Meerwaarde van aanvullende VFA bij diagnostiek met DXA
Uitgangsvraag
Wanneer dient naast een DXA een VFA (vertebral fracture assessment) aangevraagd te worden bij de diagnostiek van osteoporose?
Aanbeveling
Vraag bij elke patiënt die in aanmerking komt voor DXA altijd gelijktijdig beeldvorming van de wervelkolom aan, bij voorkeur door middel van DXA-VFA.
Vraag een X-TWK en X-LWK aan van de wervelkolom om een wervelfractuur aan te tonen bij patiënten waarbij DXA/VFA niet haalbaar is of niet goed te beoordelen is.
Beschrijf in het verslag van de DXA-VFA welke wervels zijn beoordeeld en welke wervels een wervelfractuur bevatten, volgens de methode van Genant:
- milde (graad 1, 20 tot 25%);
- matige (graad 2, ≥25 tot 40%); of
- ernstige (graad 3, ≥ 40%) wervelfractuur
Gebruik de term wervelfractuur en vermijd het gebruik van de termen: inzakking, hoogteverlies of wigvorming.
Overwegingen
In de EULAR-EFORT recommendations (Lems, 2017) wordt gesteld dat elke patiënt van 50 jaar en ouder met een recente botbreuk systematisch onderzocht dient te worden op het fractuurrisico: dit omvat onder andere een DXA en ook beeldvorming van de wervelkolom, bijvoorbeeld met een DXA-VFA. Ook in de IOF-position paper wordt geadviseerd om een DXA-VFA (in aansluiting op DXA) te doen bij alle patiënten van 50-jaar en ouder die een FLS (“Fracture Liaison Service””) bezoeken (Lems, 2021).
Er zijn een aantal redenen om beeldvorming van de wervelkolom uit te voeren en de wervelhoogten te meten (VFA):
Ten eerste, wervelfracturen zijn na de leeftijd van 50 jaar de meest frequente fracturen. De prevalentie loopt op met de leeftijd. Bovendien zijn wervelfracturen frequent aanwezig bij hoog-risicopatiënten, zoals patiënten ouder dan 50 jaar met een recente niet-wervelfractuur, bij patiënten met glucocorticoïd gebruik, patiënten met COPD, reumatoïde artritis, SLE, en patiënten met klinische risicofactoren voor osteoporose en osteopenie.
Uit de epidemiologie blijkt dat prevalentie van wervelfracturen toeneemt met de leeftijd, en vooral bij patiënten met comorbiditeit. Ouder met comorbiditeit geeft derhalve de hoogste vooraf-kans op een wervelfractuur, en dat bleek ook uit onderzoek: de helft van de geriatrische patiënten had een of meer wervelfracturen (van der Jagt-Willems, 2012). Zelfs 35% had in deze studie matige of ernstige wervelfracturen (graad 2 of 3).
Ten tweede gaan de meeste wervelfracturen (ongeveer 70%) niet gepaard met klachten, symptomen en uitlokkend trauma zoals bij een niet-wervelfractuur. De meeste wervelfracturen kunnen dus enkel worden vastgesteld met beeldvorming.
Ten derde zijn wervelfracturen een onafhankelijke predictor van toekomstige fracturen, dus levert onderzoek naar wervelfracturen met VFA aanvullende en relevante informatie op over het risicoprofiel op fracturen. Patiënten met een T-score op de DXA van -2,5 of lager én een prevalente wervelfractuur hebben een hoger risico op een nieuwe fractuur dan patiënten met dezelfde T score zonder wervelfractuur (Siris, 2007). Ook het aantal wervelfracturen en de ernst van de wervelfractuur geeft aanvullende informatie over het toekomstige fractuurrisico. Zo geeft de aanwezigheid van een graad 3 wervelfractuur ongeveer een verdubbeling van de kans op een toekomstige niet-wervelfractuur (Siris, 2007).
Ook wervelfracturen ontstaan door een trauma met hoge impact, blijken een groter toekomstig fractuurrisico te geven (Warriner, 2011).
