Chlamydia Antistof Test bij OFO
Uitgangsvraag
Welke waarde/ plaats heeft de Chlamydia Antistof Test binnen het Oriënterend Fertiliteits Onderzoek?
Aanbeveling
Voer de Chlamydia Antistof Test uit om onderscheid te maken tussen patiënten met een hoog en laag risico op tubapathologie als eerste stap van het oriënterend fertiliteitsonderzoek.
Voer tubadiagnostiek uit als de Chlamydia Antistof Test positief is.
Voer geen Chlamydia Antistof Test uit als er al een HSG verricht is.
Overwegingen
Tubatesten zijn vaak het sluitstuk van het oriënterend fertiliteitsonderzoek. De testen zijn invasief en ongemakkelijk, niet zonder gezondheidsrisico’s en kosten geld. Omdat deze testen belastend zijn is het wenselijk het aantal onnodig invasieve testen te beperken.
Tubapathologie kan onderscheiden worden in afwijkende, doch doorgankelijke tubae, enkelzijdige tuba-occlusie en dubbelzijdige proximale dan wel distale tuba-occlusie. Een tekortkoming in de studies naar tubapathologie is dat geen eenduidige definitie van de verschillende typen tubapathologie wordt gegeven. Gezien enkel dubbelzijdige tubapathologie de prognose op natuurlijke zwangerschap verlaagt bij vrouwen, (Verhoeve et al., 2011), wordt alleen deze vorm van tubapathologie door de werkgroep beschouwd als klinisch relevant.
Anamnese
Uit de anamnese kunnen reeds factoren naar voren komen die gepaard gaan met een verhoogd risico op tubapathologie (Luttjeboer et al., 2009, Coppus et al., 2007). Door gebruik te maken van deze anamnestische gegevens in een prognostisch model kan goed onderscheid worden gemaakt tussen patiënten met een laag risico en verhoogd risico op tubapathologie maar vooral ook tussen patiënten met een verhoogd risico op bilaterale tubapathologie (Coppus et al., 2007).
CAT
In een IPD-analyse wordt aangetoond dat toevoeging van de CAT-uitslag voorspelling op bilaterale tubapathologie verhoogt. De sensitiviteit en specificiteit van de CAT voor het vaststellen van bilaterale tubapathologie bedraagt respectievelijk 66% en 70% (Broeze et al., 2012). Alhoewel de sensitiviteit en specificiteit relatief laag zijn, is de werkgroep van mening dat het uitvoeren van de CAT bij standaard oriënterend fertiliteitsonderzoek toegevoegde waarde heeft, gezien het een relatief goedkope, minimaal invasieve diagnostische test betreft.
Er zijn meerdere assays beschikbaar om de CAT uit te voeren. Uit een recente IPD meta-analyse (Broeze et al., 2011) is gebleken dat de micro-immunofluorescentie assay het meest accuraat is om tubapathologie te voorspellen, vergeleken met de immunofluorescentie en de ELISA. Bij deze studie werd de afkapwaarden van de assays niet specifiek vermeld. De meest gehanteerde afkapwaarden zijn 1:1 voor de ELISA en 1:32 voor de MIF en IF. Er dient rekening mee te worden gehouden dat bij het veranderen van de afkapwaarde, ook de diagnostische eigenschappen van een CAT zullen veranderen. Bijvoorbeeld, bij een afkapwaarden van 1:64 zal de test minder fout- positieven aantonen maar ook meer fout-negatieven; de sensitiviteit zal dus stijgen maar de specificiteit zal dalen.
Volgens Coppus et al., 2011 voorspelt een positieve CAT een verlaagde kans op natuurlijke zwangerschap, ook bij doorgankelijke tubae. In deze studie was de follow-up tijd 12 maanden, maar werd wegens differential bias (in de ene groep vielen meer mensen uit door censoring dan in de andere) de follow-up geanalyseerd tot 9 maanden. Hoewel deze aangepaste analyse een deel van de mogelijk bias ondervangt, zou residuele bias kunnen leiden tot een overschatting van het daadwerkelijke effect.
