeniteit in effectgrootte tussen studies), imprecision (onnauwkeurige effectschatting, die bijvoorbeeld een substantieel effect suggereert, maar niet uitsluit dat er geen effect is) en reporting bias (bijvoorbeeld publicatiebias). Vervolgens kunnen 3 factoren het bewijs omhoog graderen. Dit komt echter niet zo vaak voor. Globaal kan gezegd worden dat hoge kwaliteit bewijs (conform GRADE systematiek) gelijk te stellen is aan niveau 1 conclusie (conform gangbare CBO classificatie van bewijs). Eveneens geldt dat matige kwalitiet van bewijs gelijk te stellen is aan niveau 2.

 

Bij de met GRADE beoordeelde evidence staan de conclusies ook in een ander format. Dit ziet er zo uit:

 

Conclusie

Kwaliteit van

bewijs:

Hoog

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat thiazolidinedionen het fractuurrisico bij

vrouwen met diabetes type II verhogen, maar niet bij mannen.

 

Tabel 1

 

Hierbij verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van de hele ‘body of evidence’. Vandaar dat hier bijvoorbeeld naar een tabel wordt verwezen. In deze tabel wordt het evidenceprofiel getoond. Dit GRADE-profile of de Summary of Findings (SOF-table) laat het resultaat van de beoordeling op de verschillende criteria gezien (vanwege de internationale programmatuur in het Engels).

 

Bij de resterende vragen 1, 2, 6, 7, 8 en 9 is de gebruikelijke classificatie gebruikt. Zie tabel op de volgende pagina.

 

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose*

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd                                                                    is voor

‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 * Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

 

Niveau van conclusies

 

CONCLUSIE GEBASEERD OP

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2, met consistent resultaat

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’ in de ‘Overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.