Ten vierde kan het aantonen van een wervelfractuur het verschil maken tussen de keuze van wel of niet behandelen. Dit geldt vooral voor patiënten die op basis van de BMD en risicofactoren nog geen indicatie voor medicatie voor fractuurpreventie hadden, bijvoorbeeld patiënten met een osteopenie. Als er dan een wervelfractuur zichtbaar is van voldoende ernst (graad 2 of hoger), wordt in verschillende trials aangetoond dat behandelen met anti-osteoporose medicatie leidt tot lagere fractuurkans in de toekomst.
In de module “Wanneer medicatie starten” worden indicaties voor behandeling verder besproken.
Wanneer een DXA door bijvoorbeeld immobiliteit bij de (oudere) patiënt niet haalbaar is, bijvoorbeeld bij een recente heupfractuur, is het wel zinvol om de wervelkolom in beeld te brengen met conventionele röntgendiagnostiek (X-TWK en X-LWK). Dit kan direct een behandelconsequentie geven bij het aantonen van een wervelfractuur van graad 2 of hoger, en/of van belang zijn bij de follow-up.
Ten vijfde kan het aantonen van een of meer wervelfracturen het verschil maken in de keuze tussen botafbraakremmende en botvormende middelen bij de initiële therapie. In de modules “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie” wordt beschreven dat gebaseerd op de studies met teriparatide (Kendler, 2018) en met romosozumab (Saag 2017), waarin in een directe vergelijking fractuurreductie werd aangetoond versus respectievelijk risedroninezuur en alendroninezuur, er een indicatie kan zijn om als initiële therapie te starten met botvormende medicatie (teriparatide of romosozumab), bij aanwezigheid van wervelfractu(ren) graad 2 of 3 en een lage T-score.
Tot slot is bij de follow-up van de behandeling van een patiënt met osteoporose van belang om nieuwe fracturen ontstaan onder medicatie vast te stellen. Omdat wervelfracturen in 70% van de gevallen zonder klachten ontstaan, is VFA bij het vervaardigen van DXA na 3 of 5 jaar behandelen essentieel. Immers indien bij follow up minimaal een jaar na start van de medicatie een incidente wervelfractuur wordt gevonden, kan dit beschouwd worden als therapiefalen, en dient er een switch te worden gedaan in medicatie (zie module “Behandelstrategieën met medicatie voor fractuurpreventie op lange termijn”).
Met een herhaalde VFA zijn vooral nieuwe wervelfracturen goed vast te stellen, bij verergering van bestaande fracturen (verdere inzakking van bijvoorbeeld graad 1 naar graad 2) kan dit lastiger zijn.
Bij acute rugpijn kan met DXA-VFA een nieuwe wervelfractuur worden vastgesteld, maar vanwege de differentiaaldiagnose met andere aandoeningen is röntgendiagnostiek (of andere beeldvorming zoals CT-scan en/of MRI) meer aangewezen.
Beeldvorming van de wervelkolom kan door conventionele röntgenopnamen en door VFA bij DXA
Voor-en nadelen van de DXA-VFA
Voordeel is dat de DXA-VFA direct kan worden uitgevoerd ten tijde van het maken van de DXA-scan. De sensitiviteit en specificiteit voor wervelfracturen is bij DXA-VFA lager dan bij röntgenfoto’s (RX-VFA) (Schousboe, 2006): in de afwezigheid van scoliose, was de sensitiviteit en specificiteit voor individuen met graad 2 of meer wervelfracturen bij twee ervaren scoorders respectievelijk 87 tot 93% en 93 tot 95%.
Bij twijfel over aanwezigheid van een milde (graad 1) wervelfractuur, kan het alsnog nodig zijn om een conventionele röntgenfoto te maken. Immers, vanaf een matige (graad 2) wervelfractuur kan er een behandelindicatie zijn. Een graad 1 wervelfractuur op de DXA-VFA kan enerzijds overschatting zijn ten opzichte van een conventionele röntgenopname, of te wel er blijkt geen werkelijke wervelfractuur aanwezig, of anderzijds een onderschatting zijn van een matige (graad 2) wervelfractuur. In alle andere gevallen (graad 2 en 3 wervelfracturen) is de DXA-VFA conclusief voor het vaststellen van wervelfracturen. De DXA-VFA dient dus als screening voor wervelfracturen. Dit betekent dat slechts bij een klein deel van de patiënten met twijfel over een (graad 1) wervelfractuur op de VFA een conventionele röntgenfoto alsnog geïndiceerd is. Een röntgenfoto is in het algemeen duurder en geeft meer stralingsbelasting. De DXA-VFA voorkomt hiermee voor het grootste deel van de patiënten extra diagnostiek en daarmee tijd, kosten en stralenbelasting.