Onderbouwing
Achtergrond
De prevalentie van tubapathologie in de subfertiele populatie ligt tussen de 11 en 30% (Hull, 1985; Collins, 1995; Snick, 1997). In een niet-geselecteerd Nederlands cohort van 6813 subfertiele koppels was de prevalentie van tubapathologie 12% en van bilaterale tubapathologie 3.5% (Van der Steeg, 2008).
In essentie gaat het om het identificeren van dié vrouwen bij wie sprake is van bilaterale tubapathologie (bilaterale proximale dan wel distale occlusie of gestoord ovum pick-up mechanisme) omdat die vrijwel geen kans hebben op natuurlijke conceptie, terwijl bij vrouwen bij wie sprake is van enkelzijdige tubapathologie de natuurlijke zwangerschapskansen niet significant minder zijn dan die van vrouwen met beiderzijds doorgankelijke tubae (Verhoeve, 2011).
Verschillende items in de anamnese wijzen op een verhoogd risico op de aanwezigheid van tubapathologie (Luttjeboer, 2009). De gegevens van de anamnese kunnen worden verwerkt in een predictiemodel om onderscheid te maken tussen patiënten met een laag risico op tubapathologie en patiënten met een hoog risico op tubapathologie. Hoewel dit model niet extern gevalideerd is, kan beargumenteerd worden dat de validiteit betrouwbaar is omdat dit model gebouwd is op een groot prospectief cohort van 3716 vrouwen in 38 verschillende centra in Nederland. Vooral de calibratie van het model voor bilaterale tubapathologie presteerde goed, hetgeen betekent dat een goed onderscheid is te maken tussen vrouwen met een hoog en een laag risico op tubapathologie. Door gebruik te maken van dit model kan het aantal invasieve tubatesten worden verminderd (Coppus, 2007).
Tubatesten zijn vaak het sluitstuk van het oriënterend fertiliteitsonderzoek. De testen zijn invasief en ongemakkelijk, niet zonder gezondheidsrisico’s en kosten geld. Omdat deze testen belastend zijn, is het wenselijk het aantal onnodig invasieve testen te beperken.
Momenteel worden verschillende testen gebruikt die het risico op een afwijkende doorgankelijkheid of de doorgankelijkheid van beide tubae Falopii trachten vast te stellen. Zo is de waarde van de Chlamydia Antistof Test (CAT) erg in zwang. Het is echter allerminst duidelijk of deze test als screenende test binnen het OFO moet worden verricht. Daarnaast is het onduidelijk welke van de vervolgtesten bij een voorafgaand positief screenend testresultaat moeten plaatsvinden en in welke volgorde.
In deze module wordt eerst de plaats van de CAT als eerste stap in het OFO besproken. In de module ‘Postcoïtum-test bij OFO’ wordt de waarde van de vervolgtesten besproken binnen het OFO, waarbij de HSG en de diagnostische laparoscopie tegen elkaar worden afgezet.
Conclusies
Diagnose
|
A1
EBRO |
De CAT heeft aanvullende waarde bovenop de patiëntkarakteristieken voor het voorspellen van bilaterale tubapathologie.
Bilaterale tubapathologie kan het beste worden voorspeld/vastgesteld wanneer gegevens uit de voorgeschiedenis van de patiënt worden gecombineerd met de uitkomsten van hysterosalpingografie en de Chlamydia Antistof Test.
Broeze, 2012 |
Prognose
|
A2
EBRO |
Een positieve Chlamydia Antistof Test voorspelt een verlaagde kans op het optreden van een natuurlijke zwangerschap, ook wanneer er met een hysterosalpingografie of laparoscopie geen tubapathologie wordt aangetoond.