De DXA-VFA en de conventionele röntgenfoto bij follow-up wordt besproken in de module “Behandelstrategieën met medicatie voor fractuurpreventie op lange termijn”.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Het doel van VFA is optimalisering van diagnostiek van de patiënt met een mogelijk verhoogd fractuurrisico. Het onderzoek DXA-VFA kan direct plaatsvinden in aansluiting op DXA, de stralingsbelasting is laag, het onderzoek wordt in het algemeen door patiënten goed verdragen. Vanuit patiënten wordt daarom geen bezwaar verwacht voor het maken van een DXA-VFA in aansluiting op de DXA. RX-VFA geeft naast het maken van een DXA, dus nog een tweede onderzoek, veelal op een andere afdeling in het ziekenhuis. Behalve meer stralenbelasting levert dat ook meer tijdsinvestering op.
Kosten (middelenbeslag):
Het aanvullend vervaardigen van een DXA-VFA brengt enige extra kosten met zich mee: allereerst dient de desbetreffende software worden aangeschaft. Daarnaast is er uiteraard enig meerwerk voor de radiologisch laborant/medisch nucleair werker, die de verrichtingen uitvoert, en voor de radioloog/nucleair geneeskundige, die het verslag maakt. Niet in alle ziekenhuizen is het nu mogelijk om een aanvullend DXA-VFA te verrichten in aansluiting op DXA. Daar waar dit nog niet het geval is, kunnen aanvullende röntgenfoto’s van de thoracolumbale wervelkolom gemaakt worden (met als nadeel: meer röntgenstraling, extra belasting voor de patiënt (2 aparte verrichtingen namelijk X-TWK en X-LWK) en de kosten van röntgenfoto’s zijn hoger dan van DXA-VFA).
Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders
In het recent verschenen rapport Zinnige Zorg (Zorginstituut Nederland, 2020) werd het verrichten van DXA-VFA besproken: er wordt in slechts 30% van de aanvragen voor DXA een DXA-VFA direct aangevraagd en uitgevoerd. Er is veel te winnen in termen van kwaliteit van zorg op niveau van de patiënt, de zorgverlener en de maatschappij als geheel, door de DXA-VFA als standaard toe te voegen aan de DXA-scan.
Haalbaarheid
Mogelijk hebben nog niet alle centra behalve de software voor DXA-VFA beschikbaar. Gezien de balans van voordelen en nadelen, het patiënten belang, en het voorstel van Zinnige Zorg voor een aparte verrichtingencode en tarief, ligt aanschaf van de benodigde software, in die ziekenhuizen waar nog geen mogelijkheid voor VFA is, voor de hand.
Implementatie:
Er is flinke praktijkvariatie in het verrichten van DXA-VFA in aansluiting op DXA: deze varieert van > 90% tot 0% op instellingsniveau, volgens het rapport Zinnige zorg van het Zorginstituut zien (Zorginstituut Nederland, 2020). De richtlijn kan waarschijnlijk helpen om de implementatie te versnellen. In een multicenter Nederlands implementatieonderzoek steeg het percentage VFA’s bij patiënten 50 jaar en ouder met een recente fractuur die de fractuurpoli bezochten van 4% voor het systematisch uitvoeren van DXA-VFA naar 97% na het systematisch uitvoeren van DXA-VFA (van der Velde 2017). Succesvolle implementatie is dus mogelijk en leidt tot een significant betere diagnostiek van wervelfracturen. Tot de barrières behoren de afwezigheid van de benodigde software en het gebrek aan kennis bij artsen en patiënten omtrent DXA-VFA. Het voorstel van Zinnige Zorg voor een aparte verrichtingencode en tarief is een facilitator, het geeft ook mogelijkheden om de kwaliteit van zorg te meten: bij welk deel van de patiënten waarbij het afgelopen jaar een DXA is verricht, is ook een VFA gedaan.
Er is tevens praktijkvariatie in de verslaglegging van een wervelfractuur. Het heeft de voorkeur van de werkgroep dat de term wervelfractuur wordt gebruikt in het verslag (en niet inzakking/afplatting/wigvorming/hoogteverlies). Voorts dat het aantal wervels gerapporteerd wordt welke zijn beoordeeld, als mede welke afwijkend zijn, volgens het model van Genant: milde (graad 1, 20 tot 25%), matige (graad 2, 25 tot 40%) of ernstige (graad 3, ≥ 40%) wervelfractuur.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Voor het bepalen van het fractuurrisico en de keuze van behandeling is het essentieel om op enige wijze de wervelkolom in beeld te brengen en eventuele wervelfracturen op te sporen. Dit kan middels DXA-VFA en met conventionele röntgenbeelden. Bovenstaande overwegingen laten zien dat zowel ten aanzien van patiënt vriendelijkheid en gemak, haalbaarheid, en kosten de DXA-VFA de voorkeur verdient boven conventionele röntgen opnamen. De DXA-VFA laat een iets lagere sensitiviteit en specificiteit zien, met name bij patiënten met een milde (graad 1) wervelfractuur. Voor slechts een klein deel van de patiënten leidt dit alsnog tot een extra röntgenopname van de wervelkolom.
In uitzonderingsgevallen met twijfel of er sprake is van een fractuur danwel een andere diagnose dan osteoporose, bijvoorbeeld een maligniteit, dan kan een aanvullende CT-scan of MRI noodzakelijk zijn.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij de diagnostiek van osteoporose wordt normaliter een DXA van heup en lumbale wervelkolom verricht. Een eventuele behandeling kan dan gestart worden op basis van klinische risicofactoren en de DXA-uitslag. De DXA-uitslag wordt uitgedrukt in een T-score, een vergelijking met de piekbotmassa. Een T-score ≥ -1 wordt als normaal beschouwd; een T-score < -1 en > -2.5 wordt wel verlaagde BMD of osteopenie genoemd. Een T-score ≤ -2.5 wordt osteoporose genoemd.
Bij de DXA wordt op 3 locaties gemeten: de lumbale wervelkolom (L1-L4), en de “totale heup” en de heuphals. Bij de diagnostiek kan dat dus verschillende T-scores opleveren: in het algemeen wordt aanbevolen om bij de diagnostiek de laagste T-score te nemen voor de besluitvorming tot eventuele start van medicamenteuze therapie (zie module “Wanneer medicatie starten”). Omdat wervelfracturen een predictor zijn van toekomstige fracturen, onafhankelijk van BMD, is het in beeld brengen van de wervelkolom essentieel voor het bepalen van het fractuurrisico. Dit kan middels “vertebral fracture assessment” (VFA) op beelden gegenereerd met DXA en op conventionele röntgenopnames.
DXA-VFA is een onderzoeksmethode waarbij in aansluiting op DXA in dezelfde zitting ook een bepaling van de wervelhoogten (Th4-L5) wordt gemeten. Een hoogteverlies van 20 tot 25% is graad 1 (mild), 25 tot 40% graad 2 (matig), ≥ 40% graad 3 (ernstig) (Genant, 1993). Een wervelfractuur vanaf graad 2 is een reden, onafhankelijk van de BMD om medicatie te starten (zie module “Behandeling met medicatie voor fractuurpreventie”).
N.b. soms wordt deze methode ook lateral vertebral assessment (LVA) genoemd, of IVA (instant vertebral assessment), maar in deze richtlijn wordt de term DXA-VFA gehanteerd.
Conclusies
|
- GRADE |
No systematic review of the literature was performed. |
Samenvatting literatuur
Does not apply.
Zoeken en selecteren
No systematic analysis of the literature was performed. The working group based their recommendations on the literature analysis from other modules and international recommendations, such as the EULAR/EFORT recommendations (2017) and a recent position paper of the International Osteoporosis Foundation (IOF) on use of DXA vertebral fracture assessment after a recent fracture (Lems, 2021)
Referenties
- Genant HK, WU CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assesment using a semiquantitative rechnique. J Bone Min Res 199; 8(9): 1137-1148.
- Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF, et al. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in postmenopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicenter, double-blind, double-dummy, randomized controlled trial. Lancet 2018; Jan 20; 39 1: 230-240.
- <p align="left">Lems WF, Dreinhofer KE, Bischoff-Ferrari H, et al. EULAR/EFORT recommendations for management of patients older than 50 years with a fragility fracture and prevention of subsequent fractures. Ann Rheum Dis 2017; 76:802-810.
- Lems WF, Paccou J, Zhang J, et al. Vertebral fracture: epidemiology, impact and use of DXA vertebral fracture assessment in fracture liaison services. Ost Int 2021 Jan 21, online ahead of print.
- Zorginstituut Nederland. (n.d.). Zinnige Zorg - Verbetersignalement Osteoporose. www.zorginstituutnederland.nl
- Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al. Romosozumab for fracture prevention in women with osteoporosis. New Engl J Med 2017 Oct 12, 377: 14-17-1427.
- Schousboe JT, Debold CR (2006) Reliability and accuracy of vertebral fracture assessment with densitometry compared to radiography in clinical practice. Osteoporos Int 2006; 17:281-289.
- Siris ES, Genant HK, Laster AJ, Chen P, Misurski DA, Krege JH. Enhanced prediction of fracture risk combining vertebral fracture status and BMD. Osteoporos Int. 2007 Jun;18(6):761-70. doi: 10.1007/s00198-006-0306-8. Epub 2007 Jan 24. PMID: 17245546.
- van der Jagt-Willems HC, van Hengel M, Vis M, van Munster BC, van Campen JP, Tulner LR, Lems WF. Why do geriatric outpatients have so many moderate and severe vertebral fractures? Exploring prevalence and risk factors. Age Ageing. 2012 Mar;41(2):200-6. doi: 10.1093/ageing/afr174. Epub 2012 Jan 4. PMID: 22217460.
- Van der Velde RY, Bours SPG, Wyers CE, et al. Effect of implementation of guidelines on assesment and diagnosis of vertebral fractures in patients older than 50 years with a recent non-vertebral fracture. Osteoporosis Int 2017, Oct 28 910): 3017-3022.
- Warriner AH, Patkar NM, Yun H, Delzell E. Minor, major, low-trauma, and high-trauma fractures: what are the subsequent fracture risks and how do they vary? Curr Osteoporos Rep. 2011 Sep;9(3):122-8.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-08-2022
Laatst geautoriseerd : 08-08-2022
Geplande herbeoordeling : 08-08-2025
Geldigheid en Onderhoud
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Meerwaarde van aanvullende VFA bij diagnostiek met DXA |
NIV |
2021 |
3 |
Jaarlijks |
NIV |
|
[1] Naam van de module
[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[3] Maximaal na vijf jaar
[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Verenso heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werk- en klankbordgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met osteoporose en een verhoogd fractuurrisico.
Werkgroep
- Prof. dr. J.P.W. van den Bergh, internist-endocrinoloog, VieCuri Medisch Centrum, Venlo & Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht (voorzitter), NIV
- Dr. N.M. Appelman-Dijkstra, internist-endocrinoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV
- Prof. dr. M.C. Zillikens, internist-endocrinoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV
- Prof. dr. W.F. Lems, reumatoloog, Amsterdam Universitair Medisch Centrum en Reade, Amsterdam, NVR
- Prof. dr. P.P.M.M. Geusens, reumatoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, NVR
- Dr. H.C. Willems, klinisch geriater, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, Amsterdam, NVKG
- Dr. G. de Klerk, traumachirurg, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Goes, NVvT
- Dr. P.J.M. Elders, professor in de huisartsengeneeskunde, Huisartsenpraktijk De Grote Rivieren, Amsterdam, NHG
- Dr. L.W.F. Maartens, huisarts, Huisartsencentrum Parklaan-Maartens, Eindhoven, NHG
- Dr. T. Wiersma, huisarts en senior wetenschappelijk medewerker Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht, NHG