Keltz, 2013; Coppus, 2011 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er werden vier studies - twee ‘individual patient data (IPD) meta-analyses’ (Broeze, 2011; Broeze, 2012) en twee prospectieve observationele studies (Coppus, 2011; Keltz, 2013) - geïdentificeerd die aan de inclusiecriteria van de Chlamydia IgG antibody test (CAT) vraag voldeden.
Broeze (2011) beschrijft in een IPD meta-analyse de nauwkeurigheid van de CAT gemeten middels micro-immunofluorescentie (MIF), immunofluorescentie (IF) en ‘enzyme-linked immunosorbent assay’ (ELISA). Er werden in totaal veertien studies geïncludeerd met 6191 vrouwen waarvan er van 3453 vrouwen gegevens geanalyseerd konden worden. De referentietest was de diagnostische laparoscopie.
Broeze (2012) beschrijft in een IPD meta-analyse de voorspellende waarde van de CAT en hysterosalpingografie (HSG) als aanvulling op andere diagnostische gegevens (uit anamnese). Er werden in totaal vier studies geïncludeerd onder totaal 4883 vrouwen. De aanvullende diagnostische gegevens waren: duur subfertiliteit, aantal zwangerschappen in de voorgeschiedenis, een voorgeschiedenis van ‘pelvic inflammatory disease’ (PID), chirurgie in het kleine bekken of chlamydia infectie. De referentietest was de diagnostische laparoscopie. Opvallend was dat in drie van de vier studies het risico op verificatie bias hoog was.
Coppus (2011) beschrijft een prospectieve observationele studie waarin wordt gekeken of een positieve CAT samenhangt met een lagere kans op een natuurlijke zwangerschap bij vrouwen bij wie HSG en/of diagnostische laparoscopie geen tubapathologie konden aantonen. Er werden 1882 vrouwen geïncludeerd. Vrouwen ondergingen een CAT en werden gedurende twaalf maanden gevolgd. Wegens differential censoring (een deel van de vrouwen startte behandeling voor onvruchtbaarheid, dit was tevens de groep waarin de kans op zwangerschap het laagst was) zijn alleen de gegevens van de eerste negen maanden follow-up gebruikt.
Keltz (2013) beschrijft een prospectieve observationele studie waarin de voorspellende waarde van de CAT op zwangerschap zonder In Vitro Fertilisatie (IVF) wordt bestudeerd. Er werden 1279 vrouwen geïncludeerd, die naar de vruchtbaarheidspolikliniek kwamen, een CAT en andere aanvullende diagnostiek ondergingen en vervolgens twee tot dertig maanden werden gevolgd.
Gezien de heterogeniteit van de patiëntpopulaties was het niet mogelijk om de resultaten van Coppus, 2011 en Keltz, 2013 te poolen.
Resultaten
Diagnose
Broeze (2011) beschrijft dat de area under curve (AUC) voor de ELISA, IF en MIF respectievelijk 0.66 (sensitiviteit 31-70%, specificiteit 61-86%), 0.66 (sensitiviteit 67-70%, specificiteit 52-60%) en 0.77 (sensitiviteit 50-67%, specificiteit 77-83%) zijn voor bilaterale tubapathologie. Daarbij waren in beide gevallen de AUC’s voor MIF significant hoger dan de AUC’s voor de andere twee meetmethoden.
Broeze (2012) beschrijft dat de gepoolde sensitiviteit van CAT 0.66 (95% CI: 0.59 – 0.72) en de specificiteit 0.70 (0.68 – 0.73) zijn voor dubbelzijdige tubapathologie. Wanneer alleen de patiënt- eigenschappen werden opgenomen in het diagnostisch model gaf dit een AUC waarde van 0.63 (95% CI: 0.60 – 0.66) voor de voorspelling van dubbelzijdige tubapathologie. Wanneer CAT aan het model werd toegevoegd steeg de AUC significant naar 0.72 (p < 0.001). Wanneer zowel CAT als HSG aan het model werden toegevoegd steeg de AUC significant nog meer naar 0.76 (95% CI: 0.74 – 0.79, p < 0.001). Er werd bij deze studie geen rekening gehouden met de verschillende assays waarmee CAT kan worden gemeten.