- Drs. M.M. van Oostwaard, verpleegkundig specialist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, V&VN
- H.J.G. van den Broek, patiëntvertegenwoordiger Osteoporose Vereniging, Den Haag, Osteoporose Vereniging
Klankbordgroep:
- Dr. H.G. Raterman, reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Den Helder, NVR
- Prof. dr. F. de Vries, professor in de klinische farmacie en epidemiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, NVZA
- Drs. M. van der Steen, openbaar apotheker, Apotheek Veldhuizen, Ede, KNMP
- Dr. P. van den Berg, verpleegkundig specialist fracturen en osteoporose, Reinier de Graaf, Delft, V&VN
- Dr. E. Smulders, hoofddocent geriatrie fysiotherapie Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, KNGF
- Dr. L. den Boeft, geriatriefysiotherapeut, praktijk 43, Naarden, KNGF
- M. Alcazar, klinisch diëtist, Amstelring, Amsterdam, NVD
- C.J.M. van Santen, oefentherapeut, Praktijk voor Houding en Beweging, Den Haag, VVOCM
- Drs. M.H. de Jong, Sportarts, Annatommie mc Amsterdam-Amstelveen, Amstelveen, VSG
- Drs. W. Jager, gynaecoloog, St. Jans Gasthuis Weert, Weert, NVOG
- E.H.G. Oei, radioloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVVR
- Dr. S.H. van Helden, traumachirurg, Isala, Zwolle, NVT
- M.G.C. Ligthart, bedrijfsarts, ADXpert, Ridderkerk, NVAB
- Dr. P.M. van Roermund, orthopeed, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NOV
- A.M.W.M. van Dam, patiëntvertegenwoordiger Osteoporose Vereniging, Den Haag, Osteoporose Vereniging
- Dr. H.J.J. Verhaar, internist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NIV
- Dr. R.L. van Bezooijen, specialist Ouderengeneeskunde, Florence, Rijswijk, Verenso
- Drs. G. Zemack, revalidatiearts, Revalidatiecentrum Libra, Eindhoven, VRA
- Drs. S.E.C. Pichardo, MKA-chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, VRA
- Drs. M.R.J. ten Broek, nucleair Geneeskundige, Reinier de Graaf Groep, IJsselland ziekenhuis, NVNG
Met ondersteuning van
- Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. K. Venhorst, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. B.L. Gal-de Geest, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Het kennisinstituut in haar rol als methodologisch ondersteuner, de NIV als initiërende wetenschappelijke vereniging en de richtlijncommissie zijn zich bewust van de belangen die spelen binnen de werkgroep, maar het werd toch noodzakelijk geacht om de betreffende inhoudelijk experts op dit gebied bij de richtlijn te betrekken. Tijdens de commentaarfase zullen de in de werkgroep vertegenwoordigde verenigingen middels de uitnodigingsbrief voor het aanleveren van commentaar erop alert worden gemaakt dat er belangen spelen binnen de richtlijnwerkgroep. Zij zullen worden verzocht om hier bij het aanleveren van commentaar kritisch op te zijn en erover na te denken om experts, vrij van belangen, expliciet te verzoeken om de richtlijn te beoordelen.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Van den Bergh |
Werkzaam in VieCuri MC Noord Limburg Hoogleraar botkwaliteit en metabole botaandoeningen, Maastricht UMC 0,2 FTE Hoogleraar Endocrinologie Uhasselt België, 0,05 FTE |
Bestuurslid Stichting IWO (Interdisciplinaire werkgroep osteoporose), onbetaald behoudens onkostenvergoeding Voorzitter planning en Financiering OOR Zuid Oost Nederland, onbetaald Lid dagelijks bestuur OOR Zuid Oost Nederland, onbetaald Lid werkgroep Zinnige Zorg Osteoporose - Zorglnstituut onbetaald Lid werkgroep Kwaliteitsindicator Osteoporose, onbetaald |
Vergoeding voordrachten en advisoryboards: Amgen, UCB, Eli Lilly, Sanofi
Onderzoek gefinancierd (via de afdeling, niet via ondergetekende) door Amgen, Eli Lilly, Apotheekzorg, Stichting de Weijerhorst, NWO, Novo Nordisk Fonden
Bestuurslid van stichting IWO en bestuurslid van de NVE BoNe werkgroep |
Geen |
|
Appelman-Dijkstra |
Internist Leids Universitair Medisch Centrum |
non-paid member scientific board van Active Life, (onbetaald) voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling alsmede secretaris van de NVE BoNe werkgroep (onbetaald), lid sectie Endocrinologie NIV (onbetaald behoudens reiskostenvergoeding) |
Geparticipeerd in de fase 3 studie naar Romosozumab in postmenopauzale osteoporose (afgerond in 2016/2017). 2015 Researchdonatie van Amgen ten behoeve van ontwikkeling Nederlandse ziekte specifieke vragenlijst voor hyperparathyrodie 2019 UCB ISSS gesponsorde studie naar de uitkomsten van Sclerostin deficiëntie bij mensen met de ziekte van Buchem
Niet van toepassing behoudens voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling alsmede secretaris van de NVE BoNe werkgroep |
Geen |
|
Zillikens |
Internist Erasmus MC Rotterdam. Hoogleraar complexe en zeldzame botaandoeningen. |
Voorzitter BotNetwerk van de Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie (NVE), onbetaald Voormalig voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Calcium en Botstofwisseling, onbetaald Bestuurslid European Calcified Tissue Society (ECTS), onbetaald. |
Geparticipeerd in de fase 3 studie naar Romosozumab bij postmenopauzale osteoporose (afgerond in 2016/2017)
participatie in de klankbordgroep richtlijn Mastocytose. |
Geen |
|
Lems |
Reumatoloog in Amsterdam UMC/lokatiehoofd in Vumc (0,8 FTE) Reumatoloog in Reade (0,2 FTE) |
Hoofdredacteur Ned. Tijdschrift Reumatologie (betaald) Secretaris IWO (betaald) Wetenschappelijk secretaris NVR (betaald) Adviesraden/Speakers fees: Amgen, Eli Lilly, UCB, Pfizer, Curaphar (betaald) |
Sponsoring, aan de afdeling, niet aan ondergetekende, van wetenschappelijk onderzoek: Amgen, Eli Lilly, Pfizer |
Geen |
|
Geusens |
Emeritus hoogleraar reumatologie, MUMC & UHasselt, België Lopend onderzoek: Promotor voor S Bours Co-promotor voor P vd Berg Begeleiding bij diverse nog steeds lopende promoties aan MUMC en Uhaaselt |
Lid commissie terugbetaling geneesmiddelen, RIZIV, BE (onbezoldigd) Parttime Reumatoloog, ReumaClinic, BE (bezoldigd volgens RIZIV0 |
Pfizer, Abbott/Abbvie, Janssen, Celgene, Lilly, Amgen, MSD, UCB, Will, Roche, BMS, Novartis, Sanofi |
Geen |
|
Willems |
Klinisch geriater en internist bij AmsterdamUMC, (0,8 FTE) |
Voorzitter werkgroep Leading the Change bij stichting Zorgevaluatie Nederland (0,05FTE) betaald |
Speekersfee voor AMGEN, Lilly, UCB geparticipeerd in advisary boards van Amgen en UCB. |
Geen |
|
De Klerk |
Traumachirurg, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis |
Instructeur Advanced Trauma Life Support, betaald Lid van de Taskforce 2 heupfractuur van de NVT, betaald |
2018 Presentatie op BOT Cursus Delft, speakersfee, enkele betaalde cursussen over osteosynthese van Synthes (Ankle Trauma en Hip fragility fractures), Smith and Nephew (TSF), Promotion Medical (IBRA Seminar & Workshop "Trauma and Reconstruction of the Upper Limb, Amsterdam), deelnemer osteoporose symposium betaald door Lilly Bij intellectuele belangen: 2017 Proefschrift: Identification and treatment in fracture patients |
Geen |
|
Elders |
0,6 FTE: Universitair Hoofd Docent onderzoeksgroep Diabetes, Overgewicht, leefstijl en Osteoporose bij de afdeling huisartsgeneeskunde en ouderengeneeskunde, UMC Amsterdam, locatie Vumc 0,2 FTE waarnemend huisarts te Amsterdam |
Expert-arts diabetes zorg voor de zorggroep CHAGZ te Amsterdam (betaald) Lid van de vaste Kamercommissie bevolkingsonderzoek van de gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid van de gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid van de werkgroep deprescibing van het kennisinstituut (vacatiegeld) Lid werkgroep Osteoporose Zorg Instituut Nederland (vacatiegeld) Lid van de transmurale werkgroep Diabeteszorg Amsterdam (vacatiegeld) Docent Huisartsgeneeskunde Diabetes en Osteoporose gerelateerd onderwerpen voor diverse organisaties, waaronder ook instellingen die subsidies van de farmaceutische industrie ontvangen. Het betreft nascholing die door mij zelf zonder bemoeienis van buitenaf worden samengesteld (betaald) Lid van de Diabetes Huisartsen groep (DIHAG) van het NHG (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Maartens |