Prognose
Coppus (2011) beschrijft dat bij vrouwen bij wie de CAT positief is maar de HSG en/of laparoscopie doorgankelijke tubae laten zien de kans op zwangerschap significant lager is (adjusted fecundity rate ratio: 0.66; 95% CI: 0.49 – 0.89) dan bij vrouwen met aangetoond doorgankelijke tubae en een negatieve CAT.
Keltz (2013) beschrijft dat 70 (5.5%) van de 1279 vrouwen een positieve CAT hadden. De vrouwen met een positieve CAT lieten significant vaker tubaobstructie zien op HSG (38% versus 10%, p = 0.001), tuba-schade bij laparoscopie (86% versus 49%, p = 0.002) en minder vaak een natuurlijke zwangerschap (10% versus 22%, p < 0.02) dan vrouwen met een negatieve CAT. De hazard ratio op niet-IVF geïnduceerde zwangerschap was 0.43 (95% CI: 0.20 – 0.92) in de groep CAT-positieven versus de CAT-negatieven. De per-cyclus en cumulatieve zwangerschaps-rates in vrouwen die IVF kregen waren vergelijkbaar voor de CAT-positieven en de CAT-negatieven.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling:
1. Is de CAT van diagnostische waarde voor het stellen van de diagnosecategorie tubafactor?
P (welke patiëntcategorie): subfertiele paren (waarbij de vrouwen een regelmatige cyclus
hebben en mannen een normaal semen hebben (VCM boven 10 miljoen)
I (welke interventie): CAT
C (welke comparison): diagnostische laparoscopie
O (welke uitkomstmaten): sensitiviteit, specificiteit, area under curve, goodness of fit
2. Is de CAT van prognostische waarde voor het bepalen van de kans op natuurlijke zwangerschap?
P (welke patiëntcategorie): subfertiele paren (waarbij de vrouwen een regelmatige cyclus
hebben en mannen een normaal semen hebben (VCM boven 10 miljoen)
I (welke interventie): afwijkende CAT
C (welke comparison): normale CAT
O (welke uitkomstmaten): kans op een spontane zwangerschap
Relevante uitkomstmaten
Wat betreft de diagnostische vraagstelling: de werkgroep achtte sensitiviteit een kritieke uitkomstmaat en specificiteit en area under the curve belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming
Wat betreft de prognostische vraagstelling: de werkgroep achtte natuurlijke zwangerschap een kritieke uitkomstmaat en bilaterale tubapathologie een belangrijke uitkomstmaat voor de besluitvorming.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of ander vergelijkend onderzoek vanaf 2010. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 107 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of ander vergelijkend onderzoek.
- waarin de prognostische of diagnostische waarde van de CAT werd bestudeerd voor bilaterale ontoegankelijkheid van de tubae of kans op natuurlijke zwangerschap.
- bij subfertiele paren (waarbij de vrouw een regelmatige cyclus heeft en de man een normale semenkwaliteit heeft (VCM hebben boven 10 miljoen)).
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en vier studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en -resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit zijn opgenomen onder het tabblad Onderbouwing.
Referenties
- Broeze KA, Opmeer BC, Coppus SF, Van GN, Alves MF, Anestad G, et al. Chlamydia antibody testing and diagnosing tubal pathology in subfertile women: an individual patient data meta- analysis. [Review]. Human Reproduction Update 2011 May;17(3):301-10.
- Broeze KA, Opmeer BC, Coppus SF, Van GN, Den Hartog JE, Land JA, et al. Integration of patient characteristics and the results of Chlamydia antibody testing and hysterosalpingography in the diagnosis of tubal pathology: an individual patient data meta-analysis. Human Reproduction 2012 Oct;27(10):2979-90.
- Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples. Fertil Steril 1995; 64(1):22-8.
- Coppus SF, Verhoeve HR, Opmeer B, van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans R, Hompes P, Bossuyt P, van der Veen F, Mol BW. Identifying subfertile women for timely tubal patency testing: a clinical decision model based on medical history. Human Reproduction 2007, 22:2685- 2692.
- Coppus SF, Land JA, Opmeer BC, Steures P, Eijkemans MJ, Hompes PG, et al. Chlamydia trachomatis IgG seropositivity is associated with lower natural conception rates in ovulatory subfertile women without visible tubal pathology. Human Reproduction 2011 Nov;26(11):3061- 7.
- Den Hartog J.E., Detection methods for Chlamydia trachomatis in endometrium of 131 subfertile women: a pilot study using immunohistochemical staining and PCR, Hoofdstuk 8, Academisch Proefschrift 2010, Universitaire Pers Maastricht. ISBN 9789052789569.
- Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, Conway DI, Foster PA, Hinton RA, Coulson C, Lambert PA, Watt EM, Desai KM. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. BMJ 1985; 291:1693-7.
- Keltz MD, Sauerbrun-Cutler MT, Durante MS, Moshier E, Stein DE, Gonzales E. Positive Chlamydia trachomatis serology result in women seeking care for infertility is a negative prognosticator for intrauterine pregnancy. Sexually Transmitted Diseases 2013 Nov;40(11):842- 5.
- Luttjeboer FY, Verhoeve HR, van Dessel HJ, van der Veen F, Mol BW, Coppus SF. The value of medical history taking as risk indicator for tuboperitoneal pathology: a systematic review. BJOG 2009; 116(5):612-25.
- Snick HK, Snick TS, Evers JL, Collins JA. The spontaneous pregnancy prognosis in untreated subfertile couples: the Walcheren primary care study. Hum Reprod 1997; 12(7):1582-8.
- Thinkhamrop J, Laopaiboon M, Lumbiganon P. Prophylactic antibiotics for transcervical intrauterine procedures. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3).
- Van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJC, Habbema JDF, Bossuyt PMM, Hompes PGA, van der Veen F, Mol BW. Predictive value of pregnancy history in subfertile couples: results from a nationwide cohort study in the Netherlands. Fertil Steril 2008:90;521-527.
- Verhoeve HR, Coppus SF, Van der Steeg JW, Steures P, Hompes PG, Bourdrez P, et al. The capacity of hysterosalpingography and laparoscopy to predict natural conception. Human Reproduction 2011 Jan;26(1):134-42.
Evidence tabellen
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Broeze, 2011 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Raoofi, 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Verhoeve, 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
Table of quality assessment – diagnostic test accuracy studies
(The criteria used in this checklist are adapted from: Whiting P, Rutjes AW, Dinnes J et al. (2003). Development and validation of methods for assessing the quality of diagnostic accuracy studies. Health Technology Assessment 8: 1–234, following guidance from the Cochrane Collaboration only 11 items are included)
Research question:
|
Study referen ce
(first author, year of publicat ion) |
Was the spectrum of patients represent ative of the patients who will receive the test in practice? |
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition ? |
Is the time period between reference standard and index test short enough to be reasonabl y sure that the target condition did not change |
Did the whole sample or a random selection of the sample, receive verificatio n using a reference standard? |
Did patients receive the same reference standard irrespectiv e of the index test result? |
Was the reference standard independ ent of the index test (i.e. the index test did not form part of the reference standard) ? |
Were the index test results interprete d without knowledg e of the results of the reference standard and vice versa? |
Were the same clinical data available when test results were interprete d as would be available when the test is used in practice? |
Were uninterpret able/ intermediat e (unclear) test results reported? |
Were withdraw als from the study explained ? |
Level of evide nce |
|
|
yes/no/un clear |
yes/no/un clear |
between the two tests?
yes/no/un clear |
yes/no/un clear |
yes/no/un clear |
yes/no/un clear |
yes/no/un clear |
yes/no/un clear |
yes/no/uncl ear |
yes/no/un clear |
|
|
Broeze 2011 |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
A1 |
|
Broeze 2012 |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
A1 |
A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2.