Huisarts 0,6 FTE Zelfstandig, Eindhoven |
Kader-arts osteoporose, Diagnostiek voor U Eindhoven. Op consultatie-basis Beoordeling DXA aanvragen Zuid Oost Brabant. Betaalde functie |
Geen |
Geen |
|
Wiersma |
senior wetenschappelijk medewerker NHG |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Van Oostwaard
|
Verpleegkundig specialist Promovendus Centrum voor Metabole Botaandoeningen VieCuri Medisch Centrum |
Onbetaald: PhD traject Universiteit Maastricht (Prof. J van den Bergh) Voorzitter Netwerk V&VN VS Osteoporose
|
Beperkt honorarium: Adviseurschap UCB (adviesraad VS-PA) In verleden betaling voor een congresreis en voordrachten: Amgen (of via congresbureau ondersteund door Amgen) |
Geen |
|
Van den Broek |
Voorzitter Osteoporose Vereniging (vrijwilliger, onbezoldigd) DGA Consultec BV (Eigen holding, houder pensioenrechten) |
DGA Consultec BV (Eigen holding, houder pensioenrechten) deels betaald. Bestuurslid Energiek Heusden (energiecoöperatie, onbezoldigd) |
De osteoporose vereniging heeft geen extern gefinancierd onderzoek, dus niet van toepassing. Zij ontvangt subsidie, sponsoring en donatie voor het organiseren van verenigingsactiviteiten van VWS, ReumaNederland, contributie en bedrijven (waaronder Farma) |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland en de Osteoporose Vereniging voor de Invitational conference en afvaardiging van de Osteoporose Vereniging in de werkgroep. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en de Osteoporose Vereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Richtlijn osteoporose en fractuurpreventie: implementatieplan
Dit implementatieplan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de richtlijn osteoporose en fractuurpreventie.
Voor het implementatieplan voor de richtlijn verwijst de richtlijnwerkgroep naar de implementatiefase van het zorginstituut: https://www.zorginstituutnederland.nl/werkagenda/stofwisseling-en-hormoonhuishouding/zinnige-zorg---osteoporose-implementatiefase
Voor het opstellen van dit plan is een verdere inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijncommissie een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die door verschillende partijen ondernomen dienen te worden.
Werkwijze
De werkgroep heeft per aanbeveling geïnventariseerd:
- per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;
- de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;
- randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;
- mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;
- mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;
- verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.
Voor iedere aanbevelingen is nagedacht over de hierboven genoemde punten. Echter niet voor iedere aanbeveling kon ieder punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de richtlijncommissie een duidelijke uitspraak over iets dat zeker wel of zeker niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld (bijvoorbeeld “Overweeg om …”) en wordt dus meer ruimte gelaten voor alternatieve opties. Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” zijn bovengenoemde punten in principe meer uitgewerkt dan voor de “zwak geformuleerde aanbevelingen”.
Algemeen: implementatie van de aanbevelingen bij de richtlijn osteoporose en fracuurpreventie
Voor een uitgebreide bespreking van de randvoorwaarden en verantwoordelijke partijen ten aanzien van de aanbevelingen van deze richtlijn verwijst de richtlijnwerkgroep naar de module ‘organisatie van zorg’.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met osteoporose en verhoogd fractuurrisico. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (Nederlandse Internisten Vereniging, 2011) op noodzaak tot revisie.
Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de V&VN, NVKG, KNGF, NHG, KNMP, Verenso, NVR, Osteoporose Vereniging, NVD, IGJ en NVMKA via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.