A2: Index test compared to reference test (reference standard); cut-offs were defined a priori; independent interpretation of test results; an adequate number of patients were enrolled consecutively; all patients received both tests.
B: Index test compared to reference test, but without all the features mentioned for level A2.
C: Non-comparative studies
|
Research question:
|
|
|
data:
a) patient identifiers b) CAT results and results of laparoscopy
Exclusion criteria: -
N=3453
From 14 studies
Mean age: not reported
Sex: 100 % F |
|
|
|
Specificity for diagnosis of bilateral tubal pathology:
IF: 52 – 60%
MIF: 77 - 83%
ELISA: 61 – 86%
Sensitivity for diagnosis of bilateral tubal pathology:
IF: 67 – 70%
MIF: 50 – 67%
ELISA: 31 – 70% |
|
|
Broeze 2012 |
Type of study: Individual patient data meta-analysis
Setting: outpatients
Country: the Netherlands
Conflicts of interest: not reported |
Inclusion criteria: 1) studies containing diagnostic data on both CAT and HSG or sono-HSG and in which laparoscopy was performed as a reference test 2) authors willing to participate and able to provide individual patient data for meta- analysis 3) Minimal requested |
Describe index test:
1) Chlamydia antibody tests
Cut-off point(s): ELISA: 1.1 IF: 1:32
MIF 1:32
2) hysterosalpinoggraphy
Cut-off point(s): impaired or absent flow of contrast medium = tubal pathology |
Describe reference test:
Diagnostic laparoscopy
Cut-off point(s): not applicable |
Endpoint of follow-up: Not applicable
For how many participants were no complete outcome data available? Not applicable
Reasons for incomplete outcome data described? No |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
For bilateral tubal pathology:
CAT
Sensitivity: 0.66 (95% CI: 0.59 – 0.72)
Specificity: 70% (95% CI: 0.68 – 0.73)
HSG
Sensitivity: 0.62 (95% CI: 0.50 – 0.71) |
Patient characteristics model contained: Duration of subfertility, number of previous pregnancies, history of pelvic inflammatory disease, pelvic surgery of Chlamydia infection. |
|
|
|
data:
a) patient identifiers b) CAT results, HSG results and results of laparoscopy c) age, type of subfertility and BMI
Exclusion criteria: -
N=4883
From 4 studies
Mean age: not reported |
|
|
|
Soecificity: 0.91 (95% CI: 0.89 – 0.93)
AUC:
Patient characteristics model: 0.63 (95% CI: 0.60 – 0.66)
With addition of CAT or HSG: 0.72, p<0.001 compared to patient characteristics only)
With addition of both CAT and HSG: 0.76 (95% CI: 0.74 – 0.79) |
|
|
|
|
Sex: 100 % F
Other important characteristics: |
|
|
|
|
|
Table of quality assessment – prognostic studies
(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)
Research question:
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?
(yes/no/unclear) |
Was follow-up sufficiently long and complete?
(yes/no/unclear) |
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?
(yes/no/unclear) |
Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?
(yes/no/unclear) |
Level of evidence |
|
Coppus 2011 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
A2 |
|
Keltz 2013 |
Yes |
Unclear |
Yes |
Yes |
No |
Unclear |
B |
A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2
A2: Prospective inception cohort* (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up
B: Prospective cohort* but not fulfilling all criteria for category-A2, retrospective cohort study or, case-control study, or cross-sectional study
C: non-comparative study
* untreated controls from a RCT can also be considered as a cohort.
|
Research question:
|
|
|
with a cycle variation of <8 days. 4) ovulation confirmed by basal body temperature chart, midluteal serum progesterone or ultrasonographic monitoring of the cycle 5) semen analysis performed at least once 6) HSG or laparoscopy showed patent tubes
Exclusion criteria: 1) history of |
|
|
|
|
|
|
|
reversal tubal ligation 2) history of tubal surgery 3) history of in- vitro fertilisation 4) semen analysis showed severe impairement (TMC < 1 x 106)
N= 1882
Mean age (5th – 95th percentile): 34 (27 – 39) years
Sex: 100 % F
Other important |
|
|
|
|
|
|
|
characteristics (confounders and effect modifiers): Duration of subfertility (5th – 95th percentile): 2.0 (1.1 – 5.2) years
Secondary subfertility: 46% |
|
|
|
|
|
Keltz 2013 |
Type of study: prospective observational
Setting: outpatients
Country: United States of America |
Inclusion criteria: 1) women that came to the Continuum reproductive center and underwent a Chlamydia Antibody Test
Exclusion |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Chlamydia Antobody Test
MIF, cut-off 1:64 |
Endpoint of follow-up: 2-30 months
For how many participants were no complete outcome data available? Not reported
Reasons for incomplete outcome |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Patients with a positive CAT had
-more tubal block on HSG (38% versus 10%, p=0.01) |
|
|
|
Source of funding: not reported |
criteria:
-
N=1279
Mean age ± SD: not reported
Sex: 100 % F
Other important characteristics (confounders and effect modifiers): NR |
|
data described? Not reported |
-more laparoscopically confirmed tubal damage (86% versus 49%, p=0.002) -less chance of spontaneous pregnancy (10% versus 22%, p<0.02)
Compared to patients with a negative CAT |
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 12-11-2015
Laatst geautoriseerd : 12-11-2015
Geplande herbeoordeling : 01-01-2021
Deze richtlijn dient te worden herzien binnen een termijn van maximaal 5 jaar na publicatie in het NTOG en op de website van de NVOG en het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Verder moet herziening overwogen worden wanneer nieuwe wetenschappelijk verantwoord vastgestelde inzichten belangrijke wijzigingen in de gegeven aanbevelingen en conclusies van deze module noodzakelijk maken. Daarnaast is het van belang de belangrijke andere bestaande richtlijnen te volgen en bij herziening van de inhoud daarvan herziening van deze richtlijn te overwegen. Tenslotte dient herziening ook overwogen te worden wanneer op de geformuleerde kennishiaten een afdoend wetenschappelijk verantwoord antwoord is gegeven.
De NVOG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het NVOG en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
In deze richtlijn wordt het Oriënterend Fertiliteitsonderzoek beschreven, ofwel OFO. Het OFO heeft als doel te komen tot een diagnose en een prognose voor de kans op zwangerschap bij paren die er niet in slagen hun kinderwens te vervullen.
Doelgroep
Om welke patiëntengroep gaat het?
Ongeveer 15% van de Nederlandse paren bezoekt op enig moment tijdens de reproductieve fase van hun bestaan een huisarts met de klacht geen kinderen (meer) te kunnen krijgen. Uiteindelijk wordt 10% van deze paren doorverwezen naar een specialist. (Beurskens et al, 1995).
Deze richtlijn is bedoeld voor de evaluatie van paren in de 2e en 3e lijns zorg (zowel vrouwen als mannen) die gedurende meer dan twaalf maanden geprobeerd hebben een zwangerschap te bewerkstelligen door onbeschermd gemeenschap te hebben, maar daar niet in geslaagd zijn. Vrouwen die een sterk onregelmatige menstruele cyclus lijken te hebben, kunnen eerder geëvalueerd worden. Zie voor deze verwijscriteria ook de Landelijke Netwerkrichtlijn Subfertiliteit.
Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?
Deze richtlijn beschrijft uitsluitend de diagnostische testen en hun waarde binnen het OFO. De daaruit voortvloeiende interventies en bijbehorende indicaties worden in de andere richtlijnen van de NVOG en in de Landelijke Netwerkrichtlijn Subfertiliteit beschreven.
De richtlijn zal het nut en de plaats van de anamnese en het lichamelijk onderzoek tijdens het OFO bepalen. Daarnaast wordt een aantal veel gebruikte testen om de vruchtbaarheid te evalueren op hun merites getoetst. Zo zullen de post coïtum test (PCT), diagnostische testen voor mechanische factoren die vruchtbaarheid kunnen verstoren, de Chlamydia antistof titer (CAT) bepaling, verschillende testen ter bepaling van de ovariële reserve en testen ter bepaling van de ovulatie en hun waarde binnen het OFO getoetst worden. Hierbij worden twee uitkomstmaten in ogenschouw genomen namelijk 1. de waarde van het onderzoek of van de testen bij de diagnostiek en 2. hun rol bij het voorspellen van de kans op een natuurlijke zwangerschap.
Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?
De diagnose subfertiliteit en de prognose voor de kans op zwangerschap zijn de belangrijkste uitkomstmaten. Daarnaast is het van belang om te bepalen of de subfertiliteit ook geassocieerd zou kunnen zijn met andere gezondheidsrisico’s op kortere of langere termijn. Deze gezondheidsrisico’s en de behandeling daarvan zullen echter geen onderdeel van deze richtlijn vormen.
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de NVOG die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met subfertiliteit.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de NVOG en patiëntvereniging Freya. De werkgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Namens de NVOG
- Prof. Dr. J.S.E. Laven, gynaecoloog, Erasmus MC (voorzitter)
- Dr. J. van der Steeg, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis
- Dr. K. Fleischer, gynaecoloog, UMCN St Radboud
- Dr. M. van der Hoorn, gynaecoloog in opleiding, LUMC
- Prof. Dr. C.B. Lambalk, gynaecoloog, VUMC
- Dr. P. Steures, gynaecoloog, UMCU
- Dr. R. H.M. Dijkgraaf, gynaecoloog, Erasmus MC
- Dr. H. Verhoeve, gynaecoloog, OLVG
Namens patiëntvereniging Freya
- Drs. S. Schols
Methodologische begeleiding van de werkgroep
- Drs. E.M.E. den Breejen adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht (voorzitter)
- Dr. I. Mostovaya, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen en belangen vanwege persoonlijke relaties, reputatiemanagement, extern gefinancierd onderzoek of kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVOG, een overzicht vindt u hieronder:
|
Werkgroep-lid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Reputatie- management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis- valorisatie |
Overige belangen |
Getekend |
|
Laven |
Voorzitter, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ferring BV (unrestricted research grants) |
ArtPred |
Geen |
Ja |
|
Van der Steeg |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Fleischer |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Van der Hoorn |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Lambalk |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Steures |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Dijkgraaf |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Verhoeve |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Schols |
Lid, vrijwilliger namens Patiënten- vereniging Freya |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Mostovaya |
adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Den Breejen |
adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
Promovendus, Radboud Universiteit Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van deelname van een patiëntvertegenwoordiger van de patiëntvereniging Freya aan de werkgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Zie het 'implementatieplan' onder aanverwante items.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen uit het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org) - dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is - en op ‘Richtlijnen voor richtlijnen’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (https://www.zorgwijzer.nl/faq/zorginstituut).
Knelpunteninventarisatie
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De knelpunten zijn voorgelegd aan de Otterlo werkgroep van de NVOG.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep gaf het relatieve belang van deze uitkomstmaten aan met cruciaal, belangrijk of onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van geselecteerde artikelen. De werkgroepleden selecteerden op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria artikelen uit de resultaten van de zoekactie. De aldus geselecteerde artikelen werden tenslotte gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins, 2004).
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).
Formuleren van de conclusies
Voor vragen over waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meer conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt tegen elkaar afgewogen.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiënten voorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van de aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het (beste) beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijke bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling is altijd het resultaat van de weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes (zie aanverwante producten).
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.